JPS5823645A - 塩基に触媒されたエノ−ルエステルによるアシル化反応 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はエノールエステル、例えば酢酸イソプロにニル
を用い塩基で触媒されたアシル化方法に関するものであ
る。更に詳細には本製造方法はアシル化されたステロイ
ド化合物類の製造に有用である。

エステル基類が広汎な有用性を有することは周知である
。（例えば、Ｋｉｒｋ−Ｑｔｈｍｅｒ　Ｅｎｃｌｃｌｏ
ｐｅｄｉａｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏ
ｇｙ、第８版、第９巻、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　ａｎｄ
　５ｏｎｓ出版、ニューヨーク在、１９８０年、頁８．
２１〜８２７に記載されている。

そのうち特に有用なものは薬剤のエステル類である（同
書、“医薬”頁８２７）。さらには、多数のアンル化さ
れたクラロイド類は有益な治療性を有しておりさらに多
くのものは、例えば抗炎症、抗頓瘍、避妊あるいは発情
期調節作用を有している。

アシルエステルの調製のための種々の公知の製造法が存
在する。更に詳細には、酢酸インプロイニルは、それ自
身通例は、酢酸エステルの調製において酸触媒の性質を
発現する。このことは例えば、Ｈａｇａｍｅｙｅｒ、Ｊ
ｒｏ等、、−Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ　　ｏｆＩｓｏｐｒｏ
ｐｅｎｙｔ　Ａｃｅｔａｔｌ（酢酸イソプロイニルの反
応）　”　Ｉｎｄ、Ｅｎｇ、Ｃｈｅｍ、４１巻、１２号
６頁２９２０−４（１９４９年）およびＨｌｂｌｌ等へ
付与された米国特許第２，４２９，０１６号明細書に開
示されている。さらには、Ｊｅｆｆｒｅｙ等のＪ、Ｃｈ
ｅ倶。

Ｓｏｃ、１９６１年１頁１９０６における報ぎ第５部、
トルエン−ｐ−スルフォン酸に触媒された酢酸イソプロ
フェニルによるアセトフェノンのエノールアセチル化反
応の動力学と機構”にも開示されている。この場合本反
応は強酸に触媒されている。この文献は、Ｍ（Ｌ　ｒ　
Ｃｈの著書−ＡｄｖａｎｃｅｔｉＯｒｇａｎｉｃ　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、　Ｍｅｃｈαｎ
ｄ　Ｓｔｒｕｃｔｗｅ（有機化学の進歩；反応、機構お
よび構造）、１９６８年、ＭａＧｒａｗ−Ｈｉｌｌ　Ｂ
ｏｏｋ社、頁３２３に、エノールエステル類と遊離アル
コールとの反応を容易に実施させることの開示を一般的
に支持するものとして引用されている。

開運する参考文献として酢酸インブロイニルおよび酸あ
るいは、第８級窒素性物質を触媒として用いるケト化合
物類およびマロン酸エステル類のアセチル化法に関する
米国特許第２，４８２，０６６号明細書がある。当該特
許明細書に具体的に例示されている第８級アミン類は、
本発明においては、触媒として作用しない。

エノールエステル、例えば酢酸イソプロにニルを、強塩
基類を触媒として用い、アルコール類と反応させること
によってアシルエステル特にはそれらのアセチルエステ
ル類が製造されることが発見された。かような塩基類の
使用法は、過去において未知であり、かつ高収率な簡易
アシル化法を提供すム当該製造法は、特に第８級アルコ
ール類、さらには、ヒンダードアルコール類、あるいは
、１個ないしそれ以上の酸に不安定な基類例えば追加的
に存在するエノールエーテル、エノールニスデル、容易
に除去される水酸基類、アセタール類またはケタール類
を有する化合物類中のアルコール埜またはアルコール基
類のアセチル化に対し特に有益である。

従って、本発明の目的は次式■の化合物の製造方法を提
供することである。

ＲＯＡｃ、　　　　　Ｉ （式中、Ｒ１−１アルキル、アルケニル、アリール、ア
ラルキル、環状アルキル、アルキル基で置換されたシク
ロアルキル、シクロアルケニル、複素環、あるいは、ス
テロイド環状系であり；Ａ、は、炭素原子数２個から６
個まで９アシル纂である。該方法は強塩基の存在下でエ
ノールエステルを構造式Ｎの化合物 ＲＯＨＩＩ （式中Ｒは、上記に定義したとおりのものである。） と反応させることから成る。

当該アルキルはたとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、インブチル、第２級−ブチル、第
８Ｎブチル、インチル、イソ（ブチル、ｓａ級−ｓブチ
ル、ネオぼブチル、分岐したヘキシルあるいはヘプチル
であり；アリールは、たとえばフェニルであり；アラル
キルは、たとえば上記定義の通シ少くともＯＲが付加さ
れた１個のアルキル置換基を有するフェニル基であり；
アルケニルは、たとえばアリルであり；シクロアルキル
はたとえば３個から７個の炭素原子からなり；アルキル
置換シクロアルキルは、たとえばメチルシクロヘキシル
であり；複素環けたとえば少くとも１個の酸素、窒素あ
るいはイオウのごときヘテロ原子を有する炭素数２個か
ら６個の環状構造であり、このものは、公知の方法で合
成され、それは式中Ｒが置換および未置換のピリジル、
ピ、４１　リジル、フリル、モルフォリノ、チオモルフ
ォリノ、ピロリニル、ピロリジニル、ピロリルあるいは
チェニルを含むアルキルである構造式ＲＯＨのＯＨと同
様の性質を事実１有する一〇Ｈが付加されている、最後
にステロイド環状系はたとえば骨格構造式１６寸たけＩ
ｂの位置番号にしたがって１１１７および２１位 ■ａ　　　　　　　　　　　　　Ｉｂ の１ケ所ないしそれ以上で１個のＯＨが付加したもので
ある。

化合物中のＯＨが上記定義の通りの未置換のアルキル、
アリール、アラルキル、アルケニル、シクロアルキル、
アルキル置換のシクロアルキル、シクロアルケニルおよ
び複素環化合物類と本質上同一の性質を有している化合
物類は化合物中のＲ基が１個、２測寸たけそれ以上の単
一置換基類を有すものである。この場合、置換基類はア
ルキル基た瀝えはメチル、エチル；アルキルチオたとえ
ばメチルチオ；ハロたとえば塩素、臭素、シアン、ニト
ロ、硫酸塩、スルフォニルオキシカルボキシル二カルボ
ー低級アルコキシたとえばカルボメトキシ、カルベトキ
シ；アラルコキシたとえばベンジルオキシ；アルケニル
オキシ、たとえばアリールオキシ：アミノ；モノ−およ
びジー低級アルキルアミノたとえばメチルアミノ、ジメ
チルアミノ、メチルエチルアミノ；アミド；アリールア
ミノ；Ｎ−アルキル−Ｎ−アリルアミノ；エポキシ：低
級−アルコキシたとえばメトキシ、エトキシ；低級−ア
ルカノイルオキシたとえばアセトキシ、カルボニル；シ
クロアルコキシたとえばシクロへキシルオキシ；シクロ
アルケンオキシ；アリールオキシたとえば置換または、
未置換のフェノキシ；アリールチオ；アリールカルボニ
ル；さらにタトえばベンゾイル、およびさらには、本発
明のアシル化反応にまた供されうるＲ置換基中０１個、
２個ないしそれ以上の水酸基などを含むが、これらに限
定されるものではない。Ｒ基上の未置換またはｌ置換さ
れたアミン置換基もまた本製造法上のアシル化反応へ用
いられることを認識すべきである。

化合物類のうちＲがステロイド環状系であるもの；その
ための構造式１ａまたはＩｂは、基本的な位置構造を示
し、上述した本発明の化合物類の好ましい種類を包含し
ている。当該部類の化合物類は周知のものであ）、たと
えば副腎皮質ステロイド類、黄体ホルモン類、男性ホル
モン類および卵胞ホルモン類を含む。１個のＯＲ−基を
有しこれらの部類の各々に属するものが実存することが
知られている。当該ＯＨ基は、構造式ＩαおよびＩｂの
それぞれにおいて、α−またはβ−１１、α−またはβ
−１７、あるいは２１位に通常見い出される。これら化
合物の各々が有しているＯＨは、本発明のアシル化反応
に際し構造式Ｉ　　ＲＯＭで前記規定したＯＨの性質と
事実上同様の性質を有している。

さらに詳細には、本発明の新規製造法で使用するに好ま
しい構造式Ｉ　　ＲＱＨのステロイド類は、以下の化合
物類よシ選択される： 構造式Ａ Ｒ１１ Ｒ＝４ （式中〜はαまたはβ配位であシ；−＝二は随意の二重
結合であり；Ｒ１は水素またはハロゲンこの場合フッ素
、塩素または臭素であり；Ｒ６は水素、ハロゲン（この
場合フッ素；塩素または臭素である）、メチルまたはメ
チレンである。ただし６位および７位の間に二重結合が
ある場合Ｒ６目水素、メチルまたはハロゲンに限定され
る；８７は水素またはメチルであシ；Ｒ，はα−水素あ
るいはα−フッ素であり；Ｒｏ、は水素であり；ＯＸま
たはケトまたはＲゆおよび７？１１は一緒になってβ−
エポキシドであるか二重結合であ勺；　Ｒｅｅは水素あ
るいはメチレン、メチルまたはＯＸであシ；Ｒ１１は水
素、ハロゲンまたはＯＸである；式中Ｘけ水素、トリメ
チルシリルあるいは式中Ｙが低級アルキルまたはフェニ
ル、である−Ｃｏ−Ｙ−であム）構造式Ｂ （式中Ｒ７からＲＩ６までは上記定義の通シであシ；Ｒ
９は水素、メチル、アレニルあるいはＺが水素または１
個から５個までの炭素よりなるアルキルである一Ｃミｃ
−ｚである。） 構造式〇 す （式中Ｒｔ、Ｒｑ、Ｒｅ、Ｒ１１、Ａ’　Ｉｌｌおよび
Ｒ２，は上記定義の通りであり；Ｗは炭素数１個から５
個までのアルキルであり、さらに＆′は水素、メチルま
たはフッ素、塩素または臭素である）・ロゲンであも）
あるいは 構造式Ｄ （式中Ｒ２％　Ｒ６ｔ　７ｉ！　ｙ　％　Ｂ　ｇ　％　
Ｒ１１，７ｉ！　ｓ　６　、　Ｒ１！およびＷは上記定
義の通シである。） 本発明の新規製造法類で使用されるべく構造式Ａとして
すでに示したステロイド環状系を有する構造式■の化合
物類で最も好ましいものは：１７α−ヒドロキシプロゲ
スゾロン−８−エノールメチルエステル： １？α−ヒドロキシ−６α−メチル−９β。

１１β−オキシド−プレグナ−１、４，−ジエン−８，
２０−ジオン；〜 １１β、１？α−ジヒドロキシ−９α−フルオロ−６α
−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０−ジオン
： ■？α−ヒドロキシー６−メチルー１６−メチレンプレ
グナ−４，６−レニン−８，２０−ジオン； ２１−アセトキシ−６α−フルオロ−１７α−ヒトゞロ
キシー１６β−メチル−９β、１１β−オキシドプレグ
ナ−１，４−ジエン−８，２０−ジオン；および １７α、　２１−ジヒドロキシ−１６α−フルオロ−１
６β−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１，
４−ジエン−８，２０−ジオンである。

エノールエステル類ハビニル、イソプロぜニルあるいは
ブテニル、好ましくはアシル部分がたとえばアセチル、
プロピオニル、ブチリル、（ンタノイルまたはヘキサノ
イルのごとき炭素数２個から６個までを含むイソプロ（
ニルアシル体類を意味することが理解されるべきである
。当該アシル体類の合成は周知であり、り１．ｌＩ：え
は強酸の存在下にエノール化されうるアルデヒド類ある
いはケトン類と酸ハロゲン化物類、酸無水物類あるいは
ケテンとの反応で合成される。ケテンはアセトンの熱分
解（Ｈａｇｇｍｅｙｅｒ、Ｊｒｏ等、上記引用文献）あ
るいは無水酢酸の熱分解（Ｆｉｓｈｅｒ等、Ｊ、Ｏｒｇ
　。

Ｃｈｅｍ、１８巻、頁１０５５−７（１９５８年））で
合成され、かつ強酸の存在下にアセトンと反応し酢酸イ
ソプロイニルを形成する、さらに適当なカルボン酸ある
いはエノール化されうるカルボニル化合物との酸性−触
媒による交換反応によって形成されたものと異る他のエ
ノールアシル体類が形成されうる（　Ｈａｇｅｍｅ’／
ｅｒ、Ｊｒ、等上記引用文献；３ｍ１ｔｈおよびＣｈｇ
ｎ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　　３０巻、頁３０９５
〜９９（１９６５年））。

好捷しくけ、酢酸イソプロＲニルが本発明の製造法にお
いて使用される。

構造式■の化合物類は、一般的に技術上公知である。特
に、ステロイド環状系に付加し泥上記呼称した如くの構
造式ｌのＲＯＨのＯＨを有する最も好ましい化合物類の
例は米国特許第２，８６７，６８８．２．８９１，０７
９．３，０００，９１４．８，０４３，９８２．８．０
６１，６１６．８，０８４，１７４．８，１０５，８４
０゜３．１１７，９６６．８．１４’７，２９０．８，
８５６，５７８．８．４００，１８７号明細書および英
国特許第８６８．８０８．８７０，２８６および８８６
．６１９号明細書に見い出される。

本発明にしたがって構造式■の化合物類を合成するだめ
の新規合成法は通常、 トルエン、ジクロールメタン、テトラヒドロフラン、■
、２−ジメトキシエタン、クロールベンゼン、ビス（２
−メトキシエチル）エーテル、酢酸メチル、ピリジンあ
るいは酢酸エチルおよびこれらの混合物、（けれども）
好１しくはテトラヒドロフラン、ビス（２−メトキシエ
チル）エーテルあるいはジクロールメタンの如き非プロ
トン性溶媒中でエノールアシレート好ましくは酢酸イソ
プロ４ニルおよび強塩基との混合物を調製することで進
行される。当該混合物は、アシル化される構造式璽の化
合物に対し、■から２当量の強塩基を含むことが示唆さ
れている；しかしながらこれらの比率は、反応に対し必
須要件ではない。

酢酸エノールの塩基に対するモル比は少くとも１である
べきである。ある場合には、エノールアシレートを反応
溶媒として用いることが好ましいことがありうる。エノ
ールアシレートの塩基に対する比率は競争反応が起りう
るようなより高い比率が好ましい場合を除いて絶対的な
ものではない。

当該混合物の温度は一１００℃から還流温度まで、好ま
しくは一８５℃から＋９５℃、さらに好ましくは一２０
℃から＋８０℃までを反応を通して保持される。触媒と
して使用される強塩基は４−ジメチルアミノピリジン、
ジアザビシクロ［５、４゜０］ウンデク−７−エン（Ｄ
ＢＵ）、アルミニウム、マグネシウム、チタニウムまた
は、１価金属の如き金属；アルコキシド類、あるいけた
とえば公知の製造法によってＮａＨおよびアセトンから
合成されるエノール化されうるアルキル化合物の金属塩
より選択される。アルコキシド類は好ま゛しいものであ
りかつたとえばメトオキシド、エトオキシド、プロブオ
キシド、インプロプオキシド、ブトオキシド、インブト
オキシド、第８級−ブトオキシド、あるいはアミル−オ
キシドあるいは高級アルコキシド類、さらには最後の２
群の異性体類を含む４、通常、Ｃ２１位がメチル基の場
合、ナトリーウムアルコキシド類が好ましく、一方Ｃ？
１位がアシルオキシメチル基である場合リチウムアルコ
キシド類が好ましい。塩基類で最つとも好ましいものは
１価金属たとえばリチウム、カリウムあるいはナトリウ
ム塩のアルコキシド類である。反応混合物の好ましい組
合せ順序は、反応する化合物顆間の相互作用の可能性に
左右されて技術者の実験技術の範囲内で変化しうる。当
該反応生成物Ｉけ、反応混合物より、蒸留法（このｉ含
入気圧よシ低い圧力下で実施することが有益でありうる
）、たとえばメタノールによるエノールエステルの捕獲
法、抽出法、結晶化法あるいはこれらの組合せによって
分離される。

本発明の梨造法類の使用に際しては、Ｒ上の酸に不安定
な官能基類を保護する必要性が回避されるというような
、多くの有益性が伴う。さらには、特殊な有益性として
たとえば本発明の新規製造法を前記したご乏くに１個の
３−ケトン置換基を有す構造式中ステロイド環状構造系
ＡおよびＢに含まれる好運しい水酸基のアセチル化に対
し使用する場合に酢酸８−エノールがほとんどあるいけ
全く形成されないことである。同様に、酸と不安定なエ
ポキシ基、たとえば上記記述した構造式Ａ、Ｂ、Ｃおよ
びＤ中のＲｏおよびＲ＋＋間における当該基は、本製造
法を用いる場合開裂されない。

上述した一般反応は、異る反応性を有する幅広いアルコ
ール類に対して応用される。すなわち、新規発明の製造
法類の範囲内で出発物質および種々の試薬の組合せに依
存した適当な修飾を伴って同様の反応を進行させうる。

以下の実施例において本発明の新規態様を例証する。し
かし、これら実施例にのみ限定されるべきものでない。

１？α−アセトキシプロゲステロン−３−ｘ　）　−ル
メチルエステル 窒素で満たした乾燥箱中で５００１容量のカバー付きフ
ラスコを窒素で置換し、マグネチック撹拌棒、温度計お
よび粉末添加ロートを装置しさらに循環冷却器に接続す
る。再蒸留した酢酸イソプロペニル（８０耐、７２．７
　？、７２６　ｍｍｏｌｅｓ）をフラスコ中へ加え一１
４℃まで冷却する。ついで乾燥ナトリウムメトオキシド
（８，９６ｆ　、７８．８ｍｍｏｌｅｓ”）を加えさら
にジクロルメタン（１４６酎）、を添加する。生じた希
薄な泥漿を再び一１４℃にしたｉ、１７α−ヒドロキシ
プロゲステロン−３−エノールメチルエステル（５０，
００ｆ。

１４５．１　ｍｍｏｌｅｓ）　　を添加する。その後、
反応温度は１４．５時間でθ℃±２℃まで上昇するがそ
の時点で出発物質の数チが明らかに残留している。

過剰の酢酸インプロぜニル／ｌｉ１％ノトリエチルアミ
ンを含むメタノール（２０，４６ｆ、　２５．９ｄ。

１０％過剰）によって−５°から０℃で加溶媒分解され
る。反応熱は冷却器によって部分的に、さらに減圧下で
の塩化メチレンおよび他の低沸点物質の蒸留によって部
分的に除去される。メタノール（２０ｄ）中に酢酸（４
，２ｄ、７　Ｌ８　ｍｍｏｌｅｓ）とトリエチルアミン
（１０Ｊｍ、７！、７８　ｍｍｏｌｅ８）をを含む溶液
を５分間で同様に添加することで；ｊ該添加がさらに続
けられる。それにつづいて−５゜から６℃で減圧下に、
溶媒の留去を３０分間続けた後反応混合物を−２１”Ｃ
で一夜保持する。当該温度保持操作前後の試料はＴＬＣ
により区別される。

必要とされるメタノール−１％トリ１チルアミン混液を
添加し、二１８°での減圧蒸留が再開され１、留出物中
にジクロルメタンが本質的に無ぐなつたことがＮＭＲで
確認され当該泥漿量が１５０紅になる１で続けられる。

当該泥漿をｐ過後、枦集塊をメタノール−１％トリエチ
ルアミン混液（８０１ついで１Ｑｄ）で洗浄する。当該
塊をメタノール−ｌチドリエチルアミン混液（６Ｑｉｕ
）によってフィルター上で再び泥漿化し沖過債、同一溶
媒（１５１７）で洗浄、さらにフィルター、ト（フリッ
トの下方で減圧にし、さらに炉集塊の間に窒素を流すこ
とで）で乾燥づれることで白色結晶１？α−アセトキシ
−プロゲステロン−８−エノールメチルエステル５２．
７６Ｆ（収率９４．０チ）が得られる。

Ｍ、Ｐ、１７６−１８８℃、１ｔｉ　ＮＭＲｃｃＤｃｔ
ｓ）δ５．２０　（ｍ　、　２　Ｈ、Ｃ＝ＣＨ−）、８
．５７　（ｓ　、　８Ｈ。

−０ＣＨｓ）、２．１０　（ｓ　、　８　Ｈ、ＣＨｓ）
、２．０８（ｓ。

３ｔ−ｉ、ＣＨ３）、０．９７　（ｓ　、　８　Ｈ、Ｃ
Ｈｓ　）、０．６７（ｓ　、　’ａＨ、ＣＨｓ）。

１７α−アセトキシ−６α−メチル−９β、１１β−オ
キシドプレグナ−１，４−ジエン−８，ｚｏ−ジオン ジクロルメタン１４０１に溶解された１７α−ヒドロキ
シ−６α−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−
１，４−ジエン−８，２０−ジオン８５Ｆ（９８引ｎｏ
　ｌ　ｅ　）を濾過する。過剰量のジクロルメタンを加
え、さらにジクロルメタン−水共沸混合物としていかな
る凝縮水をも取り除くべく約１４０１まで減圧下で留去
する。５４．１４／の酢酸イソプロペニル（４９９ｍｍ
ｏｌｅ、酢酸イソブロイニルとステロイドの比は５：１
）を添加すると２℃の発熱を生じる。本反応は１時間か
らｌｓＡ時間ですみやかに進行する。出発物質がＴＬＣ
によって認められなくなる３時間後１８℃で酢酸４１に
より本反応は停止される。反応の間、琥珀がかった褐色
であった反応混合物は、停止反応で脱色され黄色となる
。８０−のメタノールがナトリウムメトオキシドの消失
を補助すぺ〈添加される。ｐＨは７以下（ｐＨ試験紙が
やや赤みがかる）溶媒量を１３Ｑｄまで減圧蒸留する。

２５０１のメタノールが添加され留出物にメタノールが
置き換わる間、蒸留が継続される。その後酢酸す）　Ｉ
Ｊウムを溶解するため５０−のメタノールを添加する。

１６５１のメタノールを添加することで１７α−アセト
キシ−６α−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ
−１，４−ジエン−８，２ｏ−ジオンを結晶析出する。

当該混合物を８０分間水浴中で冷却し、濾過後生酸物を
冷メタノールを用い泥漿化した。１７α−アセトキシ−
６α−メチル−９β、１１β−オキシド−プレグナ−１
，４−ジエン−８，２０−ジオンの淡黄色結晶が生じた
。

収量は８１．０５２　？　？であり、また重量による収
率は８８．７チである。当該生成物は１？α−アセトキ
シ−６α−メチル−９β、１１β−オキシド−プレグナ
−１，４−ジエン−８，２ｏ−ジオンである。

Ｍ、Ｐ、２１７〜２２℃、’ＨＮＭＲＣＣＤＣＩｓ）Ｊ
６．６（ｄ　、　ｌＨ，Ｊ−１０，５Ｈｚ、−ＣＨ＝）
、６．２５（ｄ。

ｏ　／　ｄ　−ｒ　ｌ　Ｈｅ　Ｊ　〜１０−５　ＨＺ　
＃　Ｊ２〜２　Ｈｇ　ｔ　：ＣＨ）、６．２　（ｓ　、
　ｌ　Ｈ、＝ＣＨ−）、８．４　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ，Ｃ
Ｈ−）、２、１０　（ｓ　、　８　Ｈ、０ＣＨｓ　）、
＆０４　（ｓ　、　８Ｈ。

−０ＣＨ３）、２．０４（ｓ、８Ｈ，Ｃ私−）、１．４
５（ｓ　、　８　Ｈ、ＣＨｓ　　）、ＩＪ　Ｏ（ｄ　、
８Ｈ，Ｊ＝６ｆｌ　ｇ　、　ＣＨｓ　）、０．８５　（
ｓ　、　８Ｈ，ＣＨｓ　　）。

出発物質１？α−ヒドロキシ−６α−メチル−９β、ｌ
ｌβ−オキシドプレグナ−１，４−ジオン−８，２０−
ジオンを精製して用いる場合は、本反応を５０倍のスケ
ールで実施しても同様適切に実施できる。

実施例■ １７α−アセトキシ−６−メチル−１６−メチルプレグ
ナ−４，６−レニン−８，２０−ジオンナトリウムメト
オキシド（１４，４ｔｎｍｏＬｅｓ）、テトラヒドロフ
ラン（８０１ｄ）、酢酸インプロペニル（８４，←諜ｏ
ｒｅｇ）さらに１７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６
−メチレンプレグナ−４，６−レニン−８，ｚＯ−ジオ
ン（２８，２ｍｍｏｌｅｓ）（Ｄ混合物を一１６°で調
製し、さらに＝１６℃から一２１℃で２０．８時間保持
される。過剰な酢酸インプロ（ニルはメタノ−Ａ／　（
１０４ｍｍｏｌｅｓ）によシー９℃以下で加溶媒分解さ
れ、さらにナトリウムメトオキシドは一２０℃で酢酸（
１１４−ｉ３ｍγｎｏｌｅｓ）によって中和される。２
−プロパツールで置換している間、酢酸メチル、アセト
ン、メタノールおよびテトラヒドロフランを１８℃以下
で減圧蒸留する。ＮＭＲが留出物にテトラヒドロフラン
が含まれないことを示したとき、生じた濃い泥漿を環境
気温において１時間攪拌後、濾過する。

Ｆ集塊は２−プロパツール（２Ｘ１０１１Ｆｊ！り、水
（ｌＱａ４．酢酸ナトリウムを除去する為）、さらに２
−プロパツール（５１ｆｔ）で洗浄される。環境気温に
お妙る減圧下の乾燥は以下に示す性質を有す１？α−酢
酸塩２８．５９に情ａｌｅを与えた。

ｍ、ｐ、２１８〜２２１℃、　’　ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ
　ｇ　）δ５．９０　（ｄ　、　２　Ｈ、Ｃ＝ＣＭ−）
、５．５２　（ｄ　、　２Ｈ。

Ｊ　＝　２　Ｈｚ　、　Ｃ＝ＣＨｖ　）、２．１８　（
ｓ　、　８Ｈ，ＣＨｓ）、２．０８　（ｓ　、　８　Ｈ
、ＣＨｓ　）、１．８５（ｓ、８Ｈ。

ＣＨｓ）、１．１０　（ｓ　、　８　Ｈ、ＣＨｓ）、０
．７７（ｓ。

８Ｈ，Ｃ１１ｓ）。

実施例■ １７α、２１−ジアセトキシ−６α−フルオロ−１６β
−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１，４−
ジエン−８，２０−ジオン■？α、２１−ジヒドロキシ
−６α−フルオロ−１６β−メチル−〇−、１１β−オ
キシドプレグナー１．４−ジエン−８，２０−ジオン、
２１−酢酸塩の１．０６　ｔ　（２，４ｍｔｙｗｌε）
をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）８．５Ｍｔを混和する
。酢酸インプロ（ニル１．３５ｉｕを加え、さらに該混
和物を６．５℃まで冷却する。リチウムエトオキシド６
１．８〜（１，１ｗｍｏＥｇ）を添加すると約１３℃の
発熱を生じるが、水浴によって調製される。３０分後Ｋ
ｔｉ該混合物は暗橙色である。４０分以内に沈殿が生じ
る。Ｌ５時間後、ＴＬＣ＃ｉ、反応が本質的に終了した
ことを示す。当該反応はそのときＱ、９７ｍの酢酸で停
止され、さらに室温で一夜攪拌される。

該混合物は淡黄色に変化する。該混合物ｔｉ　；＞クロ
ルメタンに溶解され、メタノールが添υ口され、さらに
該混合物はほとんど乾固するまで濃縮される。

残渣ヲジクロルメタン６ｗＬｔおよびメタノール８１の
混合物に溶解後、該溶液を４１まで蒸発する。

℃まで冷却すると、１７α、２１−ジアセトキシ−６α
−フルオロ−１６β−メチル−９β、１１β−オキシド
プレグナ−１，４−ジエン−８，２０−ジオンの黄色粒
状結晶（１，０７Ｆ、収率９１．８チ）が得られる。

Ｍ、Ｐ、２１９〜９５℃、’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ
６．６０（ｄ　、　Ｉ　Ｈ、Ｊ＝ｌ　Ｏｆｉｚ、−ＣＨ
＝）、６．４５（ａ。

ＩＨ，−ＣＨ＝）、６．８０　（ｄ　　ｏｆ　ｄ、ｌＨ
，Ｊ　。

−■ＯＨｚ　、　Ｊｔ　＝２ｒＨｚ　、　＝ＣＨ）、５
．４５　（ｄ　　ｏｆ　ｑ。

ｌＨ，Ｊ　、　＝５１ｌｌｚ、−ＣＨＦ−）、４．６０
（ｄｏｆｄ。

２Ｈ，Ｊ−１７，８Ｈｚ、−ＣＨｔＯＡｃ）、８．４０
　（ｓ　、　ｌＨ。

−ＣＩ−１−０）、２．２０　（ｓ　、　８Ｈ，−０Ｃ
Ｈｓ　）、２．１９（ｓ　、　８Ｈ，ＣＨｓ）、１．５
０　（ｓ　、　８Ｈ，−ＣＨ５）、１．８５　（ｒｌ　
、　３＃　、　Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＨｓ　　）、０．９０（
ａ。

８Ｈ，ＣＨ３−）。

実施例Ｖ ■７α、２１−ジアセトキシー６α−フルオロ−１６β
−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１，４−
ジエン−８，２０−ジオン１７α、２１−ジヒドロキシ
−６α−フルオロ−１６β−メチル−９β、１１β−オ
キシドプレグナ−１，４−ジエン−８，２０−ジオンの
２．４５ｒｎｒｎｏ１ｇ　　（９５，７〜）を８．５１
のテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）に添加する。酢酸イソ
プロ４ニルの２．０２ｍｌ　（１８，４ｍｍｏｌｅすな
わち酢酸イソフロイニルとステロイドの比７．５　：　
１　）が添加される。

室温において、リチウムエトオキシドの６８．４■（１
，２２ｍｍｏｌｅ、リチウムエトオキシドとステロイド
の比０．５　：　１〜）を加える。最初は変化がみられ
ないが、当該反応は、ゆつくシと発熱（２分から６分間
で５．５℃の温度上昇を生じる）し、さらにゆつくシと
黄色の変化する。１０分後、本反応の呈色は暗黄色から
褐色であり、かつ温度は低下する。ＴＬＣは、当該反応
が１０分以内で完結することを示す。４５分の間、非常
にゆっくりと本反応混合物は、黒ずんでかつおおかた溶
液になる。

２．５時間後、２１−アセトキシ−６α−フルオロ−１
７α〜ヒドロキシ−１６β−メチル−９β。

１１β−オキシドプレグナ−１，４−ジエン−３゜２０
−ジ芽ンの一部が残留しているため、１２〜のリチウム
エトオキシドを添加する、それ故に用いたリチウムエト
オキシドの総量は１．４ｔｘｔｎｏｌｅすなわちリチウ
ムエトオキシドとステロイドの比は０．６　：　１であ
る。目に見える変化はない。さらに２５分後、ＴＬＣは
１７α、２１−ジヒドロキシの出発物あるいは２１−ア
セトキシ−１７α−ヒドロキシの中間体がほとんど、な
いことを示す。

当該反応混合物ｔｉ８．７５時間で酢酸Ｑ、Ｑ９１ｕ（
１０％過剰、１．５７５　ｍ　ｍｏＪｇ）で停止され、
室温で一夜攪拌される。ＴＬＣは、ところで反応停止前
と同様のように見える。沈殿を溶解するために当該混合
物はジクロルメタルとメタノールで希釈される、その後
接溶液はほとんど乾固するまで蒸発され、さらに残渣は
５１のジクロルメタンおよび４虹のメタノール混液に再
溶解される。該溶液は、約８ないし４ｄまで再び蒸発さ
れる。

１７α、２１−ジアセトキシ−６α　フルオロ−１６β
−メチル−９β、１１β−オキシド−プレブナ−１，４
−ジエン−８，２０−ジオンの橙色結晶が生じる。収量
は０．８８　ｆ　（収率’ｌ　Ｌ７　％　）である。該
結晶のＮＭＲｎ、所望する生成物（実施例■を参照）の
ＮＭＲと一致する。

特許出願人　　ザ・アップジョン・カン／々ニー代　　
理　　人　　弁′埋土　　　湯　浅　恭　三（外２名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式Ｉ ＲＯＡ、　　　　　１ （式中ＲＩｒＪ、アルキル、アルケニル、アリール、ア
   ラルキル、シクロアルキル、アルキル基で置換さレタシ
   クロアルキル、シクロアルケニル、複素環あるいはステ
   ロイド環状系であり；Ａ（、は、炭素数２個から６個ま
   でのアシル基である。）で示される化合物の製造方法で
   あって強塩基の存在下にＲが上記定義した通りである構
   造式璽のアルコール ＲＯＨＩＦ をエノールエステルと反応させることからなり、この場
   合塩基は、４−ジメチルアミノ−ピリジン、ジアゾビシ
   クロ（５，４，４］−ウンデク−７−エン、金属アルコ
   キシドあるいＦｉＮａＨおよび触媒としてのアセトンよ
   ル製造されるエノール化されうるカルボニル化合物の金
   属塩であることを特徴とする前記方法。 ２、前記アルコールはステロイド環状系であっ【、以下
   の構造式より選択されるものである特許請求の範囲第１
   項に記載の方法。 ８２Ｍ （式中〜はαまたはβ配位であシ；二：は随意の二重結
   合であり；Ｒ８は水素または−・ロゲン（この場合フッ
   素、塩素または臭素）であシ：Ｒ６は水素、−・ロゲン
   （この場合フッ素、塩素または臭素である）、メチルあ
   るいはメチレンである、ただし６位、７位間に二重結合
   がある場合Ｒ８は水素、メチルまたはハロゲンに限定さ
   れる；Ｗは炭素数１個から５個までのアルキル基であり
   ；Ｒ１１′は水素、メチルあるいはハロゲン（この場合
   、フッ素、塩素または臭素である）であシ；Ｒ１は水素
   またはメチルであ’ｔｏＲｅは水素またはフッ素であシ
   ；Ｒ０１は水素、ＯＸまたはケトであるか、あるいはＲ
   ｏおよびＲＩＩは一緒になってβ−エポキシドまたは二
   重結合であり；Ｒ，、は水素またはメチレン、メチルあ
   るいはＯＸであり；＆ｏは水素、メチルアレニルまたは
   Ｚが水素あるいは炭素数１個から５個までのアルキルで
   あ７）−ｃ＝ｃ−ｚ−であシ；　Ｒ，、はＨ、ハロゲン
   またにＯＸであシ；Ｘは水素、トリメチルシリル、ある
   い／／ｉ、Ｙが低級アルキルまたはフェニルである一Ｃ
   ｏ−Ｙである。）８、　　ｍ記アルコールＵｌ？α−ヒ
   ドロキシプロゲステロン−８−エノールメチルエステル
   ；１７α−ヒドロキシ−６α−メチル−９β、１１β−
   オキシド−プレ“ブナ−１，４−ジエン−８゜２０−ジ
   オン； １１β、１７α−ジヒドロキシ−９α−フルオロ−６α
   −メチルプレグナ−１，４−ジエン−８゜２０−ジオ／
   ； １７α−ヒドロキシ−６−メチル−１６−メチレンフレ
   グ＋−４，６−）エン−８，ｆ！、０〜ジオン；２１−
   アセトキシ−６α−フルオロ−１７α−ヒドロキシ−１
   ６β−メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１，
   ４−ジエン−８，２０−ジオン；あるいは １７ａ、２１−ジヒドロキシ−６α−フルオロ−１６β
   −メチル−９β、１１β−オキシドプレグナ−１，４−
   ジエン−８，２０−ジオンである特許請求の範囲第２項
   に記載の方法。 ４、＃記強塩基は一価の金属アルコキシドあるいはＮａ
   Ｈおよびアセトンより製造された金属塩である特許請求
   の範囲第８項に記載の方法。 ５、前記アルコールは１７α−ヒドロキシプロゲステロ
   ン−８−エノールメチルエーテルでアリ、前記強塩基は
   ナトリウムメトキシドである特許請求の範囲第４項に記
   載の方法。 ６、前記アルコールは２１−アセトキシ−６α−フルオ
   ロー１７α−ヒドロキシ−１６β−メチル−９β、１１
   β−オキシドプレグナ−１，４−ジエン−３，２０−ジ
   オンあるいは１７α、２１−ジヒドロキシ−６α−フル
   オロ−１６β−メチル−９β、１１β−オキシド−プレ
   グナ−１，４−ジエン−８，２０−ジオンでありかつ強
   塩基はリチウムエトキシドである特許請求の範囲第４項
   に記載の制令方法。 ？、エノールアシレートは酢酸インプロ４ニルである特
   許請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の方法。