JPS58219116A - 慢性関節リウマチ治療剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 近年、免疫調節剤としてレバミゾール、Ｄ−ベテシラミ
ン、００ムＣＭ−＜２−カルボキシフェニル）一４−り
ｐロアンスラニル酸二ナシリウム〕など種々の化合物が
開発されているが、生体に対する毒性が強いなど、充分
満足しうるちのは少ないのが現状である。

本発明者はこの様な事情に鑑み鋭意研究した結果、一般
式（Ｉ）： （式中、Ｒは炭素原子数１〜１５個のアルキル基（ただ
しｎ−ヘプチル基は除く）、ｘはハロゲン原子、過塩素
酸残基、硝酸残基または有機ｒＲ残基を示す）で表わさ
れるトリチアゾールペンタメチンシアニン系化合物が毒
性や副作用のない免疫調節剤として有効なことを見出し
、本発明を完成した。

すなわち本発明は、前記一般式（１）で表わされるトリ
チアゾールペンタメチンシアニン系化合物を有効成分°
として含有する免疫調節剤に関する０ １１１１１ 一般式（１）で表わされる化合物のうちＲがｎ−ヘプチ
ル基でＸがヨードである化合物はプラトニンと称される
公知化合物であり、このものの薬理作用として抗菌作用
、創傷治癒促進作用、網内系造血臓器や内分泌腺賦活作
用、抗体産生増強作用などが知られている。

しかしながら、この化合物が毒性や副作用がほとんどな
く、とくに経口投与で優れた免疫調節作用を示すという
ことについては従来知られておらず、本発明者により初
めて見出されたものである。

すなわち、プラトニンは免疫機能が何らかの原因で低下
しているばあいには活性化作用を、また免疫機能が光道
している時には抑制作用を示し、正常のばあいはまった
く作用しないという典型的な免疫調節作用を有している
。一方従来の免疫調節剤の通弊である顆粒球減少などの
細胞毒性や嘔吐、悪心、発熱、皮疹、筋無力症などの副
作用を有せずむしろ細胞の正常機能を維持する作用を併
せもっているというより一層理想的な１免疫間節剤であ
るので、長期にわたる薬剤の連続投与が可能になり、と
くに慢性関節リウマチ、腎炎などの自己免疫疾患に対し
てきわめて有効であることが見出された。

さらに他の免疫調節剤のばあいの十分の１から１万分の
１という驚くべき微量の投与量で、しかもとくに経口投
与で優れた薬理効果を発揮することが明らかになり、前
述のごとく毒性、副作用がほとんどないことと併せて、
他の免疫調節剤に比べて非常に使いやすい薬剤であるこ
とが見出された。一般に慢性関節リウマチ疾患のばあい
は通院が困鰺であるので、他の疾患のばあいよりも一層
経口投与が好ましい。

したがって、プッ）ニンを有効成分とする免疫調節剤は
免疫疾患全般の予防および治療剤として、とくに慢性関
節リウマチの治療剤としてきわめて大きく貢献するもの
である。

本発明者はプラトニンのチアゾール環のチッ素原子に結
合°しているアルキル基を種々変えて研究を重ねた結果
、前記一般式（■）で表わされる化合物がプラ）＝ンと
同等の免疫調節作用を有することを見出したのである。

前記一般式において、Ｒとしては、たとえばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、８・Ｃ−ブチル、ｔａｒｔ−ブチル、ｎ−ヘン
チル、イソペンチル、８・０−ペンチル、ネオペンチル
、ｔａｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル、
ｍ＠（３−ヘキシル、ネオヘキシル、ｔａｒｔ−ヘキシ
ル、５−メチルヘキシル、オクチル、ノニル、デシル、
ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシルまた
はペンタデシルなどのｎ−ヘプチルを除く炭素原子数１
〜１５個のアルキル基であり、Ｉとしてはクロル、プｐ
ム、目−ドなどのハロゲン原子、過塩素酸残基、硝酸残
基、Ｐ−）ルエンスルホン酸、ニコチン酸、オロト酸な
どの有機酸残基があげられる。

中でもＲがヘキシル基およびオクチル基であり、Ｘがヨ
ードである化合物がとくに好ましい。

本発明の免疫調節剤や好ましい適応症としては、慢性関
節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＥＩＩＩｍ）　
、腎炎、自己免疫性溶血性貧血などを含む自己免疫疾患
ならびにその他の即時型および゛遅延型アレルギー症、
あるいは悪性腫瘍、重症感染症を始めとする免疫不全症
、免疫低下症などがあげられる。中でも慢性関節リウマ
チおよび腎炎にとくに有効である。

本発明の免疫調節剤は成人投与量（有効成分換算値、以
下同様）として１回１０〜５００μ、程度のごく微量で
充分にその効果を発揮する。とくニラ０〜１００μ２フ
１〜２日の投与量が好ましい。

本発明の免疫調節剤は経口投与で充分に活性を示し、た
とえば錠剤、カプセル剤、散剤Ｓｆ１粒剤、液剤などと
して使用できる。また点鼻剤座剤などとしても使用でき
る。本発明の免疫調節剤を製剤するにあたってはとくに
制限はなく通常用いられるキャリヤーを用い常法にした
がって行なえばよい。

本発明に用いる化合物（１）はつぎのようにして製造す
ることかできる。

モノクルルア七トンとチオアセトアミドから２．４−ジ
メチルチアゾール（ｂ’ｐ　１４１５〜１４７％）を合
成し、これとアルキルハライドとを油浴中１７０°０に
加熱反応させると３−アルキル−２，４−ジメチルチア
ゾリウムハライドがえられる。これにオルト蟻酸エチル
と無水酢′酸とを加え、油浴中１４０〜１４５°０に加
熱反応させ、えられた粗生成物をエタノールで再結晶す
ると、目的とする４、４′−ジメチル−３，３′−シア
ル午ルー８−　［２−（４−メチル）−３−アルキルチ
アゾール）　−２，２’−ジヵルボシア品ン・ジハロゲ
ニドかえられる。

かくしてえられた化合物（Ｉ）の一部の融点を第１表に
示す。

第　　　１　　　表 ゛　　つぎに本発明の免疫調節剤を実施例をあげて説明
する。

実施例１ （薬理試験〕 （１）アジュバント関節炎抑制作用 ７〜８週令（７）　ＢＤ系うｙ　）　（１５０９前後）
を１群５匹で用い、ミコバクテリウム・プチリクム（＋
！！ｙｃｏｂａａｔｅｒｉｕｍ　ｂｕｔｙｒｉｏｕｍ　
）を流動パラフィンに１２　ｍｙ／ｍｌの濃度で懸濁し
たものをラット−匹あたり０．０５−の割合で右後肢足
踏の皮肉に注射し１アジュバント関節炎（ＡＡ）を誘起
した。アジュバント注射後５０日日まで両後足容積を水
銀圧排法により測定し、ＡＡの評価とした。

（ａ）予防効果 化合物Ａ１および４ならびにプラ）＝ンを供試化合物と
し°て用い、それらのＡＡ予防効果を検討するために、
アジュバント投与と同時に本則の投与を開始し、１日１
回経口投与で６０日日型で行なった。結果を第１図に示
す。同様にして供試化合物にかえてＤ−ペニシラミンお
よびレバミゾールを投与した結果を第２図に示す。

その結果、化合物（１）はプラトニンと同じく０．０５
μ９／匹という低用量でムＡを抑制するが、Ｄ−ペニシ
ラミンおよびレバミゾールでは１．５ｍｇ／匹の用量に
おいてもＡＡを抑制しないことがわかった。

（ｂ）治療効果 化合物ＡＩ　、Ａ４ならびにプラトニンを供試化合物と
して用い、それらのＡＡ？￥１療効果を横効果るために
、アジュバント投与後１４口重より本則の投与を開始し
、１日１回経口投与で４０日日型で行なった。結果を第
６図に示す。

その結果、化合物（１）は０，０５μｇ／匹というプラ
）ニンと同程度の低用量でムＡを抑制するが、１μｇ／
四以上の用量の化合物（Ｉ）では抑制効果は見られず、
至適用量が存在することがわかった。

（２）体重変化 前記（１）　（ａ）のアジュバン）関節炎抑制作用の予
防効果の試験期間中において１日月ｓ　１０日口重２０
日目詰よび６０日日型各ラットの体重を測定した。結果
番第４図および第５図に示す。その結ｌ　Ｄ−ペニシラ
ミンおよびレバミゾール投与では対照“に比べてラット
の体重変化に差が認められなかったが、化合物（１）０
．０５μｇ／ｌ！！ｌ！投与ではプラ）ニンと同様に足
部の腫脹の減少にもかかわらず、対照に比べてラットの
体重変化に明らかな増加が認められ、併せて全身的に著
しい病状の改善が見られた。

（３）マウス牌細胞を用いたＰＦＯ応答に及ぼす作用Ｂ
ＥＬｌｂ／ｌ’、　”ｒウス牌細胞を用いて抗５ＲＢＯ
ＰＦＯ応は、化合物Ａ１〜４およびプラ）ニンを用いた
。

１３ａｊｂ／ｃｖウスの肺細胞ｌＸ１０’個をＢＲＢＯ
および供試化合物と共に１０％牛脂児血清を含むＲＰＭ
Ｉ−１６４０培地にて００インキユベーター（５７°０
）中で４日間Ｍａｆ’ｂｒｏｏｋ法により培養し、出現
するｄｉｒｅｃｔ　Ｐｒｏ数を、Ｔｅｒｎｅの方法（８
ｃｉｅｎｏｅ　ｓ　１４０巻、４０５頁、１９６５年）
で測定した。結果を＃Ｉ６図に示す。

Ｍ６図から゛明らかなように〜１ヒ合物（Ｉ）の抗５Ｒ
ＢＯＰ？ｏ応答に及ぼす作用は、プラト、　＋＋ンのそ
れと同様に低濃度においては活性化、高濃度におに１て
は抑制作用と二相性の作用が認められた。

（４）マウス牌細胞を用いた幼若化反応に及ぼす作ｎａ
ｚｂＡマウス婢細胞を用いてマイトゲン（ｍｉｔｏｇｅ
ｎ　：　ＬＰＳ　）刺激によるリンパ球幼若化反応に及
ぼす前記（８）で用いた供試化合物の作用を検討した。

Ｂａｊｂ／ｃマウスの牌細胞１Ｘ および供試化合物と共に１０％牛脂児血清を含むＲＰＭ
ニー１６４０培地にて一マイクロカルチャープレートを
用いて００２インキユベーター中で４８時間培養した。

その後％　ｏ、５ｐｏｉの一−チミジン（３Ｈ−Ｔ、Ｉ
Ｒ）を添加し、さらに１８時間培養後セルハーベスター
（ラボマツシュ）にて細胞を採取し、細胞内に取り込ま
れた”ａ　−？（ＩＨの放射活性を測定した。結電を第
７図に示す。　　　、第７ＷＪから明らかなように、Ｂ
１１ｆ！マイトゲンであるＬＰＳ　２０μＦ１／ｒｎｌ
により刺激したばあい、化合物（Ｉ）はプラ）ニンと同
様に著明な抑制作用が認められた。

（５）急性毒性 ＋１ＣＩＹ系雄性マウス（５〜６週令）（体重２５〜５
０９）を１群８匹で用い、５％アラビアゴム液に懸濁さ
せたプラ）ニンおよび化合物Ａ１〜４の化合物（１）を
腹腔的投与、静脈内投与および胃ゾンデで経口投与し、
７日間観察して死亡数を調べ、ファン・デル・ヴアエル
デン法によりＬＤ５ｏ値を求めた。結果を第２表に示す
。

第　　　２　　　表 第２表に示すごとく、腹腔的投与のばあいのＬＤａｏ値
は２５−４〜５００　ｍｙ１ｋｇ体重であり、経口投与
のばあいのＬＤ　５ｏ値は１．４９１ｋ　ｇ体重以上で
あり、前記（１）のアジュバント関節炎抑制作用におい
て０．０５μノ／匹で有効であることを考え合せると、
本発明の免疫調節剤はきわめて安全域の広いものである
ことがわかる。

化合物Ａ１〜４をそれぞれ有効成分として用い、つぎの
ごとき各種剤型の免疫調節剤を調製した。

（１）錠　剤 つぎの処方の錠剤を常法により調製した。

成　　分　　　　　　　　　　　ｍｙ／＠有効成分　　
　　　０．０５ 乳　　　　糖　　　　　　　　　　７９．９５コーンス
ターチ　　　　　　　　　　　　６２．５０シヨ糖ｌＩ
冒贋稜エステル　　　　　　　　　　　　７．５０合計
１５０ 胃溶性剤のばあいはＴｃ−５の５ｆｉ％コーティングを
施したのち糖衣を施した。腸溶性剤のばあいはＨＰ−５
５の１０重Ｎ％コーティングを施したのち糖衣を施した
。

（２）カプセル剤 つぎの処方のカプセル剤を常法により調製したＯ 成　　分　　　　　　　　　ｍｇｌがぜ・有効成分　　
　　　０．０５ 乳　　　　糖　　　　　　　　　１４６．９５シ日Ｗ狭
エステル　　　　　　　　　　　　５．００合計１５０ （８）散　剤 つぎの処方の散剤を常法により調製した。

成　　分　　　　　　　　　　　町 有効成分　　　　　０．０５ 乳　　　　糖　　　　　　　　４９９．９５合計５００ （４）座　剤 つぎの２種の処方の座剤を常法により調製した。

座剤Ａ 成　　分　　　　　　　　　　　ｍｐ／剤有効成分　　
　　　　０．０５ ＰＥＧ　＋　１０００　　　　　　　　１４４０ＰＥＧ
す４０００　　　　　　　　　５９．９５合計１５００ 座剤Ｂ 成　　分　　　　　　　　　　　哩４削有効成分　　　
　　０．０５ ウイテプゾｉルＨ−１５１２８０ ウイテプゾールＨ−８５５１９，９５ 合計１６００ （５）シルツブ つぎの処方のシルツブ（１回服用量：５０ｐ９１５ｍり
を常法により調製した。

成　　分　　　　　　　　　含有量へ〇〇　ｍｊ有効成
分　　　　　１■ 砂　　　　糖　　　　　　　　　　６０ｇグリセリン　
　　　　　１０ｇ クエン酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　０，
１）安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．
６ｇサッカリンナトリウム　　　　　　　　　　　　　
　０．１ｇ精製水　　　適量

【図面の簡単な説明】

第１図はラットにおけるアジュバン）Ｍ助長に対する供
試化合物の予防効果を示すグラフ、第２図はラットにお
けるアジュバント関節炎に対するＤ−々ニジラミンおよ
びレバミゾールの予防効果を示すグラフ、第３図はラッ
トにおけるアジュバント関節炎に対する供試化合物の治
療効果を示すグラフ、第４図は供試化合物がアジュバン
ト関節炎ラットの体重に及ぼす影響を示すグラフ、第５
図はＤ−ペニシラミンおよびレバミゾールがアジュバン
ト関節炎ラットの体重に及ぼす影響を示すグラフ、第６
図はマウス牌細胞を用いたｐｙａ応答に及ぼす供試化合
物の作用を示すグラフ、第７図はマウス牌細胞を用いた
幼若化反応に及ぼす供試化合物の作用を示すグラフであ
る。 的＠讐　ｅを俣　痔（×） 一横菅Ｃ筆君普（Ｘ） 四φキ　Ｃ要員　稗　（×） 傅　−Ｎ　　（ｃＩ−） −！４　ヤ　（か） ２６国 ・プラトニン 。メチル 供試イと合物量　Ｑ−り 手続補正書（自発） 昭和５７年７月９日 特許庁長官　若　杉　和　夫　　殿 １事件の表示 昭和５７年特許願第　１０２５９５　　号２発明の名称 免疫調節剤 ３補正をする者 事件との関係　　　特許出願人 住所　岡山県岡山市花尻ききよう町 ４代理人〒５４０ ５補正の対′象 （１）　　　図　　　面 ６ｗＩ正の内容 （１）図面（＃ｊ５図）を別紙添付の補正図面（第５図
）のとおり補正する。 ７添付書類の目録 （１）補正図面（第５図）　　　　　　　１通手続補正
書（峠） 昭和５７年８月７日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １事件の表示 昭和５７年特許願第１０２３９３号 ２発明の名称 免疫調節剤 ３補正をする者 事件との関係　　　　特　許　出　願　人４代理人　　
〒５４０ ５補正の対象 （１）図　面 ６補正の内容 （１）　　図面（第３図）を別紙添付の補正図面（第３
図）のとおり補正する。 ７添付書類の目録

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（１）： （式中、Ｒは炭素原子数１〜１５個のアルキル基（ただ
   しニーヘプチル基は除く）、ｘはハｐゲン原子、過塩素
   酸残基、硝酸残基または有機酸残基を示す）で表わされ
   るトリ、チアゾールペンタメチンシアニン系化合物を有
   効成分として含有する免疫調節剤。 ２　前記一般式（１）中のＸがヨードである特許請求の
   範囲第１項記載の免疫調節剤。 ３　前記一般式（１）中のＲがオクチル基である特許請
   求の範囲第１項または第２項記載の免疫調節剤。 ４　適応症が慢性関節リウマチである特許請求の範囲第
   １項、第２項または第３項記載の免疫調節剤。 ５　投与形態が経口剤である特許請求の範囲第１項、第
   ２項、第３項または第４項記載の免疫調節剤。