JPH07100679B2 - α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法 - Google Patents

α−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸またはそのエステルの製造方法

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Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は下記式（Ｉ）で示されるα−（３−ベンゾイル
フェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステルの
製造方法に関するものである。
（ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル
基） 上記式（Ｉ）の酸であるα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸は、消炎剤や鎮痛剤などの医薬品とし
て有用であり、商品名：ケトプロフェンとして知られて
いる。又上記式（Ｉ）のエステルは容易に加水分解さ
れ、α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸とな
る。
［従来の技術］ ケトプロフェンは従来から種々の製造法が提案されてお
り、その代表的なものとして次のような方法がある。
１）３−ビニルベンゾフェノンをパラジウムを触媒とし
て、希塩酸中で一酸化炭素と反応させ、高収率でケトプ
ロフェンを得る。（特公昭60−45171号公報） ２）３−アセチルベンゾフェノンとクロロホルムとを、
塩基性条件下に、第四級アンモニウム塩の存在下に反応
させα−アリールプロペン酸を得た後、更にパラジウム
炭素を触媒として接触水素化還元し、ケトプロフェンを
得る。（特開昭55−7225号公報） ［発明が解決しようとする問題点］ 上記１）、２）共に反応ステップが少なく、高収率で目
的生成物が得られが、原料の合成が容易であるとはいい
難く、工業的な製法という観点から十分なものとはいえ
ない。
本発明の目的は、入手容易な原料を用いて、ケトプロフ
ェンを容易且つ安価に高収率で合成するための製造方法
であって、新規化合物である中間体を利用したα−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸またはそのアルキ
ルエステルの新規な製造方法を提供するにある。
［問題点を解決するための手段］ 本発明は、下記式（II）で表されるα−（３−（１−フ
ェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸またはそのア
ルキルエステルを、酸化することを特徴とする式（Ｉ）
で表されるα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン
酸またはそのアルキルエステルの新規な製造方法に関す
る。
（ここで、ＲはＨ又は炭素数１〜４の低級アルキル基） （ここで、ＲはＨ又は炭素数１〜４の低級アルキル基） 上記式（II）のα−（３−（１−フェニルエテニル）フ
ェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステルは新
規化合物であって、先ず以下にその製造方法を説明す
る。
即ち、ベンゼンをアルキル化触媒によりエチレンでアル
キル化し、エチルベンゼンを得ると共に１−（３−エチ
ルフェニル）−１−フェニルエタン（式IV）を含む留分
が製造される。次に、該１−（３−エチルフェニル）−
１フェニルエタンを含む留分を脱水素触媒の存在下に脱
水素することにより１−（３−ビニルフェニル）−１−
フェニルエチレン（式III）を含む留分が得られる。こ
の留分を、常法にしたがいヒドロエステル化することに
より、前記式（II）のα−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステ
ルが製造される。
更に詳しく説明する。
即ちアルキル化触媒の存在下に、ベンゼンをエチレンで
アルキル化することにより、未反応ベンゼン、アルキル
ベンゼン、ポリアルキルベンゼン及びより重質な留分か
らなる反応生成物を得て、次いで該反応生成物から蒸留
により沸点285℃〜290℃（常圧換算）の範囲にある成分
を主とする留分として前記式（IV）で表される１−（３
−エチルフェニル）−１−フェニルエタンを回収し、更
に脱水素触媒の存在下、脱水素し、必要に応じて蒸留す
ることにより前記式（III）で表される１−（３−ビニ
ルフェニル）−１−フエニルエチレンを製造する。
上記ベンゼンのアルキル化においては、塩化アルミニウ
ム、塩化鉄、三フッ化ほう素等のハロゲン化金属等のル
イス酸；フッ化水素、燐酸等のプロトン酸；シリカ・ア
ルミナ、結晶性アルミノ・シリケートであるZSM−５型
の合成ゼオライト等の固体酸等が例示される。その外、
たとえば燐酸等のプロトン酸を硅そう土などの単体に担
持させた固体触媒等も例示される。特に好適な触媒は、
塩化アルミニウム等のハロゲン化金属、又は、ZSM−
５、ZSM−11などとして知られているZSM−５型合成ゼオ
ライト触媒である。
これらZSM−５型の合成ゼオライトは下記の特許公報中
に説明されている。
ZSM−5:米国特許第3702886号および英国特許第1161974
号 ZSM−11:米国特許第3709979号 一般に、ZSM−５型の合成ゼオライトは、SiO2/Al2O3と
してのモル比が20〜400であり、特定の特性Ｘ線回折パ
ターンを示し、詳しくは上記特許公報においてそれぞれ
開示されている。
本発明において使用される合成ゼオライトは、水素イオ
ン、あるいはカルシウム、マグネシウム、ストロンチウ
ム、バリウム等の２価イオン、稀土類としてのセリウ
ム、イットリウム等の３価イオンでイオン交換させた合
成ゼオライトを用いる。この他に、ホウ素、ガリウム、
リン、もしくはこれらの化合物で化学修飾させた合成ゼ
オライト等も使用することができる。
ベンゼンのエチレンによるアルキル化は、気相又は液相
でも行うことができ、例えば気相におけるアルキル化の
条件として、その温度は300℃〜650℃、好ましくは350
℃〜550℃である。アルキル化の反応圧力は特に限定さ
れないが、１〜100kg/cm2で行い、好適には大気圧下で
行う。反応系に供給する原料の比率は、エチレン／ベン
ゼン（モル比）で0.05〜５の範囲が好適であり、また、
WHSVは１〜500、好ましくは１〜300である。
液相の反応条件は、約20〜約175℃、好ましくは約90〜
約150℃の反応温度範囲で行い、圧力は、液相を保つに
十分な圧力、例えば約0.5〜約14kg/cm2である。反応時
間は、通常約10分〜約10時間、好ましくは約20分〜約３
時間にわたり反応させる。
かくのごとくして、ベンゼンをエチレンでアルキル化す
ることにより、未反応ベンゼン、エチルベンゼン、ポリ
エチルベンゼン、及びより重質な重質分からなる反応生
成物を得る。この重質分中には、１−（３−エチルフェ
ニル）−１−フェニルエタンが含まれているが、この他
タール分等も含まれている。
上記反応生成物から直接に、または、蒸留により反応生
成物から重質分を一旦回収した後に、１−（３−エチル
フェニル）−１−フェニルエタンを含む留分を蒸留、例
えば、減圧蒸留で回収する。１−（３−エチルフェニ
ル）−１−フェニルエタンを含む留分は、沸点285℃〜2
90℃（常圧換算）の範囲にある成分を主とする留分とし
て回収される。
なお、上記のアルキル化の反応としては、脱水素してス
チレンを製造するために広く工業的に行われているエチ
ルベンゼンの製造方法が例示される。例えば、工業的な
方法には、塩化アルミニウムを触媒とする塩化アルミニ
ウム法、コッパース社が開発したシリカゲル担持のアル
ミナ触媒を用いる高圧法、UOP社が開発した硅藻土に燐
酸を含浸させた固体触媒を用いる固体燐酸法、同じくUO
P社が開発したふっ化ほう素あるいはそのコンプレック
スを触媒とするalkar法、およびモービル社が開発した
ゼオライト触媒法を用いるゼオライト法等がある。
（脱水素反応） 上記の１−（３−エチルフェニル）−１−フェニルエタ
ンを含む留分を、本発明では脱水素触媒の存在下に脱水
素させる。この脱水素触媒としては、従来、例えばエチ
ルベンゼンを脱水素してスチレンを製造するが如き脱水
素反応に用いられる触媒が使用できる。例えば、クロミ
ア−アルミナ系触媒及び酸化鉄系触媒等が例示される。
これらは、炭酸カリや、クロム、セリウム、モリブテ
ン、バナジウム等の酸化物を助触媒として用いることも
ある。
脱水素の反応条件としての圧力は、この脱水素反応が平
衡反応であることから、低い圧力である方が脱水素反応
は進行し、また強い吸熱反応であるために高温であるほ
ど反応は進行する。それ故、反応温度は、通常500℃〜7
00℃、好ましくは550℃〜650℃の温度範囲から選択され
る。500℃よりも低い温度では脱水素反応が進行せず、
又700℃を越えると分解などの副反応が生じるので好ま
しくない。反応圧力は、減圧ないし5kg/cm2、好ましく
は減圧ないし3kg/cm2程度である。又、通常は加熱媒体
として、過剰の水蒸気を用いる。
反応時間は、流通式の反応形式で、LHSVとして0.01〜10
hr-1から選択される。
反応終了後、適宜に蒸留、好ましくは、減圧蒸留により
１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンを
得る。
脱水素反応より、得られる１−（３−ビニルフェニル）
−１−フェニルエチレンは、沸点が元の原料中に含まれ
る飽和物よりも高くなるので蒸留による分離が容易とな
る。
得られた１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレンを常法により貴金属錯体触媒の存在下に、一酸化
炭素と水又は低級アルコールとでヒドロエステル化すれ
ばα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸または
そのアルキルエステルが得られる。
この方法は、すなわち、式（III）で表される１−（３
−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンを原料とし
て、水又は低級アルコール及び一酸化炭素を、貴金属カ
ルボニル化触媒の存在下に、温度40〜150℃で反応させ
ることにより式（II）で表わされるα−（３−（１−フ
ェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸またはそのア
ルキルエステルに導く。
（Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基） 上記のヒドロエステル化に使用される貴金属錯体触媒と
しては、Pd、Rh、Ir等の貴金属錯体であり、特にPdの錯
体である。これら貴金属は、ハロゲン原子、三価のリン
化合物、あるいはカルボニル錯化合物等として一酸化炭
素等を配位子として含有するものが用いられる。貴金
属、例えばパラジウムは、０価から２価のものが使用さ
れる。触媒の具体例は、ビストリフェニルフォスフィン
ジクロロパラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロ
ロパラジウム、ビストリジクロロヘキシルホスフィンジ
クロロパラジウム、π−アリルトリフェニルホスフィン
ジクロロパラジウム、トリフェニルホスフィンピペリジ
ンジクロロパラジウム、ビスベゾニトリルジクロロパラ
ジウム、ビスシクロヘキシルオキシムジクロロパラジウ
ム、1,5,9−シクロドデカトリエンジクロロパラジウ
ム、ビストリフェニルホスフィンジカルボニルパラジウ
ム、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムアセテー
ト、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムジナイト
レート、ビストリフェニルフォスフィンパラジウムサル
フェート、テトラキストリフェニルフォスフィンパラジ
ウム等が挙げられる。
触媒は、錯体として反応系に供給して使用することもで
きる。また、配位子となる化合物を別個に反応系に供給
し、反応系に於て錯体を生成させて使用することも出来
る。
その触媒量は、式（III）で示される１−（３−ビニル
フェニル）−１−フェニルエチレンの１モルに対して0.
0001〜0.5モル、好ましくは0.001〜0.1モルであり、配
位子となり得る化合物の添加量は、Pd、Rh、Ir等の錯体
の核となり得る貴金属１モルに対して0.8〜10モル、好
ましくは１〜４モルである。
ヒドロエステル化反応は、反応温度は40〜150℃、好ま
しくは70〜120℃、一酸化炭素圧20〜700kg/cm2、好まし
くは40〜500kg/cm2の圧力で行う。また反応を促進する
目的で塩化水素、三弗化ホウ素等の酸を添加してもよ
い。
該ヒドロエステル化反応において、式（III）で表され
る１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレン
を水の存在下で反応させると、式（II）のＲが水素原子
であるカルボン酸が得られる。また、任意のアルキル基
を有する低級アルコールの存在下で反応させた場合、式
（II）におけるＲが該低級アルコールのアキルであるエ
ステルが得られ、例えばメチルアルコールはメチルエス
テルが得られる。
アルコールは、メチルアルコール、エチルアルコール、
ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブチルアルコール、sec−ブチルアルコール、tert−
ブチルアルコール及びイソブチルアルコール等の炭素数
１〜４の低級アルコールであるが、好ましくは、メチル
アルコールである。
具体的な上記のヒドロエステル化物は、α−（３−（１
−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸、α−
（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン
（＊酸メチルエステル、α−（３−（１−フェニルエテ
ニル）フェニル）プロピオン酸エチルエステル、α−
（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン
酸プロピルエステル、α−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸イソプロピルエステル、α
−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオ
ン酸ブチルエステル、α−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸−sec−ブチルエステル、
α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸−tert−ブチルエステル、α−（３−（１−フェ
ニルエテニル）フェニル）プロピオン酸イソブチルエス
テル等である。
上記には、光学活性な異性体も含まれる。
ヒドロエステル化の終了後、反応物は、好ましくは減圧
下で、蒸留分離すれば、容易に目的化合物であるα−
（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピオン
酸またはそのアルキルエステル（式II）と触媒とに分離
することができる。回収された錯体触媒は、再度使用す
ることもできる。
このようにして得られたヒドロエステル化反応の生成物
α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸またはそのアルキルエステル（式II）を酸化剤で
酸化すれば、α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオ
ン酸またはそのアルキルエステル、即ち、ケトプロフェ
ンを容易に得られる。酸化生成物がエステルの場合は、
これを加水分解すれば容易にα−（３−ベンゾイルフェ
ニル）プロピオン酸が得られる。
（Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４のアルキル基） 次にこの酸化について説明する。
α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸またはそのアルキルエステル（式II）の酸化は、
それが有するエチリデン基に対して行われる。その際、
カルボキシル基あるいはエステル基が影響されないよう
にすることが肝要である。
上記の酸化法には公知の酸化法が適用され、例えば、酸
化触媒存在下における分子状酸素による酸化、あるいは
酸化剤として過マンガン酸塩、二酸化マンガン、クロム
酸塩、四酢酸鉛、過ヨウ素酸塩、四酸化ルテニウム、四
酸化オスミウム、過酸化水素、二酸化セレン、オゾンお
よびこれらの混合物からなる酸化剤を用いる酸化などが
挙げられ、これらの酸化法の一つあるいは二つ以上を組
み合わせて酸化することによりα−（３−（１−フェニ
ルエテニル）フェニル）プロピオン酸またはそのアルキ
ルエステル（式II）からα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸またはそのアルキルエステル（ケトプ
ロフェン、式Ｉ）を得ることができる。酸化に際して
は、α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プ
ロピオン酸アルキルエステルを酸化することもでき、
又、もちろん、α−（３−（１−フェニルエテニル）フ
ェニル）プロピオン酸を酸化することも出来る。
分子状酸素による酸化の際の触媒には、周期律表中第VI
−Ｂ、VII−Ｂ、VIII−族から選ばれる金属、たとえ
ば、クロム、マンガン、タングステン、モリブデン、白
金、パラジウム、コバルト、ニッケル、鉄、ロジウム、
ルテニウムの塩およびこれらの混合物があげられ、特に
好ましいものは、コバルト、鉄、マンガン、クロムの塩
である。塩としては、たとえばナフテン酸の塩が好まし
い。触媒の使用量は、たとえば、原料に対して、0.05〜
10重量％が適当である。分子状酸素は、純酸素あるいは
空気として供給することもでき、また純酸素と他の不活
性ガスの混合して反応系に供給してもよい。
分子状酸素による酸化の反応温度は30〜250℃、好まし
くは50〜200℃である。反応温度が30℃未満では反応速
度が著しく小さくなり、また250℃を越えると目的物の
選択率が著しく定価するのでいずれも好ましくない。
また、酸化剤との接触効率を向上させるために溶媒を用
いてもよく、このような溶媒としては、たとえば、水、
アセトン、ｔ−ブチルアルコールなどのアルコール、氷
酢酸、酢酸、イソオクタン、ベンゼン、クロロホルム、
ピリジンなどの単一あるいは混合溶媒などが用いられ
る。
過マンガン酸塩などの酸化剤は、原料に対して少なくと
も１当量以上、好ましくは1.5当量以上必要である。使
用量の上限は特に制限はないが、通常は10当量を越える
と、不経済となるだけで好ましくない。酸化剤による酸
化の反応温度は、０〜200℃、好ましくは30〜150℃であ
る。０℃未満の反応温度では、反応が進まず、また、20
0℃を越えると副生成物などが生じ目的物の選択率が著
しく低下するのでいずれも好ましくない。
酸化後においては、酸化剤または酸合触媒をろ過などに
より分離するか、あるいはベンゼン、酢酸エチル、クロ
ロホルムなどの有機溶媒で反応混合物を抽出した後、通
常の蒸留によりあるいは再結晶により、高純度なα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸であるケトプ
ロフェンが得られる。酸化生成物が、エステルの時は、
常法に従い加水分解し精製すれば、容易に高純度のα−
（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸が得られる。
（発明の効果） 本発明は、新規な化合物である中間体を利用することに
より、医薬品として有用なα−（３−ベンゾイルフェニ
ル）プロピオン酸が、安価に且つ容易に製造される。
更に、ベンゼンのアルキル化から本発明の方法を出発さ
せれば、本発明の効果は、更に増すことになる。
以下に、実施例により本発明を詳述する。
（実施例） 実施例 １ （アルキル化） ポイスチレン用のエチルベンゼンを得るための塩化アル
ミニウムを触媒として使用し、ベンゼンにエチレンを反
応させエチルベンゼンを製造する工程の反応液から、減
圧蒸留により、未反応ベンゼン、エチルベンゼン及びポ
リエチルベンゼンを留去し、常圧換算で沸点285℃〜290
℃の留分を回収した。
この留分中には、１−（３−エチルフェニル）−１−フ
ェニルエタンが、85重量％含まれていた。他に、テトラ
リン、インダン、ナフタレン、フルオレン及びこれらの
アルキル置換体並びに構造不明の物質が含まれていた。
（脱水素） 内径10mm、長さ60cmのステンレス管よりなる固定床流通
式反応器に酸化鉄系の脱水素触媒（日産カードラー触媒
社製、64C）を粒径0.5〜1mmにして、厚さ20cmの触媒層
になるように充填した。触媒層の温度550℃、SV＝0.25
の条件で、１−（３−エチルフェニル）−１−フェニル
エタンを82重量％含有する油状物、及び純水を1:5の比
で、それぞれ予熱管で気化させた後、混合して触媒層に
通し、脱水素反応をさせた。生成した反応物を室温まで
冷却し、気液分離して得られた有機層をさらに減圧蒸留
し、２〜3mmHgで135〜137℃の留分を得た。この留分に
ついてGC分析の結果、１−（３−ビニルフェニル）−１
−フェニルエチルン（式III）を86重量％、その他の炭
化水素を14％含有することがわかった。
生成した１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエ
チレン（式III）を精製し、その分析結果を以下に示
す。
沸点:134.0〜135.5℃/2.0〜3.0mmHg IR:（Neat）cm-1 3050、1690、1495、1260、995、900、810、780、700、1 H−NMR:（CCl4、δppm） 7.10〜7.70（9H、多重線） 6.65〜6.80（1H、４重線） 5.65〜5.80（1H、２重線） 5.45〜5.50（2H、２重線） 5.20〜5.30（1H、２重線） 元素分析：（C16H14として） 計算値 C:93.20％ H: 6.80％ 実測値 C:93.24％ H: 6.76％ （カルボニル化と酸化） 実施例２ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオン酸（式II）の合成１−（３−ビニルフェ
ニル）−１−フェニルエチレン43g、ビストリフェニル
ホスフィンジグロロパラジウム5.5g、10％の塩酸水溶液
80g.及び溶媒としてトルエン80mlを内容積500mlの撹拌
機付きオートクレーブに入れ、常温で一酸化炭素により
100kg/cm2まで加圧した後、120℃に達するまで昇温しな
がら昇圧し、300kg/cm2まで加圧した。反応によって一
酸化炭素の吸収が無くなった後、24時間反応を続けた。
反応終了後、オートクレーブを冷却して反応液を回収
し、分液漏斗で油層と水層を分離し、油層を８％苛性ソ
ーダ水溶液50mlで３回抽出した後、抽出水溶液を分液後
の水層と混合し、塩酸を加えてpH2にした。しかる後に
クロロホルム500mlで３回抽出し、抽出液を減圧にして
クロロホルムを留去してα−（３−（１−フェニルエテ
ニル）フェニル）プロピオン酸を44.7g得た。精製した
α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プロピ
オン酸の分析結果を以下に示す。なお、性状は常温で粘
稠な透明液体であるが、これの石油エーテル溶液を冷却
すると結晶が析出した。その融点も含めて下に示す。
融点： 69.0〜71.0℃ IR:（Neat）cm-1 3030、2750、2650、1715、1610、1420、1240、1070、91
0、785、710。1 H−NMR:（CCl4、δppm） 12.2（1H,一重線） 6.80〜7.50（9H、多重線） 5.38（2H、一重線） 3.45〜3.90（1H、四重線） 1.35〜1.65（3H、二重線） 元素分析：（C17H16O2として） 計算値 C:80.95％ H: 6.35％ O:12.70％ 実測値 C:80.91％ H: 6.32％ O:12.77％ 実施例３ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン
酸（ケトプロフェン：式Ｉ）の合成（その１） 実施例２で得られたα−（３−（１−フェニルエテニ
ル）フェニル）プロピオン酸35gをベンゼン250mlに溶か
し、更に水250mlを加えて激しく撹拌して懸濁させた。
しかる後に２％過マンガン酸カリウムを水溶液２を徐
々に1.5時間かけて滴下し、滴下終了後、室温で18時間
撹拌を続けた。反応終了後濃硫酸を加えて酸性とし、亜
硫酸ナトリウムを35gを加えて処理した後に、水500mlを
加えてエーテル150mlで３回抽出した。エーテル溶液を
水洗した後、５％苛性ソーダ水溶液200mlで３回抽出
し、しかる後に塩酸を加えて酸性にした。これを再度エ
ーテル150mlで３回抽出し、水洗した後に無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、ろ過してエーテルを減圧留去した。
最後にベンゼン／石油エーテルから再結晶してα−（３
−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸（ケトプロフェ
ン）を20g得た。融点、スペクトル等は標品と同様であ
った。
実施例４ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオン酸メチルエステルの合成 １−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレン43
g、塩化パラジウム（II）0.74g、トリフェニルホスフィ
ン2.19gメチルアルコール13.4g、及び溶媒としてトルエ
ン90mlを500mlの撹拌機付きオートクレーブに入れ、一
酸化炭素によって常温で150kg/cm2まで加圧し、更に加
熱して125℃まで昇温し、同時に400kg/cm2まで昇圧し
た。一酸化炭素の吸収が無くなった後、16時間反応を続
けた。反応終了後、反応液を２〜3mmHgで減圧蒸留し
て、沸点144.5〜145.5℃のα−（３−（１−フェニルエ
テニル）フェニル）プロピオン酸メチルエステルを収率
87％〔１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチ
レン基準〕で得た。スペクトル分析の結果を次に示す。
IR:（Neat）cm-1 3040、2995、2960、2880、2850、1740、1610、1500、14
45、1340、1260、1190、1075、1032、905、785、7101 H−NMR:（CCl4、δppm） 6.70〜7.30（9H、多重線） 5.32（2H、１重線） 3.20〜3.75（4H、多重線） 1.45〜1.56（3H、２重線） 元素分析：（C18H18O2として） 計算値 C:81.20％ H: 6.77％ O:12.03％ 実測値 C:81.20％ H: 6.80％ O:12.00％ 実施例５ α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン
酸（ケトプロフェン）の合成（その２） 実施例４で得られたα−（３−（１−フェニルエテニ
ル）プロピオン酸メチルエステル36gをベンゼン250mlに
溶かし、水250mlを加えて激しく撹拌して懸濁させた。
しかる後、２％過マンガン酸カリウム水溶液２を徐々
に1.5時間かけて滴下し、滴下終了後室温で18時間撹拌
を続けた。反応終了後、濃硫酸を加えて酸性とし、亜硫
酸ナトリウムを35g加えて処理した後に、水500mlを加え
てエーテル150mlで３回抽出した。エーテル溶液を水洗
した後、エーテルを留去し、残留油分に５％苛性ソーダ
水溶液を加え、これを還流温度で５時間加水分解した。
冷却後、エーテルで油層を抽出し、更に水層に塩酸を加
えて酸性にして、これを再度エーテルで抽出した。エー
テル層を水洗した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、
ろ過してからエーテルを減圧留去した。最後にベンゼン
／石油エーテルから再結晶させてα−（３−ベンゾイル
フェニル）プロピオン酸（ケトプロフェン）を23g得
た。融点、スペクトル等は標品と同一であった。
実施例６ α−（３−（１−フェニルエテニル）フェニ
ル）プロピオン酸−tert−ブチルエステルの合成 実施例４と同様にしてtert−ブチルアルコールで１−
（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンをヒド
ロエステル化させた。得られたα−（３−（１−フェニ
ルエテニル）フェニル）プロピオン酸−tertブチルエス
テルの収率は、原料オレフィン基準で50％であった。生
成した題記化合物であるα−（３−（１−フェニルエテ
ニル）フェニル）プロピオン酸−tert−ブチルエステル
の分析結果を次に示す。
沸点:172〜174℃/2〜3mmHg IR:（Neat）cm-1 3045、2990、2955、1745、1490、1370、1260、1150、91
5、875、820、775、715。1 H−NMR:（CCl4、δppm） 6.75〜7.30（9H、多重線） 5.32（2H、一重線） 3.50（1H、四重線） 1.58（9H、一重線） 1.41〜1.53（3H、二重線） 元素分析：（C21H24O2として） 計算値 C:81.82％ H: 7.79％ O:10.39％ 実測値 C:81.80％ H: 7.80％ O:10.40％ 次いで、得られたα−（３−（１−フェニルエテニル）
フェニル）プロピオン酸−tert−ブチルエステル36g
を、実施例５と同様にして酸化し、加水分解した後再結
晶することにより、α−（３−ベンゾイルフェニル）プ
ロピオン酸（ケトプロフェン）23gを得た。融点、スペ
クトル等は標品と同一であった。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式（II）で表わされるα−（３−（１
    −フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸またはそ
    のアルキルエステルを酸化することを特徴とする式
    （Ｉ）のα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
    またはそのアルキルエステルの製造方法。 （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である） （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である）
  2. 【請求項２】前記酸化が、酸化触媒の存在下の分子状酸
    素による酸化、あるいは酸化剤による酸化である特許請
    求の範囲第１項記載の製造方法。
  3. 【請求項３】１−（３−ビニルフェニル）−１−フェニ
    ルエチレンを含む留分に、貴金属錯体触媒の存在下に、
    一酸化炭素と水又は低級アルコールとを反応させること
    により得られる下記式（II）で表わされるα（３−（１
    −フェニルエテニル）フェニル）プロピオン酸またはそ
    のアルキルエステルを酸化することを特徴とする式
    （Ｉ）のα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸
    またはそのアルキルエステルの製造方法。 （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である） （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である）
  4. 【請求項４】１−（３−エチルフェニル）−１−フェニ
    ルエタンを含む留分を脱水素することにより製造される
    １−（３−ビニルフェニル）−１−フェニルエチレンを
    含む留分に、貴金属錯体触媒の存在下に、一酸化炭素と
    水又は低級アルコールとを反応させることにより下記式
    （II）で表わされるα−（３−（１−フェニルエテニ
    ル）フェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステ
    ルを得た後、式（II）の化合物を酸化することを特徴と
    する式（Ｉ）のα−（３−ベンゾイルフェニル）プロピ
    オン酸またはそのアルキルエステルの製造方法。 （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である） （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である）
  5. 【請求項５】ベンゼンをエチレンでアルキル化触媒によ
    りアルキル化する際に、沸点285℃〜290℃（常圧換算）
    の範囲にある成分を主とする留分として回収される１−
    （３−エチルフェニル）−１−フェニルエタンを含む留
    分を、脱水素することにより製造される１−（３−ビニ
    ルフェニル）−１−フェニルエチレンを含む留分に、貴
    金属錯体触媒の存在下に、一酸化炭素と水又は低級アル
    コールとを反応させることにより下記式（II）で表わさ
    れるα−（３−（１−フェニルエテニル）フェニル）プ
    ロピオン酸またはそのアルキルエステルを得た後、式
    （II）の化合物を酸化することを特徴とする式（Ｉ）の
    α−（３−ベンゾイルフェニル）プロピオン酸またはそ
    のアルキルエステルの製造方法。 （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である） （ここで、Ｒは、Ｈ又は炭素数１〜４の低級アルキル基
    である）
  6. 【請求項６】前記アルキル化触媒が、ルイス酸あるいは
    プロトン酸である特許請求の範囲第５項記載の製造方
    法。
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