JPS5826841A - 旋光性アリ−ルプロピオン酸エステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアリールプロピオン醗エステルの製造方法に関
する。更に特定するに本発明は、ビニル芳香族化合物お
よび醸化＃２素を出発物質とし友アリールグｐピオン醗
メチルエステルを製造する大めの接触方法に関する。

更に特定するに、本発明祉、特定の零価パラジウムＰｄ
１））又祉二価パラジウムＰｄ［）組合せ物よりなる触
媒糸の使用に基づくレジオ選択性（ｒｓｇｉｏ−ｓ＠１
ｅｃｔｉｖｅ　）且つエナンチオ選択性（ｅ鳳麿鳳Ｈｏ
−＊ｅｌａｃｔｉｖｅ　）触媒作用の条件下ビニル芳香
族化合物をカルボニル化することによるアリールプロピ
オン醗メチルエステルの合成にかかわる。

該合成により取得される生成暢は、そのま−でも或祉既
知方法による加水分解などで憤単に変換取得されうる対
応の酸形態で、一般には有機化合物の工業的合成特に薬
物合成において用いられうる有利な化合物を意味する。

事実、本発明に従い、例えば、適当なビニル芳香族化合
物すなわち、２−ビニル−６−メドキシナ７チルを出発
物質として、式 ％式％） ン酸を製造することができ、そしてこのものは抗炎症剤
、鎮痛薬、かゆみ止めなどとして製薬分野に用いられる
。更に特定するに、本発明方法に従い、場合によって杖
、ラセミ体混合物から旋光性形動の分離を必要としなく
なるはどのエナンチオ選択性を以て所期旋光性化合物を
得ることができる。いずれにせよ、上記ラセミ体混合物
からは、活性塩基などを用いた在来の分離方法によって
、所期光学的対掌体が常に、最も純粋な形で分障されう
る。

上記化合物並びにその、′ｍ液、Ｍｉ！淘物、錠剤、カ
プセル等の対応薬物についてはよく知られており、市販
品もあり、また文献に報告されてもいる。

アリールプロピオン醗エステルの＃念力法も概ね知られ
ている。例えば、スチレンをエチルアルコールおよびパ
ラジウムジホスフィン細体の存在でカルボニル化するこ
とが知られている。

このようにして、２−フェニルプリピオン酸工ｆｋと５
−フェニルプロピオン酸エチルとの混合物が種々の比で
、成る場合には顕著な選択性を以て取得されるが、しか
し光学異性体に対するエナンチオ選択性に関してはその
ように云うことができない。しか本、２００〜／ｄの一
酸化炭素圧下１２０℃で１６時間というパラメーターな
いし作業条件はその苛酷さ故に工業用途には明らかに、
より不向きと思われる。

他の方法は、りん醗、ニトリル、オレフィン糸配位子お
よびハ田ゲン化物原子（塩素）とのパラジウム細体の存
在でオレフィンをカルボニル化することを予見している
。

しかしながら、この場合でも、選択性に関して記述され
た効果祉、エナンチオ選択性の面から試験したとき、本
発明に従って実施される方法の新規な特徴をなす効果に
絋及ばない。

要約するに、たとえより苛酷な温度および一酸化炭素圧
力条件のもとでも、触媒の種類特に、パラジウム触媒の
配位子としてのホスフィンのｍｍに依り、かなり広い範
囲で反応の選択性、一層好ましくはレジオ選択性を所期
方向で鉤節しうることは、先に引用した文献の試験から
概ね支持されうる。

にもかかわらず、同じ文献から知見しうることは、エナ
ンチオ選択性の見地より良好な効果によって１等しく良
好なレジオ選択性という効果が達成されず、或は少くと
も等しく良好な効果が可能なものとしてｇ誠されないと
いうことである。

かくして１本発明の目的は、考察した従来法の欠点を排
除した簡単且つ経済的なアリールプルピオン酸メチルエ
ステルの餉造方法を提供することである。

更に特定するに、本発明社、非常に高いレジオ選択性を
かなりのエナンチオ選択性と結びつけることのできる方
法の具現化方策を提供することを企図する。而して、内
選択性の組合せは事実上。

効果の点で１本発明を従来法とは明らかに識別する本質
的な特徴を表わしている。

値上および他の目的については、以下の説明から当業者
に一層明らかとなろう。

すなわち、これらの目的り１本発明に従い了り−ルプｐ
ピオン酸メチルエステルを特に、高いレジオ選択性とか
なりな不整感応効果又はエナンチオ選択性とを以て１１
！造する方法にして、式Ｒ−０Ｈ−ＣＨｓ　　（１）　
（ここでＲＢ、反応条件下で不活性な飯換基を有しうる
アリール基を表わし、好ましく祉フェニル、ジフェニル
およびす７チルより選ばれる）を有する化合物（以下「
基剤」と呼称）と−酸化炭素およびメチルアルコールと
を、脚光性ジフェニルネオメンチルホスフィンと組合せ
たパラジウム触媒およびトリフルオル酢酸の存在下事実
上大気圧、約２０〜８０℃範囲の温度で反応させること
を特徴とする方法によって達成される。

本方法扛概ね次式によって表わされうる：Ｒ−ＣＨ−Ｃ
ＨＩ　＋ＣＯ＋ＣＨＩ　ＯＨメンチルホスフィン 換言するに、ビニル芳香族基剤（１）と−酸化炭素とを
、ｐｄ触媒（あとで詳述）並びに、特にトリフル酢酸お
よび旋光性ホスフィンジフェニルネオメンチルホスフィ
ンの存在で反応させる。

このようにして、基剤そのものの柚類に依り変動する光
学的純度を示す旋光性アリールグロビオン酸エステルが
取得される。

ｐｄ基剤触媒祉好ましく社、零価パラジウムＰｄ（０）
　　とジフェニルネオメンチルホスフィンとの組合せ物
よりなる。また、触媒Ｐｄ（０）分子にＬ、場合により
他の配位子化合物例えば、ホスフィンに結合したジベン
ジリデンアセトンが存在しうる。

別態様として、ｐｄ触媒位、上記旋光性ホスフィンの存
在下ｐｄ（１）とカルボン酸との塩結合又はｐｄアセチ
ルアセトネートよりなりうる。

ジフェニルネオメンチルホスフィンを有するｐｄ（２）
触媒に祉、次式化合物が帰＾する・ＰｄＬｍ”ｍ　　　
　　（１） ここで、 Ｌ　Ｕ旋光性ジフェニルネオメンチルホスフィンを表わ
し、 Ｌ′は、メチルマレエート、ジベンジリデンアセテート
、ベンジリデンアセトンの如き電子吸引基を含む共役タ
イプのオレフィン配位子を表わし、 ｆｌは１〜３Ｉｉｌ！囲の整数であり、ｍはｎ　＋ｍｗ
　３になるように０〜２範囲の整数である。

Ｐ頃Ｉ）触媒は、既述の如く、好ましくは、旋光性ホス
フィンに常時結合せるＰｄアセチルアセトネート又はカ
ルボン酸の塩である。

活性本スフィンと結合したどちらか一方の触媒ｐｄ　糸
は常に、トリフルオル酢酸の存在で用いられる。

要約するに、特定のパラメーターないし反応条件のもと
で、旋光性ジフェニルネオメンチルホスフィンとトリフ
ルオル酢酸およびパラジウムとの組合せ物は、先見し得
ないこととして、非常に高いレジオ選択性とかなりなエ
ナンチオ選択性とが同時達成されるという意外な結果を
もたらした。

他のホスフィンおよび（又は）別の酸を用いた場合は、
レジオ選択性および（又杖）エナンチオ選択性が不十分
とわかった。

本発明に記載の触媒系によって惹起される不整感応効果
は、狭い圧力範曲内で反応を行なうときにのみ受容され
る程度で硲保されるので、上記結果はそれだけはるかに
予想外なものとみなさねばならない。

作業圧力が約２気圧より４廃くなると、光学活性が迅速
に低下する。

従来法は、ｐｄ−ホスフィン鮎倖の触＃ｉ、系を用いて
はいても匹敵しうるエナンチオ選択性を達成しておらず
、かくしてホスフィン系ｐｄ触媒分野の当業者をして更
に研究することを妨げてきたが、本発明祉その壁を打ち
破ったということができる。

既述の如く、ビニル芳香族Ｒ−ＣＨ＝Ｃ馬　基剤（１）
は、その芳香族部分がフェニル、ジフェニル又祉す７テ
ル基よりなりうる。

しかしながら、これらの基はまた、反応条件下で不活性
な置換基好ましくは、４個までの炭素原子を有するアル
キル、アルコキシル、ケトン又はエステル基、或扛ニト
リル、＾ロゲン化水素又は硝酸基より選ばれる。

反応は不活性真溶剤の不在で実施される。而して、それ
は、反応媒質として役立つ過剰のメチルアルコールの存
在下で作動する。

しかしながら、特定基剤の存在で、メチルアルコールに
変動量の有機溶剤例えにアルコール（。

−ブタノール）又はエーテル（アニソール）１１１合せ
ることが有用な場合がある。明らかに、補助溶剤として
のアルコールの使用は、少量の対応エステルを副次的に
形成することになる。

トリフルオル酢酸を組合せた、Ｐｄ１）と式■の旋光性
ジフェニルネオメンチルホスフィンとからなり或はｐｄ
（１）塩とジフェニルネオメンチルホスフィンとからな
る触媒系は、次の相互モル比によって量的に定義されう
る。すなわち５式■のｍ触媒対トリフルオル酢酸のモル
尾鉱約１：１０〜１：１００範囲であり、ｐｄα）塩対
旋光性ジフェニルネオメンチルホスフィン対トリフルオ
ル酢酸のモル比は約１　：５：１０〜１：３：１００範
囲である。

基剤（Ｉ）のモル数に関して、式（１）のＰｄ（０）又
はＰｄ＠）より誘導される触媒細体は、１：１０〜１：
１００のモル比で用いられる。

しかしながら、これより多量の基剤も適合しうる０既述
の如く、温度は約２０℃〜８０℃、好ましくは４０℃〜
５０℃であるが、作業圧力は概ね大気圧である。しかし
ながら、また、約１〜２気圧までのわずかに高い圧力も
用いることができる。

ジフェニルネオメンチルホスフィンは、市販されており
且つ（或は）＆知力法に従ってＩ＃製されうる中間体化
合物である。

反応時間祉作業条件や基剤（１）の種類に依って変動し
うるが、一般に鉱約２〜４時聞程度で十分である。

反応終了時、生成物Ｌ、例えば蒸留、クロマトグラフィ
ーによる溶離など慣用方法によって分離され、またＰｄ
ＵＦｊ循環されうる〇 作業手順は非常に簡単で、実際には酸化炭素雰＠１％中
反応体同士を接触さぜることからなる。また、窒素、ア
ルゴンなどの如き不活性雰囲気の存在で反応させること
もできる。

効果的な手順に従って、攪拌機、冷却器および温度計を
備えた、場合により不活性窒素雰囲気中に保持せる反応
器に、式（１）の旋光性ホスフィンで鏑化し或は本スフ
ィンと結合したパラジウム化合物を基剤（１）と−緒に
装入したのち、メチルアルコール、受容される溶剤およ
びトリフルオル酢酸を、所期量比を保持しつつ混入する
。次いで、窒素雰囲気を一酸化炭素のそれに置換えたの
ち、所定温度までの加熱を所定時＠続行する。

反応終了時、反応生成物を減圧下で蒸留し、パラジウム
を含む残留物を１収して同じ量の反応体と一緒に再循環
させることができる。他方、蒸留したエステル＃′ｉ回
収後、必要に応じてクロマトグラフィーにより分離され
る。

本方法は、その簡単且つ穏和な作業条件によって特に有
利とわかった。

本発明方法の特定の利益扛、反応の高いレジオ選択性と
、等しく有利なエナンチオ選択性とにょつて代表される
。すなわち、これら両選択性により、本方法は、よく知
られている如く光学的選択性が経済上且つ治療学上最も
関心の＾い製薬化合物の分野で確実に際立った作業適合
性を示す本のとなる。

本発明を更に例示するために、下記例を示す。

なお、比較のために例４を記す。そこでは、約２気圧よ
りも高い圧力下で反応を行なうとき、達成される光学的
純度が低いことが認められる。

例　　１ 電磁攪拌機、冷却器および温度計を備え、パラジウムジ
ベンジリデンアセトンα４ｊと（ト）ジフェニルネオメ
ンチルホスフィンα６８１１をスチレン１５ＣＣに溶か
してなる溶液を入れた、不活性窒素雰囲気中に保持せる
１００ＣＣ７ラスコに、メタノール１５ｃｃおよびトリ
フルオル酢酸３ＣＣを装入した。

次いで、窒素雰囲気を予め一酸化炭素雰囲気で置き換え
たのち、上記の反応混合物を４時曲５０℃にまで加熱し
た。

得られた生成物を減圧下で蒸留した。パラジウムを含な
残留物は、別のカルボキシル化サイクルに循環させるべ
く同じ飯の反応体と一緒に再利用することができる。ま
た、蒸留したエステルは、そのあと薄層クロマトグラフ
ィー（溶離剤−１：９のエチルエーテル／鳳−へキサン
混液）によって精製してＱ、６４１ｉの生成物量をもた
らした。このものＬ、ガスクロマトグラフィー分析から
、２−フェニルグ田ピオン酸メチル（９４％）とｓ−フ
ェニルゾｐとオン酸メチル（６％）よりなった。

このようにして取得せる生成物は、５２％の左旋性エス
テルの光学的対掌体過剰を有する２−フェニルグロビオ
ン酸メチルの非ラセミ体混合物であるとわかった。

例　　２ 例１に記載したと同じ作業条件下で、４−クロルスチレ
ン５ＣＣに溶解せるパラジウムジベンジリデンアセトン
α３１と←）ジフェニルネオメンチルホスフィンα５１
とにメタノール５ＣＣおよびトリフルオル酢酸ＩＯＣを
混入させた。

それによって、蒸留および、シリカゲルプレート上テノ
クロマトグラフイーによる分離後、２−（４−クレルフ
ェニル）プロピオン酸メチルα５２１を得た。

かくして取得せるエステルは、〔ａ）リー４２．１２（
ＣＨＣｌ、　　％　　ｃ−１）を示す非う七ミ体混合物
とわかった。

例　　３ 例１と同じ作業条件下、アニソール１０ｃｃ中のパラジ
ウムジベンジリデンアセトン０−５２１ｉ。

（→ネオメンチルジフェニルホスフィンα５４Ｉおよび
２−ビニル−６−メドキシナ７タレン３ｇにメタノール
１０ｃｃおよびトリフルオル酢酸２　ＣＣを加えた。

かくして、蒸留および、シリカゲルプレート上でのりｐ
マドグラフィーによる分離後、９５％よりも高いレジオ
選択性および４５．８％の左旋性エステルの光学的対掌
体過剰を示す２−（６’−メトキシ−２′−す７チル）
プロピオン酸メチルが取得されたｏ　（ＣＨＣｌ５　、
　ｃ−１）。

例　４（比較例） 不活性窒素雰囲気に保持せる１００ＣＣオートクレーブ
に、パラジウムジベンジリデンアセトンα２７　ｇ、（
＋）ネオメンチルジフェニルホスフィンα４６１．スチ
レン１５ｃｃ、メタノール１５ＣＣおよびトリフルオル
酢酸３ＣＣを装入した。

次いで、このオートクレーブに一酸化炭素を室温で圧力
３５気圧になる程度に導入した。次いで、反応を５０℃
で４時間行なった。反応混合物を冷却したのち、これを
オートクレーブから排出させ、例１に記載の手順に従っ
て生成物を分離した。それにより、レジオ選択性１００
％を以て、２−フェニルプロピオン酸メチルα７Ｉｉを
得た。左旋性エステルの光学的対掌体過剰は１５．６％
であった。

（ＣＨＣＩ、、ｃ冨１〕。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. １．アリールプｐピオン醜のメチルエステルをレジオ選
   択且つエナンチオ選択製造するのに、対応するビニル芳
   香族化合物のカルボニル化をパラジウム触媒の存在で行
   なう際、式 ％式％（１） （ここでＲは、反応条件下で不活性な置換基を有しうる
   アリール基を表わす）を有する化合物と一酸化＃２素お
   よびメチルアルコールとを、旋光性ジフェニルネオメン
   チルホスフィンと組合せたパラジウム触媒およびトリフ
   ルオル酢酸の存在下事実上大気圧、約２０〜８０℃範囲
   の温度で反応させることを特徴とする方法。 ２　アリール基Ｒがフェニル、ジフェニルおよびナフチ
   ル基より選ｄれる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ＆　アリール基Ｒが、ニトリル、ハロゲン化水素および
   硝酸基並びに４個までの炭素原子を有するアルキル、ア
   ルコキシル、ケトンおよびエステル基より選ばれる不活
   性基で置換されることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項又は２項記載の方法０ ４、　パラジウム触媒が、トリフルオル酢酸と組合せら
   れた、式１ン ｐｄｔ、Ｌ’Ｗｎ（１） （ここでＬｔｌｉ旋光性旋光性ジフェニルネオメンチル
   イスフィンし。 Ｌ′は電子吸引基を含む共役タイプのオレフィン配位子
   を表わし、 ｎは１〜３範囲の整数であり。 −ｎｌｄ、ｎ　＋　ｍ　ｘ　５になるようにθ〜２範囲
   の整数である）を有する。零価パラジウムｐｄ（２）と
   ジフェニルネオメンチルホスフィンとの錯体化合物並び
   に、旋光性ジフェニルネオメンチルホスフィンおよびト
   リフルオル酢酸と組合せられた力ルボン酸のＰｄ（１）
   　　塩および（又は）パラジウムアセチルアセトネート
   より選ばれることを特徴とする特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 ５、　オレフィン配位子Ｌ′がジベンジリデンアセトン
   、ベンジリデンアセトンおよび！レイン酸メチルより選
   ばれる特許請求の範囲ａＩ４項記載の方法。 ６　反応が、過剰のメチルアルコール並びに、メチルア
   ルコールと、好ましくはアルコールおよびエーテルの如
   き有機溶剤との組合せ物から選ばれる反応媒質中で実施
   されることを特徴とする特許請求の範囲第１填記載の方
   法。 ｌ　反応媒質か、メチルアルコ−羨と、ブチルアルコー
   ルおよびアニソールから選ばれる溶剤との混液よりなる
   ことを特徴とする特許請求の範囲第６項記載の方法。 ａ　式（１）を有するＰｄｌＯｎ体とトリフルオル酢酸
   とのモル比か約１：１０〜１：１００＆１ｍであること
   を特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 ５！　　ｐ４Ｎ（１）　　塩対ジフェニルネオメンチル
   ホスフィン対トリフルオル酢酸モル比が約１＝６：１０
   〜１：５：１００範囲であることを特徴とする特許請求
   の範囲ｔ４４項記載の方法。 １α　Ｐｄ塩がパラジウムアセチルアセトネートである
   ことを特徴とする特許請求の範囲第４項記載の方法。 １ｔ　パラジウム触媒が化合物中１モル当り１〜１００
   モル範囲で用いられることを特徴とする特許請求の範囲
   ｊ１１項記載の方法。 １２　反応が約４０〜５０℃範囲の温度で実施されるこ
   とを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １五　反応が大気圧〜約２気圧範囲の圧力下で実施され
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 １４　反応が、好ましくＵ窒素およびアルゴンより選ば
   れる不活性雰囲気の存在で実施されることを特徴とする
   特許請求の範囲第１項記載の方法。