JPS5823640A

JPS5823640A - ４−ベンゾイル−１−インダノン類の製造法

Info

Publication number: JPS5823640A
Application number: JP57121921A
Authority: JP
Inventors: Shunsaku Noguchi; 野口　俊作; Tetsuya Aono; 哲也青野; Yoshiaki Araki; 義昭荒木; Kiyohisa Kawai; 川井　清尚
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-07-12
Filing date: 1982-07-12
Publication date: 1983-02-12
Also published as: JPS595568B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、　式で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
反応性誘導体と、一般式％式％（）〔式中、几は置換基として低級アルキル基、ハロゲン原
子を有していてもよいフェニル基を示す〕　　　　　”
で表わされる化合物とを反応させることを特徴とする一
般式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物の製
法に関する。

前記式（１）の化合物のカルボキシル基の反応性誘導体
としては、たとえば酸ハライド、酸無水物があげられる
。酸ハライドとしては酸塩化物。

酸臭化物、酸ヨウ化物、酸フッ化物などがあり、酸無水
物どしては、たとえば式（１）のカルボン酸の無水物・
式（１）のカルボン酸とその他の酸（例、ギ酸、酢酸な
どの有機カルボン酸、ケイ酸。

ホウ酸などの無機酸）との酸無水物などがあげられる。

このＲで示されるフェニル基が置換基を有する場合、そ
の置換基としては、炭素数１〜４程度の直鎖または分枝
した低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｅ−ブチル、
ｔ−ブチル基）、ハロゲン原子（例、フッ素、塩素、臭
素、ヨウ素）があげられる。これらの置換基は、１また
は２個以上、同一または異なって、Ｒで示されるフェニ
ル基の任意の位置に置換していてもよい。

本発明方法は、式（１）の化合物と一般式（ＩＩ）の化
合物を反応させることによりなる。なお、化合物（１）
が遊離のカルボン酸の場合は、その反応性誘導体に導い
た後反応に付してもよく、また反応性誘導体である場合
は、遊離のカルボン酸にした後反応に付してもよい。反
応は一般に触媒の存在下に有利に行われ、触媒としては
、通常フリーデルクラフッ反応において触媒として使用
し得るもの、すなわちフリーデルクラフッ触媒をいづれ
も用いることができ、たとえば金属のハロゲン化物（例
、塩化アルミニウム、臭化アルミニウム。

フッ化アルミニウム、塩化鉄、臭化鉄・塩化アンチモン
、臭化アンチモン、塩化チタン・塩化スズ。

臭化スズ、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ビスマス）あるい
はフッ化ホウ素などのルイス酸；硫酸、リン酸、ポリリ
ン酸などの鉱酸；フッ化水素などがあげられる。また反
応は溶媒の存在下に有利に行なわれ、漸媒としては一般
式（Ｉｔ）で表わされる芳香族化合物を用いてもよいし
、また反応に不活性なものであればいかなるものでもよ
い。反応に不活性な溶媒としては、たとえば二硫化炭素
、ニトロベンゼン、ノ１０ゲン化炭化水素（例、メチレ
ンクロリド、エチレンクロリド、１，１，２．２＝テト
ラクロルエタン）などがあげられる。

硫酸、リン酸、ポ９リン酸、フッ化水素などを触媒とし
て用いる場合は溶媒をかねて大過量を用いてもよい。フ
リーデルクラフッ触媒を用Ｕ）る場合には、式（１）の
カルボン酸またはその反応性誘導体１モルに対し通常１
〜６モル程度でよく、温度１時間等の反応条件に特に限
定はないが、反応温度としては、通常−１５℃〜使用溶
媒の沸点程度が実用的であり、同温度範囲内で適宜（二
冷却または加熱してよい。反応時間は原料化合物、触媒
。

使用溶媒の種類によって異なるが、通常１〜５時間程度
である。かくして得られた一般式（１）の化合物は蒸留
、再結晶、カラムクロマトグラフィーなどの自体公知の
方法により分離精製することができる。

かくして得られる一般式（１）の化合物は以下の様な操
作によって、強力な消炎、鎮痛、解熱作用を有する化合
物（ＩＶ）に導びくことかできる。

なお、一般式（１）の化合物自体を消炎剤、鎮痛剤、解
熱剤として使用する場合、常用量としては成人−山二つ
き、約１０〜１０００１Ｎｇを錠剤、カプセル剤、散剤
などの剤型で経口的に投与するか、あるいは成人−回量
約５〜５００７１ｖを注射剤・坐剤などとして非経口的
に投与することができる。

５実施例１４−カルボキシインダン−１−オン１７．６１ｉ’と５
塩化リン２２．９１とを乾燥ベンゼン１００−に加え１
．５時間かきまぜた後塩化アルミニウム４０グを加える
。５時間かきまぜた後、希塩酸に加えて分解し、エーテ
ル抽出する。有機層を乾燥した後減圧下に溶媒を留去し
得られる結晶をシクロヘキサンから再結晶すると４−ベ
ンゾイルインダン−１−オンが得られる。融点８７−８
９℃。

元素分析値　Ｃ１０ＨＩ３０２計算値　Ｃ：８１．８４．　　Ｈ：５．１２実験値　Ｃ
：８１．２６．　　Ｈ：５．０８実施例２４−カルボキシインダン−１−オン１？、６１ｉ’と五
塩化リン２２．９５ｉ’とを乾燥トルエン１００ｍＪに
加え、室温で１．５時間かきまぜた後、塩化アルミニウ
ム４０Ｊ７加える。−夜かきまぜた後、３Ｎ塩酸４００
ｍｅに加えて分解する。ベンゼンで抽出した後、有機層
を水、水酸化ナトリウム水溶液、水の順に洗い無水硫酸
マグネシクムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去して得られる結晶をシリカゲルのカ
ラムクロマト（シリカゲル２００ｐ、クロロホルムで溶
出）で分離精製し、アセトンから再結晶すると４−トル
オイルインダン−１−オンが得られる。融点１０５−１
０８°Ｃ元素分析値　ＣＩ７　ＨＩ３０２計算値　Ｃ：８１．５８．　　Ｈ：５．６４実験値　Ｃ
：８１．５９．　　Ｈ：５．５６実施例８実施例２と同様にして、８．８２の４−カルボキシイン
ダン−１−オン、１１．４５ｆｉ’の五塩化燐。

５０ｍ１！のメヂチレン、２０ｖの塩化アルミニウムか
ら、４−（２，４，６−）リメテルベンゾイル）インダ
ン−１−オンが得られる。融点１５９．５−１６１．５
°Ｃ（再結晶溶媒ベンゼン−ヘキサン（１：１））元素分析値　Ｃ１９Ｈ２Ｓ　０２計算値　Ｃ：８１．９８．　　Ｈ：６．５２実験値　Ｃ
：８１．９５．　　Ｈ：６．７４実施例４４−カルボキンインダン−１−オン１７．６５ｉ’と五
塩化燐２８ｇとをクロロベンゼン２００祠に加え、室温
で３時間攪拌したのち、４０ノの塩化アルミニウムを加
え、約６５°Ｃで８時間攪拌する・冷却後水と塩酸で分
解しクロロホルムで抽出する。

抽出層は水、飽和の炭酸水素ナトリウム水・水で洗い乾
燥する。減圧上溶媒を留去して得られた残留物はシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフィー（シリカゲル２００１
ｉ’、クロロホルムで溶出）で精製する。ベンゼン−ヘ
キサン（２０：５）の混合溶媒から再結晶すると１４４
．５−１４６°Ｃの融点を示す結晶として、４−（ｐ−
クロロベンゾイル）インダン−１−オンが得られる。

元素分析値　Ｃ１６Ｈ１１０゜ＣＩ計算値　Ｃニア０．９８．Ｈ：４．１０．　　Ｃ１：１
８．１０実験値　Ｃニア０．７２．　Ｈ：４．０１．　
　Ｃ１：１８．２８実施例５実施例４と同様にして、１７．６Ｓ’の４−カルボキシ
インダン−１−オン、２００ｍ／のオルトクロロトルエ
ン、２３グの五塩化燐、４０ｆｊの塩化アルミニウムか
ら、４−（ｐ−クロロ−ｍ−メチルベンゾイル）インダ
ン−１−オンが得られる。

ｍ点８８−９０°Ｃ（ベンゼン−シクロヘキサン（８：
２０）の混合溶媒から再結晶）元素分析値　Ｃ１７ＨＩ３０２　ＣＩ計算値　Ｃニア１．７０．　　Ｈ：４．６０．　　ＣＩ
：１２．４５実験値　Ｃニア１．９７．Ｈ：４．８９．
　　Ｃ１：１２．０１実施例６実施例４と同様にして、１７．６Ｓ’の４−カルボキシ
インダン−１−オン、　２００ｍｆｆのフルオロベンゼ
ン、２８ノの五塩化燐、４０グの塩化アルミニウムから
、４−（ｐ−フルオロベンゾイル）インダン−１−オン
が得られる。融点９８−９４．５Ｃ元素分析値　Ｃ１６Ｈｌｌ　Ｏ２Ｆ計算値　Ｃニア５．５８．　　Ｈ：４．８６実験値　Ｃ
ニア５．８？、　　Ｈ：４．２１実施例７実施例４と同様にして、４−カルボキシインダン−１−
オン１７．６グ、五塩化燐２８Ｆ！、ブロモベンゼン２
００ｍｅ、塩化アルミニウム４０グから、４−（ｐ−ｊ
ロモベンゾイル）インダン−１−オンが得られる。融点
１５４−１５５°Ｃ（ベンゼン−シクロヘキサン（１：
１）の混合溶媒から再結晶）元素分析値　Ｃ１６Ｈ１１
０２Ｂｒ計算値　Ｃ：６０．６７、　Ｈ：８．５２．　　Ｂ（２
５，８６実験値　Ｃ：６０．８１．　Ｈ：８．４１．　
　Ｂｒ：２５．６１参考例１ａ）’１４ｙの金属ナトリウムから調製したナトリウム
エトキサイドを２４ｄの無水エタノールと４８ｍ！！の
無水ジメトキシエタンとの混液（二とかし、９．５ｇの
４−ベンゾイル−１−インダノンと９．４１のＮ−（パ
ラトルエンスルホニルメチル）イソニトリルとを溶かし
た無水ジメトキシエタン１２０ｄの溶液に氷水冷却下か
き混ぜながら２０分間で滴）する。滴下終了後さらに同
温度で８０分間かき混ぜたのち、室温で３．５時間かき
混ぜる。水を加えエーテルで抽出し、抽出層は水洗した
のち乾燥する。減圧上溶媒を留去して得られた残留物を
シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで精製する（シ
リカゲル１即、ベンゼン−酢酸エチル（５０：１）で溶
出する）。油状物として１−シアノ−４−ベンゾイルイ
ンダンが得られる。

元素分析値　Ｃ１７Ｈ１８ＯＮ計算値　Ｃ：８２．５７．　　Ｈ：５．８０．　　Ｎ：
５．６６実験値　Ｃ：８２．８４．Ｈ：５．２１．Ｎ：
５．４８ｂ）水５４＋ｎ／と濃硫酸４５−から作った希
硫酸に８１の１−シアノ−４−ベンゾイルインダンを加
える。

実験例本発明の目的化合物から参考例１またはこれと同様な方
法によって導びかれたつぎの被検化合物につき、鎮痛作
用および抗炎症作用を調べた。

ａｏ）被検化合物Ａ：４−ベンゾイルインダン−１−カルボン酸Ｂ　：　
４−（ｐ−ｖチルベンゾイル）インダン−１−カルボン
酸Ｃ：　４−（ｐ−タロロベンゾイル）インダン−１−カ
ルボン酸ｂ）実験方法イ）カラゲニン浮腫法（抗炎症作用）生後６週令、体重１８０−２００グの雄性ラント、１群
６匹を用い、ウィンターらの方法（Ｗ＋　ｎ　ｔ　ｅ　
ｒ　＋　Ｃ、Ａ、　＋　Ｒ＋　ｓ　ｌ　ｅ　ｙｒ　Ｅ、
Ａ、　ａｎｄＮｕｓｓ、　Ｇ、Ｗ、　ｒ　Ｐｒｏｃ、Ｓ
ｏｃ、　Ｅｘｐ、　ＢｉｏｌｏＭｅｄ、。

Ｉｌｌ、５４４（１９６２））に従って抗浮腫作用を検
討した。まず動物の右後肢足跡部の容積を０．０１ｍ／
まで正確に測定した後、検体を経口投与し、さらに水を
追加投与して総量が５ｄとなるよう（二した。１時間後
、１％カラゲニン生理食塩液０．０５ｍｅを足跡の皮下
に注射して浮腫を起させた。カラゲニン注射３時間後（
二再び右後肢の容積を測定し、検体投与による浮腫抑制
率（％）を下式により求めた。

生後３．５週令、体重１６−２（ｌの雄性マウス１群１
０匹を用いた。まず検体を経口投与シて３０分後に０．
０２％フェニルキノン水溶液（エタノールを５％の割合
に加えて溶ｍ＞Ｑ、　１　ｍｌ！Ａ０９体重を腹腔内注
射した。これより、２０分間（−わたり、フェニルキノ
ンの刺激によるライスイング（ｗｒｉｔｈｉｎｇ）およ
びストレッチング（ｓｔｒｅｔｃｈｉｎｇ　）の反応を
個々の動物について数えた。

Ｃ）実験結果注）　米：Ｐ＜０．０５未来：Ｐ＜０．０１

Claims

【特許請求の範囲】式で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
反応性誘導体と、一般式〔式中、Ｒは置換基として低級アルキル基、ハロゲン原
子を有していてもよいフェニル基を示す〕で表わされる
化合物とを反応させることを特徴と〔式中の記号は前記
と同意義〕で表わされる化合物の製法。