JPS6027663B2 - ４−ベンゾイルインダン−１−カルボニトリル類の製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
反応性誘導体と、一般式Ｒ一日 （０） 〔式中、Ｒは置換基として低級アルキル基、低級アルコ
キシ基、ハロゲン原子を有していてもよいフェニル基を
示す〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
する一般式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる
化合物の製法に関する。

前記式（１）の化合物のカルポキシル基の反応性誘導体
としては、たとえば酸ハラィド、酸無水物があげられる
。

酸ハライドとしては酸塩化物、酸臭化物、酸ョウ化物、
酸フッ化物などがあり、酸無水物としては、たとえば式
（１）のカルボン酸の無水物、式（１）のカルボン酸と
その他の酸（例、ギ酸、酢酸などの有機カルボン酸、ケ
イ酸、ホウ酸などの無機酸）との酸無水物などがあげら
れる。このＲで示されるフェニル基が置換基を有する場
合、その置換基としては、炭素数１〜４程度の直鎖また
は分枝した低級アルキル基（例、メチル、エチル、プロ
ピル、イソプロピル、プチル、ィソブチル、ｓｅｃーブ
チル、ｔ−ブチル基）、炭素数１〜４程度の低級アルコ
キシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ基）、ハロゲン原子
（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）があげられる。

これらの置換基はＲで示されるフェニル基の任意の位置
に置換していてもよい。本発明方法は、式（１）の化合
物と一般式（０）の化合物を反応させることよりなる。

なお、化合物（１）が遊離のカルボン酸の場合は、その
反応性議導体に導いた後反応に付してもよく、また反応
性誘導体である場合は、遊離のカルポン酸にした後反応
に付してもよい。反応は一般に触媒の存在下に有利に行
われ、触媒としては、通常フリーデルクラフッ反応にお
いて触媒として使用し得るもの、すなわちフリーデルク
ラフッ触媒をいずれも用いることができ、たとえば金属
のハロゲン化物（例、塩化アルミニウム、臭化アルミニ
ウム、フッ化アルミニウム、塩化鉄、臭化鉄、塩化アン
チモン、臭化アンチモン、塩化チタン、塩化スズ、臭化
スズ、塩化亜鉛、臭化亜鉛、塩化ビスマス）あるいはフ
ツ化ホウ素などのルイス酸；硫酸、リン酸、ポリリン酸
などの鉱酸；フッ化水素などがあげられる。また反応は
溶媒の存在下に有利に行なわれ、溶媒としては一般式（
０）で表わされる芳香族化合物を用いてもよいし、また
反応に不活性なものであればいかなるものでもよい。反
応に不活性な溶媒としては、たとえば二硫化炭素、ニト
ロベンゼン、ハロゲン化炭化水素（例、メチレンクロリ
ド、エチレンクロリド、１・１・２・２ーテトラクロル
ヱタン）などどがあげられる。硫酸、リン酸、ポリリン
酸、フッ化水素などを触媒として用いる場合は溶媒をか
ねて大過量を用いてもよい。フリーデルクラフツ触媒を
用いる場合には、式（１）のカルボン酸またはその反応
性誘導体１モルに対し通常１〜６モル程度でよく、温度
、時間等の反応条件に特に限定はないが、反応温度とし
ては、通常−１５００〜使用溶媒の沸点程度が実用的で
あり、同温度範囲内で適宜に冷却または加熱してよい。
反応時間は原料化合物、触媒、使用溶媒の種類によって
異なるが、通常１〜５時間程度である。かくして得られ
た一般式（ｍ）の化合物は蒸留、再結晶、カラムクロマ
トグラフィーなどの自体公知の方法により分離精製する
ことができる。かくして得られる一般式（ｍ）の化合物
は以下の様な操作によって、強力な消炎、鎮痛、解熱作
用を有する化合物（Ｗ）に導びくことができる。

なお、一般式（ｍ）の化合物自体を消炎剤、鎮痛剤、解
熱剤として使用する場合、常用量としては成人一日につ
き、約１０〜１０００の９を錠剤、カプセル剤、散剤な
どの剤型で経口的に投与するか、あるいは成人−回量約
５〜５００爪９を注射剤、坐剤などとして非経口的に投
与することができる。なお、原料化合物（１）は新規化
合物であり、たとえば以下の様な方法により製造するこ
とができる。実施例 １ ５．５夕の１−シアノィンダン−４ーカルボン酸に８０
机の塩化チオニルを加え、室温で１虫時間放置したのち
、減圧下過量の塩化チオニルを除く。

得られた１ーシアノィンダン−４ーカルボン酸クロリド
‘こ５０の‘の無水ベンゼンと８．０夕の粉末状無水塩
化アルミニウムを加え、４０分約６０ｑｏに加熱する。
冷却後氷−塩酸に加え分解しエーテルで抽出する。抽出
層は１規定の塩酸、飽和食塩水で洗ったのち乾燥する。
減圧下溶媒を蟹去し得られた残留物をシリカゲルのカラ
ムクロマトで精製する窃盗Ｇを〆；冬ゲ群汐多が得られ
る。

元素分析値 Ｃ，７日，３０Ｎ 計算値 Ｃ：８２．５７、Ｈ：５．３０、Ｎ：５．６６
実験値 Ｃ：８２．４１、Ｈ：５．２１、Ｎ：５．５１
実施例 ２６．０夕の１−シアノィンダンー４ーカルボ
ン酸に９６の‘の塩化チオニルを加え、室温で１虫時間
放置する。

減圧下過量の塩化チオニルを除く。残留物として得られ
た１−シアノィンダン−４ーカルボン酸ク。ＩＪド‘こ
５０の‘のアニソール、５０の‘のメチレンクロリド、
６．０夕の粉末無水塩化アルミニウムを加え、１時間３
０分室温で蝿拝する。冷却後氷一塩酸で分解し、エーテ
ルで抽出する。抽出層は１規定塩酸、飽和食塩水で洗っ
たのち乾燥する。減圧下溶媒を蟹去して得られた残留物
をシリカゲルのカラムクロマトで精製する（シリカゲル
７００夕、クロロホルムで溶出）。融点１０９一１１２
０の縞晶として１ーシアノー４ーパラアニソイルインダ
ンが得られる。元素分析値 Ｃ，８日，５０２Ｎ 計算値 Ｃ：７７．９０ Ｈ：５．４５ Ｎ：５．０５
実験値 Ｃ：７７．６０ Ｈ：５．６ｕ Ｎ：４．５４
実施例 ３６．０夕の１ーシアノィンダンー４ーカルボ
ン酸に９６の‘の塩化チオニルを加え、室温で１独特間
放置する。

減圧下過量の塩化チオニルを除く。残留物として得られ
た１ーシアノィンダン−４−カルポン酸クロリドに５０
泌のトルェンと５０叫のメチレンクロリドを加え、続い
て６．０夕の粉末状無水塩化アルミニウムを加え１時間
室温で蝿拝する。冷却後氷−塩酸に加え分解し、エーテ
ルで抽出する。抽出層は１規定の塩酸、飽和食塩水で洗
ったのち乾燥する。減圧下溶媒を蟹去し得られた残留物
をシリカゲルのカラムクロマトで精製する（シリカゲル
５００夕、クロロホルムで溶出）。油状物質として１ー
シアノー４一パラトルィルィンダンが得られる。元素分
析値 Ｃ，８日，５０Ｎ 計算値 Ｃ：８２．７３ Ｈ：５．７９ Ｎ：５．３６
実験値 Ｃ：８２．５１、Ｈ：５．６１、Ｎ：５．０９
実施例 ４６．０夕の１ーシアノィンダンー４ーカルボ
ン酸に２０泌のクロロホルムと８０奴の塩化チオニルを
加え、室温で１虫時間放置する。

減圧下過量の塩化チオニルとクロロホルムを留去する。
残留物として得られた１ーシアノィンダンー４ーカルボ
ン酸クロリド‘こ１００地のクロルベンゼンを加え氷冷
下燭拝する。次に６．０夕の粉末無水塩化アルミニウム
を加え徐々に加熱し、約８０ｑ○で２．５時間燈洋する
。冷却後氷−塩酸に加えエーテルで抽出する。抽出層は
水洗、乾燥したのち減圧下溶媒を蟹去する。得られた残
留物はシリカゲルのカラムクロマトで精製する（シリカ
ゲル７００夕、クロロホルムで溶出）。油状物として１
−シアノー４一（パラクロルベンゾィル）ィンダンが得
られる。元素分析値 Ｃ，７日，２０ＮＣＩ 計算値 Ｃ：７２．４７、Ｈ：４．２９ Ｎ：４．９７
、ＣＩ：１２．５９実験値 Ｃ：２．３１、Ｈ：４．２
７、Ｎ：４．８１、ＣＩ：１２．３１実施例 ５ １−シアノィンダンー４ーカルポン酸４．０のこクロロ
ホルム６０の‘、塩化チオニル６０叫を加え室温で２日
間放置する。

減圧下過量の塩化チオニル、およびクロロホルムを留去
し、得られた酸塩化物に３０夕のｔーブチルベンゼンを
加える。次に氷冷で郷拝しながら１０夕の塩化アルミニ
ウムを加え、室温で３唯了、５０００で３０分、室温で
３時間蝿拝する。次に氷を加えて分解し、ベンゼンで抽
出する。抽出層は水で洗い、乾燥したのち減圧下溶媒を
留去する。残留物はカラムクロマトグラフィー（シリカ
ゲル６００夕、ベンゼン−酢酸エチル（１００：０．５
）の混合溶媒で溶出）で精製すると油状物として、１ー
シアノー４一（ｐ−ｔ−ブチルベンゾイル）ィンダンが
得られる。赤外線吸収スペクトル（ニート） ２２５０肌‐１（二トリル） １６６０伽‐１（ケトン） 参考例 １ 水５４叫と濃硫酸４５の‘から作った希硫酸に３夕の１
ーシアノー４−ペンゾィルィンダンを加え窒素気流中で
３時間３０分還流する。

冷却後水を加えてエーテルで抽出する。エーテル層は、
さらに５％の炭酸カリウム水溶液で抽出し、エーテルで
洗ったのち塩酸で酸性にする。析出物をクロロホルムで
抽出し抽出層は水洗したのち乾燥する。減圧下溶媒を蟹
去すると、４ーベンゾィルィンダン−１ーカルボン酸が
得られる。ベンゼンーシクロヘキサン（７：２０）から
結晶化すると１００一１０が○の融点を示す。元素分析
値 Ｃ，７日，４０３ 計算値 Ｃ：７６．６７、Ｈ：５．３０ 実験値 Ｃ：７６．５４ Ｈ：５．１９ 参考例 ２ 【ａ｝ １５夕の１ーシアノー４−ペンゾイルインダン
を５００の【のメタノールにとかし、１５０の【の５％
水酸化ナトリウム水溶液、５０の‘の３０％過酸化水素
水を加え、２時間６０ｏｏに加熱する。

冷却後希塩酸で酸性にし、析出物を酢酸エチルで抽出す
る。抽出層は水洗したのち乾燥する。減圧下溶媒を蟹去
し、得られた残留物をシリカゲルのカラムクロマトで精
製すると（シリカゲル５００夕、クロロホルムーアセト
ン（７：３）で溶出する）、４ーベンゾイルインダン一
１ーカルポン酸アミドが、融点１６４．５一１６６午０
の結晶として得られる。元素分析値 Ｃ，７日，５０２
Ｎ 計算値 Ｃ：７６．９０ Ｈ：５．７０、Ｎ：５．２８
実験値 Ｃ：７６．４２、Ｈ：５．７＆ Ｎ：５．０７
｛ｂ｝ １５．９夕の４ーベンゾイルインダン−１−カ
ルボン酸アミドを５００の‘の濃塩酸に加え、５時間還
流する。

冷却後クロロホルムで抽出しクロロホルム層は水洗した
のち、１規定の水酸化ナトリウム水溶液で抽出する。抽
出層は活性炭で脱色したのち、塩酸で酸性にし析出物を
クロロホルムで抽出する。抽出層は水、飽和食塩水で洗
ったのち乾燥する。減圧下落嬢を蟹去して得られた残留
物をベンゼンーシクロヘキサン（７：２０）から結晶化
すると４−ペンゾィルィンダン−１ーカルボン酸が融点
１００．５−１０か０の結晶として得られる。元素分析
値 Ｃ，７日，４０３計算値 Ｃ：７６．６７、１１：
５．３０実験値 Ｃ：７６．３９ Ｈ：５．１１ 実験例 本発明の目的化合物から参考例１または２またはこれと
同様な方法によって導びかれたつぎの被検化合物につき
、鎮痛作用および抗炎症作用を調べた。

‘ａ｝ 被検化合物 Ａ：４−ペンゾイルィンダン−１−カルボン酸Ｂ：４−
（ｐ−メチルベンゾイル）インダンー１−カルボン酸Ｃ
：４一（ｐ−クロロベンゾイル）インダンー１ーカルボ
ン酸Ｄ：４一（ｐーメトキシベンゾイル）インダンー１
−カルボン酸‘ｂ｝ 実験方法 ‘ィ’カラゲニン浮腫法（抗炎症作用） 生後６週令、体重１８０一２００夕の雄性ラツト、１群
６匹を用い、ウインターらの方法〔Ｗｉｎにｒ、Ｃ．Ａ
．、Ｒｊｓｌｅｙ、Ｅ．Ａ．ａｎｄ、Ｎｕｓｓ、０．Ｗ
．、Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍｅｄ．、
１１１、５４４（１９６２）〕に従って抗浮腫作用を検
討した。

まず動物の右後肢足騰部の容積を０．０１の‘まで正確
に測定した後、検体を経口投与し、さらに水を追加投与
して総量が５の‘となるようにした。１時間後、１％カ
ラゲニン生理食塩液 ０．０５奴を足藤の皮下に注射して浮腫を起させた。

カラゲニン注射３時間後に再び右後肢の容積を測定し、
検体投与による浮腫抑制率（％）を下式により求めた。

対照群の浮腫‐検体投与群の浮腫 浮腫抑制率鰍＝ 対照群の浮腫 ×
１００‘０） フェニルキノン・ライスイング法（Ｐｈ
ｅｎｙｌｑｕｉｎｏｎｅｗｒｉｔｈｉｎｇ）（鎮痛作用
）生後３．５週令、体重１６−２０夕の雄性マウス１群
１０匹を用いた。

まず検体を経口投与して３ぴ分後に０．０２％フェニル
キノン水溶液（エタノールを５％の割合に加えて溶解）
０．１の上／１０多体重を腹腔内注射した。これより、
２０分間にわたり、フェニルキノンの刺激によるライス
イング（Ｍｉｔｈｉｎｇ）およびストレッチング（ｓｕ
ｅｔｃｈｉｎｇ）の反応を個々の動物について数えた。
ｃ）実験結果 注）米：Ｐ＜０．０５ ＊米：Ｐ＜０．０１

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる化合物またはそのカルボキシル基における
   反応性誘導体と、一般式 Ｒ−Ｈ 〔式中、Ｒは置換基として低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、ハロゲン原子を有していてもよいフエニル基を
   示す〕で表わされる化合物とを反応させることを特徴と
   する一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる化合物の製
   法。