JPS5824596A - セノデオキシコリン酸誘導体、その製造法およびそれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （式中．　Ｒ−００は５〜ｆａｌｌの炭素原子を有する
飽和もしくは不飽和の直鎖状カルダン酸残基またはシク
ロアルカン環中に５〜７個の炭素原子を有するシクロア
ルカンカルボン酸残基を表わす）で示されるセノデオキ
シコリン酸（　ｏｈ＠ｍｏｄｅ６ｚｙ−ａｈｏｌｉａ　
ａｃｉｄ　）　ｌｉ誘導体すなわち７−アシルセノデオ
キシコリン酸（　７　−　ａｏｙｌａｈｓｎｏｄ＠ｏｘ
ｙａｈｏｌｉｃａｃｉｄ　）に関する。

一般式（Ｉ）中のＲ−００は、たとえば酢酸、酪酸、カ
プリル酸、ラウリン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、
オレイン酸、リノール酸、アラキドン酸、シクロプロパ
ンカルボン酸、シフ田ブタンカルポン酸、シクロペンタ
ンカル１ン酸およびシクロヘキサンカルボン酸のｔシル
残基であるのが好ましい。

セノデオキシコリン酸を用いる胆石症の治療はすでに確
立されている（　Ｏｏｙ軸らＳＭａｖＸｎｇ−ｌａｎｌ
　ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍ＠ｂｉａｉｎｅ、２９２、
６０４、１９７５参照）。このセノデオキ．シコリン酸
は胆汁酸の分泌を高め、結石形成を徐々に減少せしめ、
コレステロールに富む胆石の溶解を生せしめる。

近年、胆機能低下症と）リグリセリド過剰症の治療にお
いても七ノデオキシコリン酸を用いることが示唆されて
いる（Ａｎｇｅｌｉｎら、Ｊ．　ＬｉｐｉｄＲｅｓ．　
　１９、１０１７、１９７８　）。

しかし、主作用に付随するたとえば吐き気や下痢といっ
た副作用のために、゛また胆汁酸の代謝自体のために、
セノデオキシコリン酸の胆石形成に対する抗結石作用は
人体においては制限されている。すなわち、七ノデオキ
シコリン酸は７−α一説水酸基されるかあるいは酸化さ
れて不活性な７−ケト誘導体になる。この酸化は、腸辷
達した段階で起るが、細菌起源の酵素性産生物の作用の
下に生起しく１・ｒｒａｒｉら、ＦＫＢ８Ｌ＠ｔｔ、　
７５．１７６．１９７７）、セノデオキシコリン酸の腸
肝ｌｌＲを阻害するので、その結果不活性な生成物が生
じて該抗結石剤の治療効果が制限される。また、雪ノデ
オキシコリン酸が代謝されると１いくつかの実験研究な
基に立証されているように、腸に直接毒性を有する代謝
産物になる疑いがある（　８ａｕｅｒら、　Ｚｓｅｈｒ
、　Ｇａａｔｒｏｓｎｔｅｒｏｌ、、１７．２５６．１
９７９　）。

したがって、胆石症の長期的治療法を樹立し、セノデオ
キシコリン酸を継続的に再循環させると共に腸段階での
不活性化の可能性を少なくする誘導体を提供することが
非常に重要である。

本発明者らはそうした要請を満たすべく鋭意研究を重ね
た結果、前記一般式（１）で表わされる７−アシル鱒導
体（以下、ＯＮ；０−７−エステルという）は思いがけ
ない形でその不活性化に拮抗することを見出し、−日あ
たりの投与量を著しく減少せしめ、各投与の間隔をかな
り延長せしめうろことを見出した。

本発明の０ＤＯ−７−エステルは、動物において、およ
び抗結石活性の試験過程において本質的に毒性がないこ
とが判明した。さらにその試験からは、とくにいくつか
の点でセノデオキシコリン酸よりも大幅にすぐれた抗結
石活性を示し、またｏｎｏ−７−エステルが興味深いト
リグリセリド低下活性を有することがわかった。

したプつて本発明は、さらに一般式（Ｉ）で表わされる
０ＤＯ−７−エステルを１種以上有効成分として含有す
る胆石症１胆機能低下症およびトリグリセリド過剰症治
療用の医薬組成物に関する。

本発明の医薬組成物は、精製後投薬に適した剤形に製剤
されおよび（または）その投薬に適した容器に包装され
うる。

本発明の０ＤＯ−７−エステルは以下に示す反応式に示
されるように、一般式（幻で表わされる化合物１すなわ
ちセノデオキシコリン酸のメチルエステルの３，７−ジ
アシル誘導体をアルカリ条件下で選択的加水分解するこ
とによりえられる。

（式中、ＲＯＯは前記と同じ） この選択的加水分解は、低級アルコールと水との混合物
、メチルセ田ンルブと水との混合物またはそれらと領似
の混合物からなる溶媒中で水酸化ナシリウムまたは水酸
化カリウムを崩いて行なわれる。

本発明のエステルの製造に用いる一般式（幻で表わされ
る３、７−ジアシル誘導体は、セノデオキシコリン酸を
塩酸または混合物を含む酸無水物といった一般式１−ｏ
ｏｏｎ　（式中、ｎｏｏは前記と同じ）で表わされる醗
の活性誘導体と共に、酸受容体として作用する物質の存
在下で適切にアシル化することによって製造される。ジ
アシル化のとくに好適な製法としては、メチルセノデオ
キシコリン酸をピリジン中で塩化アシル基または無水ア
シル基と反応させるという単純でかつ高収率な方法があ
る。

選択的加水分解ののちに１一般式（１）で表わされる誘
導体、すなわちＱＤＯ−７−エステルは、結晶化によっ
て、あるいは該誘導体が室温で液体であるばあいはシリ
カを用いたカラムクロマ）グラフィーによって単離精製
される。

つぎに実施例をあけて本発明を説明する。

実施例１ 〔７−プチリルセノデオキシコリン酸（Ｒがｎ−プロピ
ル）の製造〕 （ａ）メチルセノデオキシコリン酸１ミリモルをピリジ
ン１−４２ｏｃに溶かした溶液を無水酪酸９．８ミリモ
ルと反応させた。見られた反応混合物を還流しつつ３時
間加温し、ついで攪拌しながら氷上に注ぎ、Ｈｏｔ水溶
液（１！１）で１１Ｈ１まで酸性にした。沈殿物を塩化
メチレンで抽出し、その有機層を中性になるまでＮａＨ
ＯＯｓの飽和溶液ついで水で洗浄した。その後見られた
溶液をＩａ、８０．上で乾燥し、重量変化がなくなるま
で真空下で蒸発させた。見られた３、７−ジプチリルセ
ノデオキシコリン酸のメチルエステルよりなる化合物を
それ以上精製せずにっぎの反応に用いた。

伽）鋳記（荀によって見られたジアシル誘導体１ミリモ
ルをメタノール４．４６６０に溶かした溶液を水２．２
！１ｃａおよび濃度ＳＯＳのＩＯＨ水溶液０−２１ｏ。

に加えた。見られた混合物を不活性雰囲気下にりａマ）
グラフィー試験で加水分解が起ったことが示されるまで
加熱沸騰させ（６０〜９０分閏）、ついでメタノールを
真空下で留去し、残液をＨＯＪ水溶液（１３１）で−２
まで酸性化し、塩化メチレンで抽出した。抽出物をＩａ
！！８０４上で乾燥しついで蒸発乾固した。これをメタ
ノールから再結晶して純粋な表題の化合物をえた。分析
データを１１１表に示す。

実施例２ 〔７−バルミシイルーセノデオキシコリン酸（Ｒがへ÷
−ｔ）の製造〕 （荀セノデオキシフリン酸のメチルエステル１ミリ毫ル
をピリジン２６１）に溶かした溶液をパラミドイルクー
ライド２．５ミリモルと反応させた。えられた反応混合
物を還流下に・１時間加熱し、ついでそれを氷上に注ぎ
、［０７水溶液（１：１）で１）Ｈ１になるまで酸性化
した。沈殿物を実施例１の（−と同様に処理してＳ、７
−ジパルミシイルセノデオキシコリン酸メチルエステル
を単離した。

（ｂ）えられた粗生成物を実施例１の（ｂ）と同様にメ
タノール水溶液中で水蒙化カリウムと反応させ、えられ
た油状物を溶離剤として極性比が９：１から６８４まで
増加するヘキサンとエチルア七チー）の混合物を用いて
比率１：２０のシリカカテムクｐマ）グラフィーにより
分離した。

えられた一般式（１）で示される化金物、すなわｔ）Ｏ
ＤＯ−７−エステルの物性をいくつか要約して５１１表
に示す。

曽記ａＤａ−７−エステルの夏Ｍｌスペク）ル分析（０
ＤＯｊ３中、内部標準τＭＢ　）によってえられた特徴
的データをつぎに示す。　　　　　　　−３，１シ１．
２７〜５．８０／４．００　　（１１１，議、〉ワ圓）
、４．７０７４．８５〜５．００／！５．９０　　（Ｉ
Ｍ、鵬、）ＯＨ−０−００−Ｒ）、５．９０／６．６５
〜６．！１０／７．１０　（２Ｈ，閣、−０国、−国）
加えてオレイン酸エステルは５．２７〜５．６０　（２
Ｈ。

ｍ％−龜）に、リノール酸エステルは５．０５〜５．７
５　（４Ｈ％　２ａＨｘａａ　）にそれでれ特異なシグ
ナルを示す。

赤外線吸収スペクトル分析においては、一般式（１）で
示されるすべての誘導体は、５５４０　ａｍ−１および
５４２０　ｏｎ−１に水酸基にｉづく吸収ならびに１７
２０　ｃｍ−１ニ０（Ｋｉｔ　＝よびｏ−ｏａ−：ｍニ
基Ｊ＜吸収を有している。

本発明の化合物の生物学的活性試験は、シリアン　クリ
セチデー（１５ｙｒｌａｍ　０ｒｉａ＠ｔｉｌａｅ　）
を用いた胆石症のモデル（１）ａ墓および０ｈｒｌｓｔ
・ｎ５ｅｎｑムａｔａ　Ｐａｔｈ、　Ｍｉａｒｏｂｉｏ
ｌ、　！１ｏａｎｄ、　５０．２５６．１９５２）にし
たがって行なった。

被験動物（各群とも２５匹）にはシロ糖７４４％、カゼ
イン２０襲、塩類の混合物５囁、ビタミンの混合物０．
５ｓおよび塩化コリン０．２襲を含む胆結石を生じやす
い半輪製飼料およびその飼料にセノデオキシコリン酸お
よび本発明の誘導体を配置した飼料を５３日間投与した
。投与終了後被験動物を解剖し、胆汁が透明か不透明か
を判別し）明らかに胆石症に膳患している動物の数を数
えた。

第２表に示す結果は、飼料中にセノデオキシコリン酸を
０．２襲量で与えたばあいは胆汁の特性または結石症の
罹病率のどちらにおいても有意な効果を生ぜしめないこ
とを示している。しかしながら七ノデオキシコリン酸は
非常に低いが毒性を有しておりＳ２５匹中生存数は１９
匹であった。アセテ−）、ラウレー）およびブチレー）
などの比較的短鎖の置換基を有するセノデオキシコリン
酸誘導体は胆石の数を減少せしめるが、それはある意味
では統計的に有意ではない。

ところが、長鎖不飽和置換基（オレエー）およびリルエ
ー））を有する誘導体は、大多数の被験動物において胆
汁を透明なまま膳持せしめて結石症の発生を完全に防ぐ
。

本発明の０ＤＯ−７−エステルの急性毒性試験をオスの
ばあい平均体重２ト４０Ｆおよびメスのばあい平均体重
２０〜２Ｓｆのスイス種！ウスを用いて行なった。供試
化合物は、体重２０１Ｆのマウスに対して懸濁液として
０．５ｏｏ投与するようにカルブキシメチル七ルーース
に懸濁して、ｔｏｗ′ｇ／＃体重から２０００Ｗ４Ａ体
重の間の投与量で投与した。

各化金物を別個に投与した後、被験動物を１０日間観察
した。その結果１試験したすべての化合物、すなわちセ
ノデオキシコリン酸（ｏｎＯ）、０ＤＯ−７−７七？　
−）　ｓ　０ＤＯ−７−ラウレー）゛、０ＤＯ−７−プ
チレー＞、ｏＤａ−７−ｔしｘ−＞オヨび０１）Ｏ−７
−リルエー）は試験においていずれもマウスの死亡が認
められなかったので、それらのＬＸ）５ｏ値は２０００
Ｗｑ／にり体重以上である。なお、急性毒性の試験中に
被験動物において毒性の徴候はまったく認められなかっ
た。

以上のように、セノデオキシコリン醗の７位における不
飽和長鎖を有する脂肪、酸エステルは、実験動物におけ
る”ＩｓＯ値はきわめて大きく、またクリ七チデー（ｏ
ｒｉｏｅｔｉａａ・）の試験的結石症に対して顕蕾な活
性を示すといえる。一方、セノデオキシコリン酸は同量
の投与では実質的に不活性である。

一般式（１）で表わされる本発明のエステルは、胆石症
、胆機能低下症およびシリグリセリド過剰症に罹患した
患者に対し５０〜５００岬の投与量で１日あたり１〜４
回投与してよい。投与′Ｍ−態は通常の剤形のものを投
与できるが、とくにシェラ−（５ｃｈｅｒｅｒ　）カプ
セルとして投与するのが適している。

さらに不活性で薬理上許容しうる賦形剤を本発明の医薬
組成物に配合することができる。

手続補正書（１１組 昭和５７年８ゆ日 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １事件の表示 昭和５７年特許臘第１２４９８４号 ２発明の名称 セノデオキシコリン酸誘導体、その−１法およびそれを
有効成分とする医薬組成物 ３補正をする者 事件との関係　　　　特　許　出　願　大佐　所　　イ
タリア共和国、ミラノ、ピア　）＜リスネリ１３ピ 氏　名　　カル口・スコラスチコ 国　籍　　イタリア共和国 ４代　理　人　　　〒５４０ ５補正の対象 （１）　　明細書の「発明の詳細な説明」の−６補正の
内容 （１）明細１５頁下から４行目の「ｗＩ酸」を「プロピ
オン酸」と補正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ−００は３〜１８１１の炭素原子を有する飽
   和もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残基またはシフシ
   アルカン環中にＳ〜７傭の炭素原子を有するシクリアル
   カンカルプン酸残基をＩｎす）で表わされるセノデオキ
   シコリンｌＩｓ導体。 ２７−プチリルセノデオキシコリン酸である５　７−ラ
   ウ１イルセノデオキシコリン酸であ６７−バルミドイル
   セノデオキシコリン酸で７７−オレイルセノデオキシコ
   リン酸であるる特許請求の範囲第１項記載の誘導体。 （式中、Ｒ−００は３〜１８個の炭素原子を有する飽和
   もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残基またはシフシア
   ルカン環中に６〜７ｉＩの炭素原子を有するシクロアル
   カンカルボン酸残基を表わす）で表わされる６、７−ジ
   アシルセノデオキシコリン酸のメチルエステルをアルカ
   リ性条件下で選択的に加水分解することからなる一般式
   （Ｉ）： （式中、Ｒ−Ｇｏは舘記と同じ）で表わされる七ノデオ
   キシコリン酸誘導体の製造法。 １０　　ｍ記加水分解を水醗化す）リウムまたは水讃化
   カリウムを用いて行なう特許請求の範囲第９項記載の製
   造法。 １１　　前記加水分解を低級アルコールと水とノ梶金物
   もしくはメチルセ田ソルプと水との混合物からなる溶媒
   中で行なう特許請求の範囲第９項または落１０項記載の
   製造法−０ １２一般式（Ｉ）： （式中、Ｒ−Ｇｏは３〜１８傭の炭素原子を有する飽和
   もしくは不飽和の直鎖状カルボン酸残基またはシクロア
   ルカン環中に３−〜７個の炭素原子を有するシフ田アル
   カン違ルボン酸残基を表わす）で表わされるセフデオキ
   シコリン酸誘導体の１種以上を有効成分とする胆石症、
   胆機能低下症およ碩トリグリセリド過剰症治療用の医薬
   組成物。