CH619691A5 - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
CH619691A5
CH619691A5 CH805076A CH805076A CH619691A5 CH 619691 A5 CH619691 A5 CH 619691A5 CH 805076 A CH805076 A CH 805076A CH 805076 A CH805076 A CH 805076A CH 619691 A5 CH619691 A5 CH 619691A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
group
hydroxy
phenyl
acid
compound
Prior art date
Application number
CH805076A
Other languages
English (en)
Inventor
Jasjit Singh Bindra
Thomas Ken Schaaf
James Frederick Eggler
Michael Ross Johnson
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CH619691A5 publication Critical patent/CH619691A5/fr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/0008—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups
    • C07C405/0041—Analogues having the carboxyl group in the side-chains replaced by other functional groups containing nitrogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4006—Esters of acyclic acids which can have further substituents on alkyl
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

La présente invention concerne la préparation de nouveaux 45 produits analogues aux Prostaglandines naturelles, à savoir de nouvelles 11 -désoxy-16-aryloxy-co-tétranorprostaglandines.
Les Prostaglandines sont des acides gras insaturés en C-20 qui présentent divers effets physiologiques. Chacune des Prostaglandines naturelles connues est dérivée de l'acide prostanoïque 50 qui présente la structure et la numérotation des positions suivantes:
COOK
[Bergstrom et coll., «Pharmacol. Rev.» 20,1 (1968), et les références qui y sont citées.] Le nom systématique de l'acide prostanoïque est l'acide 7-[(2ß-octyl)-cyclopent-la-yl] heptanoïque. PGA2 présente la structure suivante:
OOH
3
619 691
PGBî présente la structure suivante:
OOH
H
PGE2 présente la structure suivante: O
OOH
HO 1 *1
\\^ >%OH PGF2« présente la structure suivante:
110
H0*V
Les liaisons en traits pointillés sur le noyau cyclopentane indiquent des groupements substituants de configuration alpha, c'est-à-dire, en dessous du plan du noyau cyclopentane. Les liaisons en trait plein gras au noyau cyclopentane représentent 5 des groupements substituants de configuration bèta, c'est-à-dire, au-dessus du plan du noyau cyclopentane.
Le groupement hydroxy de chaîne latérale en position C-15 dans les formules précédentes présente une configuration S. [Voir, «Nature», 212, 38 (1966) pour la discussion de la stéréochimie 10 des Prostaglandines].
Les molécules des Prostaglandines connues présentent chacune différents centres d'asymétrie et peuvent exister sous forme racémique (inactive sur le plan optique) et sous la forme de l'un ou l'autre des deux énantiomères (actives sur le plan optique) 15 c'est-à-dire les formes dextrogyre et lévogyre. Telle qu'elle est dessinée ci-dessus, chaque structure représente la forme particulière optiquement active de la Prostaglandine que l'on obtient à partir de certains tissus de mammifères, par exemple, à partir des glandes vésiculaires du mouton, à partir du poumon de porc, ou 20 à partir du plasma séminal humain, ou par réduction du groupement carbonyle et/ou de la double liaison de cette Prostaglandine [Bergstrom et coll., référence citée ci-dessus]. L'image spéculaire ou l'antipode optique de chacune des structures précédentes représente l'autre énantiomère de cette Prostaglandine. Par exemple, 25 l'antipode optique de la PGF2a (ent-PGF2a) s'écrit de la manière suivante:
OH
OOH
PGF2ß présente la structure suivante:
- HO
:ooh
H0V°
iC ' NOH Chacune des Prostaglandines PGi, PGEi, PGFi,, PGFiß, PGAi, et PGBi, présente une structure identique au composé correspondant PG2 sauf que la double liaison eis entre C-5 et C-6 est remplacée par une liaison simple. Par exemple PGAi présente la structure:
COOH
Les composés PGo sont des composés dans lesquels il n'y a pas de double liaison dans les deux chaînes latérales. Par exemple, PGEo présente la structure suivante:
COOH
La forme racémique d'une Prostaglandine contient des quantités égales d'un stéréoisomère particulier et de son image spéculaire. Lorsque l'on évoque un racémique de Prostaglandine, les symboles «rac» ou «dl» précéderont le nom de la Prostaglandine. Deux 40 structures sont nécessaires pour présenter un racémique. Par exemple, la structure de la CH-PGF2* est représentée correctement comme un mélange équimolaire de PGF2» et de ent-PGF2a. Les expressions PGEi, PGE2, PGFi, et des expressions semblables telles qu'elles sont utilisées dans la présente description représentent 45 le stéréoisomère avec la même configuration absolue que la Prostaglandine correspondante que l'on trouve dans les tissus de mammifères.
Dans un antipode optique, la configuration absolue est inversée sur tous les centres d'asymétrie mentionnés ci-dessus. Dans un 50 épimère, la configuration est inversée sur un ou plusieurs mais pas sur tous les centres. Par exemple, la configuration absolue du groupement 15-hydroxyle dans la 15-épi-PGF2« est la configuration R et elle est représentée comme suit:
OOH
HOv li'
»OH
Il faut noter que seule la configuration en position 15 est inversée 65 et que sur les autres centres d'asymétrie à savoir les positions 8,
9,11 et 12, la configuration absolue est la même que celle de la PGF20C naturelle des mammifères. Il peut également exister des mélanges racémiques d'épimères par exemple, lorsque l'on réduit
619 691
la 15-céto-PGFia par le borohydrure de zinc ou un boro-hydrure d'alkyle stériquement encombré, le produit résultant est un mélange racémique de 15a-hydroxy et de 15p-hydroxy-PGF2„.
La PGEi, la PGE2, et les composés correspondants PGF„, PGFp, PGA, et PGB, et de nombreux de leurs dérivés tels que les esters, les acylates, et les sels acceptables sur le plan pharma-cologique, sont des inducteurs extrêmement puissants de réactions biologiques variées. Par conséquent, ces produits peuvent être utilisés pour des usages pharmacologiques. [Bergstrom et coll., référence citée ci-dessus]. Quelques-unes de ces réactions biologiques sont la diminution systématique de la pression artérielle sanguine dans le cas des composés de la PGFp, de la PGE et de la PGA comme on peut le voir sur des rats ou des chiens à l'aide d'une sonde cardiaque; une activité vasomotrice pour les composés de PGF«; une stimulation des muscles lisses comme on peut le voir par des essais sur des bandelettes d'iléon de cochon d'Inde, de duodénum de lapin ou de côlon de gerbille; une activation d'autres stimulants de mucles lisses; une activité antilipolytique comme on peut le voir par l'antagonisme de la mobilisation provoquée par l'épinéphrine des acides gras libres ou l'inhibition de la libération spontanée du glycérol à partir des bourrelets de graisse isolés sur le rat; une inhibition de la sécrétion gastrique dans le cas des composés de PGE et de PGA comme on peut le voir chez des chiens avec une sécrétion stimulée par la nourriture ou injection lente d'histamine; une activité sur le système nerveux central; une maîtrise des spasmes et une facilité respiratoire dans des états asthmatiques; une baisse de l'adhérence des plaquettes du sang, comme on peut le voir par l'adhérence des plaquettes au verre, et l'inhibition de l'agrégation des plaquettes du sang et de la formation du thrombus provoquée par différents Stimuli physiques, comme par exemple une lésion artérielle; dans le cas des composés de la PGE et de la PGB, une stimulation de la prolifération épidermique et une kératinisation comme on peut le voir lorsqu'on l'applique à une culture de poulets embryonnaires et de segments de peau de rat; et dans le cas des composés de PGF2 et de PGE une activité lutéolytique comme on peut le voir chez les hamsters et chez les rats.
Les Prostaglandines sont utilisables pour empêcher, contrôler ou soulager une large variété de maladies et d'états physiologiques indésirables chez les oiseaux et les mammifères, comprenant les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers et les spécimens zoologiques, et chez les animaux de laboratoire, par exemple les souris, les rats, les lapins et les singes.
Par exemple, ces composés, plus particulièrement ceux de la série E, sont utilisables chez les mammifères, comprenant l'homme, comme bronchodilateurs [Cuthbert, «Brit. Med. J.», 4:723-726, (1967)]. Comme agents décongestifs pour le nez, on utilise les composés dans un intervalle de doses d'environ 10 |ig à environ 10 mg/ml d'un véhicule liquide acceptable sur le plan pharmaco-logique ou sous forme d'une pulvérisation d'aérosol, tous deux en application locale.
Les composés de PGE sont utilisables dans le traitement de l'asthme compte tenu de leur activité comme bronchodilateurs et/ou comme inhibiteurs des médiateurs, tels le SRS-A et l'histamine qui sont éliminés des cellules activées par un complexe antigène/ anticorps. Par conséquent, ces composés contrôlent les spasmes et facilitent la respiration dans des états tels que l'asthme bronchique, la bronchite, la bronchiectasie, la pneumonie et l'emphysème. Pour ces utilisations, on administre les composés selon différentes voies et sous un certain nombre de formes posologiques, comme par exemple, par voie orale sous la forme de comprimés, de capsules ou de liquides; par voie rectale sous la forme de suppositoires; par voie parentérale, l'administration intraveineuse étant préférée dans les cas d'urgence; par inhalation sous la forme d'aérosols ou de solutions pour nébuliseurs; ou par insufflation sous la forme de poudre. On utilise des doses dans l'intervalle d'environ 0,01 à 5 mg/kg de poids corporel une
à quatre fois par jour. On peut également combiner avantageusement ces Prostaglandines avec d'autres agents antiasthmatiques, tels que des agents sympathomimétiques (isoprotérénol, phényl-éphrine, éphédrine, etc.); des dérivés de xanthine (théophylline et aminophylline); et des corcicostéroïdes (ACTH et prédnisolone). En ce qui concerne l'utilisation de ces composés voir le brevet d'Afrique du Sud N° 68/1055.
Les composés de PGE et de PGA sont utilisables chez les mammifères, comprenant l'homme et les animaux pour réduire et contrôler une sécrétion gastrique excessive, et par conséquent pour réduire ou éviter la formation d'ulcères gastro-intestinaux et accélérer la guérison de tels ulcères qui sont déjà présents dans l'appareil gastro-intestinal. [Shaw et Ram well, dans: «Worchester Symposium on Prostaglandins», Wiley (New York, 1968),
pages 55-64]. Pour cette application, on administre les composés par voie parentérale par injection ou injection lente intraveineuse dans un intervalle de doses d'injection lente d'environ 0,1 |ig à environ 500 ng/kg de poids de corps par minute, ou selon une dose quotidienne totale par injection ou injection lente dans l'intervalle d'environ 0,1 à environ 20 mg/kg de poids de corps et par jour.
Les composés de PGE sont utilisables dans tous les cas où il est souhaitable d'éviter l'agrégation des plaquettes, pour éviter le caractère adhérant des plaquettes, et pour éliminer ou éviter la formation des thrombi chez les mammifères, comprenant l'homme, les lapins et les rats. [Emmons et al, «Brit. Med. J.», 2:468-472, (1967)]. Ces composés sont par exemple utilisables dans le traitement et la prévention des infarctus du myocarde, pour traiter et prévenir la thrombose postopératoire, pour dégager les greffes vasculaires après l'opération chirurgicale, et pour traiter des états tels que l'athérosclérose, l'artériosclérose, les anomalies de coagulation du sang provoquées par la lipémie, et d'autres états cliniques dans lesquels l'étiologie sous-jacente est associée à un déséquilibre lipidique ou une hyperlipidémie. Pour ces applications, on administre ces composés d'une manière systématique. Pour une réaction rapide, plus particulièrement dans des états critiques, on préfère l'administration par voie intraveineuse. On utilise des doses dans l'intervalle d'environ 0,005 à environ 20 mg/kg de poids corporel et par jour.
Les composés de PGE sont plus particulièrement utilisables comme additifs pour le sang, pour des produits du sang, des substituants du sang, et d'autres liquides que l'on utilise dans la circulation et la perfusion artificielle extracorporelle de parties isolées du corps, comme par exemple des membres, des organes, qu'ils soient attachés, détachés de l'organisme donneur et qu'ils soient conservés ou préparés pour la transplantation, ou fixés sur l'organisme récepteur. Dans de telles conditions, les plaquettes agglomérées, ont tendance à bloquer les vaisseaux sanguins et des parties de l'appareil circulatoire. On évite de telles aggré-gations par la présence d'une Prostaglandine. Pour cette application, on ajoute progressivement le composé ou bien on l'ajoute en une fraction ou en plusieurs fractions dans le sang en circulation, dans le sang de l'animal donneur, à la partie perfusée de l'organisme, fixé ou non fixé, au récepteur, ou à deux ou à tous ces éléments, à une dose totale fixe d'environ 0,001 à 10 mg/1 de liquide en circulation.
Les composés de PGE et de PGF2 sont extrêmement puissants pour provoquer la stimulation du muscle lisse, et sont également très actifs pour augmenter la puissance d'autres stimulateurs connus du muscle lisse. Par conséquent, la PGE2, par exemple, est utilisable à la place ou en combinaison avec moins que les quantités usuelles de ces stimulateurs connus du muscle lisse, pour soulager les symptômes de l'iléus paralytique, ou pour contrôler ou éviter le saignement utérin atonique après avortement ou délivrance, pour aider à l'expulsion du placenta, et pendant le puerperium. Pour cette dernière application, on administre le composé de PGE par voie intraveineuse immédiatement après l'avortement ou la délivrance à une dose dans l'intervalle d'en4
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
619691
viron 0,01 à environ 50 |ig/kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'on obtienne l'effet désiré, On administre par voie parentérale des doses ultérieures pendant le puerperium dans l'intervalle de 0,01 à 2 mg/kg de poids corporel par jour.
Les composés de PGE, de PGA et de PGFp sont utilisables comme agents hypotenseurs et vasodilatateurs [Bergstrom et coll., «ActaPhysiol. Scand.», 64:332-333, (1965); «Life Sci.», 6:449-455,
(1967)] chez les mammifères, comprenant l'homme. Pour abaisser d'une manière systématique la pression sanguine artérielle, on administre les composés par injection intraveineuse lente à une vitesse d'environ 0,01 à environ 50 ng/kg de poids corporel par minute, ou en une seule ou plusieurs doses d'environ 25 à
500 ng/kg de poids corporel total par jour. [Weeks and King, «Fédération Proc.» 23: 327, (1964); Bergstrom, et coll., (1965), op. cit.; Carlson, et coll., «Acta Med. Scand.» 183:423-430,
(1968); et Carlson et coll., «Acta Physiol. Scand.» 75:161-169,
(1969)].
Les composés de PGA, ses dérivés et ses sels augmentent de débit sanguin dans les reins des mammifères ce qui augmente le volume et la teneur en électrolytes de l'urine. Pour cette raison, on utilise des composés de PGA pour maîtriser des cas de mauvais fonctionnement rénal, plus particulièrement dans le cas d'un débit sanguin rénal sévèrement affaibli, par exemple le syndrome hépatorénal et le rejet prématuré de transplant rénal. Dans le cas de sécrétion ADH excessive ou inadaptée (hormone antidiurétique, Vasopressine), l'effet diurétique de ces composés est même supérieur. Dans des états anéphrétiques, l'action de Vasopressine de ces composés est plus particulièrement utilisable.
D'une manière illustrative, les composés de PGA sont utilisables pour soulager et aménager des cas d'œdèmes résultants de brûlures superficielles massives, dans le cas du traitement de traumatisme, etc. Pour ces utilisations, les composés de PGA sont, de préférence, d'abord administrés par injection intraveineuse à une dose dans l'intervalle de 10 à 1000 (xg/kg de poids corporel ou par injection lente intraveineuse à une dose dans l'intervalle de 0,1 à 20 ng/kg de poids corporel par minute jusqu'à ce que l'on obtienne l'effet souhaité. On fournit des doses ultérieures par injection ou injection lente intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée, dans l'intervalle de 0,05 à 2 mg/kg de poids corporel par jour.
Les composés de PGE, plus particulièrement la PGEi, sont utilisables dans le traitement du psoriasis [Fiboh et coll., «Nature», 254,351 (1975)]. Pour cette application, on administre le composé localement à une dose e 1 à 500 ng une à quatre fois par jour jusqu'à ce que l'on obtienne l'effet souhaité.
Les composés de PGE, plus particulièrement la PGE2, la PGF„ et la PGEp sont utilisables pour induire le travail des animaux femelles gravides, comprenant la femme, les vaches, les brebis et les truies à terme ou au voisinage du terme [Karim et coll., «J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth.», 77:200-210, (1970)] ou pour induire l'avortement thérapeutique [Bygdeman et coll., «Contraception», 4,293(1971)]. Pour cette application, on injecte lentement par voie intraveineuse le composé à une dose de 0,01 à 50 ng/kg de poids corporel par minute jusqu'à la fin ou au voisinage de la fin de la seconde phase du travail, c'est-à-dire, l'expulsion du fœtus. Ces composés sont plus particulièrement utilisables lorsque la femelle est en retard d'une à plusieurs semaines et que le travail naturel n'a pas commencé, ou 12 à 60 h après que les membranes se sont rompues et que le travail naturel n'est pas encore commencé. Des variantes de voies d'administration sont les voies orale, extra-ammiotique ou intra-ammiotique.
Les composés de PGE, de PGFa et de PGFp sont utilisables pour le contrôle de la fertilité chez les mammifères femelles [Karim, «Contraception», 3,173 (1971)] comprenant les êtres humains et les animaux tels que les singes, les rats, les lapins, les chiens, le cheptel et des animaux semblables. Par l'expression mammifères femelles à ovulation on entend des animaux qui sont suffisamment adultes pour ovuler et qui ne sont pas suffisamment vieux pour que l'ovulation régulière ait cessé. A cet égard, on administre systématiquement par exemple la PGFî« à un niveau de dose dans l'intervalle de 0,01 mg à environ 20 mg/kg de poids corporel du mammifère femelle, d'une manière avantageuse pendant une période partant approximativement du moment de l'ovulation et finissant approximativement au moment des menstrues ou juste avant les menstrues. Les méthodes d'administration sont alternativement des méthodes intravaginales et intra-utérines. En plus, on réalise l'expulsion d'un embryon ou d'un fœtus par une administration semblable du composé pendant le premier tiers de la période normale de gestation du mammifère.
Des brevets ont été obtenus pour différentes Prostaglandines des types E et F et pour des inducteurs du travail de l'accouchement chez des mammifères (brevet belge N° 754158 et brevet de la RFA N° 2034641), et pour la PGEi, F2 et F3 pour le contrôler du cycle de la reproduction (brevet sud-africain N° 69/6089). On a montré que la lutéolyse peut se produire en tant que résultat de l'administration de la PGF2« [Labhsetwar, «Nature», 230, 528 (1971)] et que par conséquent les Prostaglandines présentent une utilité pour la régulation de la fertilité par un procédé dans lequel la stimulation du muscle lisse n'est pas nécessaire.
Les composés de la PGE et de la PGF2 sont utilisables comme agents anti-arhytmiques [Forster, et coll., «Prostaglandines», 3, 895 (1973)]. Pour cette application on injecte lentement le composé par voie intraveineuse à une dose dans l'intervalle de 0,5 à 500 |ig/kg/mn jusqu'à ce que l'on obtienne l'effet souhaité.
Comme on l'a mentionné ci-dessus, les composés de la PGE sont des antagonistes puissants de la mobilisation induite par l'épinéphrine des acides gras libres. Pour cette raison, ces composés sont utilisables dans la médecine expérimentale à la fois pour des études in vitro et in vivo sur les mammifères, comprenant l'homme, les lapins et les rats, dont les buts sont d'aboutir à la compréhension, la prévention, le soulagement des symptômes et la guérison de maladies comportant une mobilisation lipidique anormale et des taux élevés d'acides gras libres comme par exemple le diabète sucré, les maladies vasculaires et l'hyper-thyroïdisme.
Les composés de la PGE et de la PGB initient et accélèrent la croissance des cellules épidermiques et de la kératine chez les animaux, comprenant les êtres humains, les animaux domestiques utiles, les animaux familiers, les spécimens zoologiques et les animaux de laboratoire. Pour cette raison, ces composés sont utilisables pour provoquer la guérison de la peau qui est endommagée par exemple par des brûlures, des blessures et des abrasions, des opérations chirurgicales, etc. Ces composés sont également utilisables pour promouvoir l'adhérence et la croissance des autogreffes de peau, plus particulièrement des greffes profondes et petites (Davis) dont le but est de recouvrir des surfaces sans peau par croissance interne ultérieure plutôt que par croissance initiale, et pour retarder le rejet des homogreffes.
Pour promouvoir la croissance des cellules épidermiques, on administre de préférence ces composés d'une manière locale à l'endroit ou au voisinage du site où l'on désire la croissance cellulaire ou la formation de kératine, d'une manière avantageuse sous la forme d'un liquide aérosol ou d'une pulvérisation de poudre micronisée, sous la forme d'une solution aqueuse isotonique dans le cas de pansements humides, ou sous forme d'une lotion, d'une crème ou d'un onguent en combinaison avec les diluants habituels acceptables sur le plan pharmaceutique. Dans certains cas, comme lorsqu'il existe une perte de liquide abondante comme dans le cas de brûlures importantes ou une perte de peau due à d'autres causes, l'administration systématique est avantageuse. Plus particulièrement dans des applications locales, on peut avantageusement combiner ces Prostaglandines avec des antibiotiques tels que la gentamycine, la néomycine, la polymyxine B, la bacitracine, la spectinomycine, la tétracycline et l'oxytétra-cycline; avec d'autres agents antibactériens tels que le chlorhydrate de mafénide, la sulfadiazine, le chlorure de furazolium, et la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 691
nitrofurazone; et avec des corticostéroïdes tels que l'hydro-cortisone, la prednisolone, la méthylprednisolone, et la flud-prednisolone, chacune étant utilisée en combinaison à la concentration habituelle appropriée lorsqu'elle est utilisée seule.
Dans la préparation des agents pharmaceutiques synthétiques, parmi les objets principaux se situe le développement des analogues des composés naturels qui sont hautement sélectifs dans leur activité physiologique et qui présentent une durée accrue d'activité. Dans une série de composés tels que les Prostaglandines naturelles qui présentent un spectre d'activité extrêmement large, l'augmentation de la sélectivité d'un composé unique comprend habituellement l'amélioration d'un effet physiologique et la diminution des autres. En augmentant la sélectivité, on pourrait dans le cas des Prostaglandines naturelles s'attendre à diminuer les effets secondaires importants, plus particulièrement l'effet gastrointestinal que l'on observe fréquemment après l'administration systématique des Prostaglandines naturelles.
Afin d'aboutir à une sélectivité et une durée d'action améliorées dans les séries de la Prostaglandine, de nombreux chercheurs se sont concentrés sur la modification moléculaire des cinq derniers carbones de la chaîne latérale terminée par le groupement méthyle. Une modification consiste en l'élimination d'un à quatre atomes de carbone à partir de la fin de la chaîne latérale inférieure et de terminer la chaîne avec un groupement aryloxy ou hétéroaryloxy. Des composés de ce type sont décrits par exemple dans le brevet britannique N° 1350971, la demande publiée de brevet néerlandais N° 73/06462 et le brevet belge N° 806995.
Les analogues 11-désoxylés des Prostaglandines naturelles ont été également décrits par exemple dans la publication du brevet néerlandais N° 16804, dans le brevet belge N° 766521 et dans la publication de la demande examinée de brevet de la RFA N° 2103005.
On a trouvé que les analogues 11-désoxylés décrits ci-dessus sont plus puissants, présentent une action plus longue et sont plus sélectifs et possèdent des activités non prévues lorsqu'on les compare aux analogues 11-désoxylés des Prostaglandines naturelles. L'état actuel de la technique au sujet des corrélations structure-activité dans les Prostaglandines ne permet pas toutefois d'expliquer les accroissements observés de la sélectivité des composés 11-désoxylés.
Selon la présente invention, on prépare des composés de structure:
sous forme de leurs antipodes optiques ou de leurs mélanges racémiques, formule dans laquelle X et M sont choisis dans le groupe constitué du groupement oxo, de H» OH et de H^^,OH;
W est une liaison simple ou une double liaison eis, et Z est une liaison simple, une liaison double trans ou une liaison triple avec la restriction que lorsque Z est une triple liaison,
W soit une double liaison eis; Y est choisi dans le groupe
O O
Il II
constitué du groupement 5-tétrazolyle, — C — OR' et C—NHR"; et Ar est choisi dans le groupe constitué des groupements phényle, phényle monosubstitué comme défini ci-après et a- et ß-naphtyle. R' est choisi dans le groupe constitué de l'hydrogène, d'un groupement alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, d'un groupement aralkyle comprenant de 7 à 9 atomes de carbone,
d'un groupement cycloalkyle comprenant de 3 à 8 atomes de carbone, du groupement phényle, d'un groupement phényle monosubstitué comme défini ci-après et du groupement a- et ß-naphtyle. R" est choisi dans le groupe constitué d'un groupement alcanoyle contenant de 2 à 5 atomes de carbone, du groupement cycloalcanoyle contenant de 4 à 7 atomes de carbone, du groupement benzoyle, du groupement benzoyle monosubstitué, du groupement alkylsulfonyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, du groupement phénylsulfonyle et du groupement phénylsulfonyle monosubstitué. Le groupement substituant mentionné ci-dessus sur le groupement phényle, benzoyle et phénylsulfonyle est choisi dans le groupe constitué des groupements fluoro-, chloro-, bromo-, trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur et phényle.
Parmi les choix possibles pour Ar, on préfère le groupement phényle et tolyle, plus particulièrement le groupement m-tolyle. Lorsque Y est — (C=0)—OR', les choix préférés pour R' sont l'hydrogène et le radical p-biphényle, et lorsque Y est —(C=0)NHR", les choix préférés pour R" sont le groupement benzyle et le groupement méthylsulfonyle.
Parmi les composés de tétrazole, les structures préférées sont:
X
OAr plus particulièrement lorsque X est le groupement cétonique et lorsque Ar est le groupement tolyle, de préférence le groupement m-tolyle. Les composés préférés sont l'acide 15a- et l'acide 15ß-hydroxy et 2-décarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9,15-dioxo-16-m-tolyloxy-c/s-5-trfl«s-13-ô)-tétranorprostadiénoïque et les composés 13,14-dihydro-PGEi correspondants.
Parmi les acides et les esters, les structures préférées sont:
uA r
M
X
C-OR'
OAr
M
et leurs antipodes optiques plus particulièrement lorsque R' est l'hydrogène ou le groupement p-biphényle, lorsque Ar est le groupement phényle ou tolyle et de préférence le groupement m-tolyle, et lorsque X est le groupement cétonique. Parmi les composés préférés sont les acides 15a- et 15ß-hydroxy et 15-oxo-
6
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 691
9-oxo-16-m-toloxy-cis-5-fra/w-13-(û-tétranorprostadiénoïques, et leurs antipodes optiques, leurs esters de p-biphényle et leurs antipodes et des composés correspondants de 13,14-dihydro-PGEi et leurs antipodes. Sont également intéressants les composés ci-dessus dans lesquels le groupement m-tolyle est remplacé par un groupement phényle. Est particulièrement intéressant l'acide en£-oxo-15a-hydroxy-16-phénoxy-cis-5-£rans-13-£û-tétranorpros-tadiénoïque. Sont également intéressants dans la série des acides des composés de structure:
-OK1
plus particulièrement lorsque Ar est le groupement phényle ou ß-naphtyle et lorsque X est le groupement cétonique ou a-hydroxyle. On préfère généralement que R' soit l'hydrogène. Parmi les composés préférés sont les acides 9-oxo et 9a-hydroxy-15-hydroxy-16-phénoxy-tû-tétranorprosta-cis-5-ène-13-yne-oïques.
Parmi les structures préférées d'amide sont les produits de structure
X
ONllK"
plus particulièrement lorsque M et X sont le groupement cétonique, R" est le groupement benzoyle ou méthylsulfonyle et Ar est le groupement tolyle, plus particulièrement le groupement m-tolyle ■ ou phényle.
Les composés de tétrazole obtenus selon la présente invention sont principalement utilisables comme agents de régulation de la fertilité et comme agents d'avortement ou comme inducteurs du travail d'accouchement. On peut les utiliser, par exemple, comme • suit: pour provoquer le travail d'accouchement, on injecte lentement les composés par voie intraveineuse sous un débit d'environ 0,01 à 50 Hg/kg de poids corporel par minute jusqu'au voisinage de la fin de la seconde phase du travail d'accouchement. Pour contrôler l'ovulation, on administre les composés d'une matière systématique à un taux de dose d'environ 0,01 à 20 mg/kg de poids corporel. Les acides et les amides sont principalement utilisables comme agents antiulcéreux. Pour le traitement des ulcères peptiques, on administre les composés par voie orale sous la forme de comprimés ou de capsules à des doses de 0,2 à 20 mg/kg/j. Les acides 9-oxo-15-(a ou ß)-hydroxy-16-phénoxy-cis-5-trans-13-tétranorprostadiénoïques, leurs esters de p-biphényle et les antipodes optiques des deux sont particulièrement utilisables à la fois comme agents antiulcéreux et comme' agents antisécrétoires. Les composés sont administrés habituellement par voie orale à une dose de 0,1 à 100 ng/kg de poids corporel.
D'une manière inattendue, les composés 11-désoxy obtenus selon la présente invention présentent une bonne activité de stimulation du muscle lisse comme on peut le montrer par leur aptitude à provoquer le travail d'accouchement ou l'avortement et à réguler le cycle menstruel. Par contre, la 11-désyhydroxy PGE2 ne présente virtuellement aucune activité de stimulation du muscle lisse.
Les procédés selon l'invention sont définis dans les revendications indépendantes 1 et 6.
On propose en outre, à titre d'exemple, une synthèse complète que voici:
Comme on le montre dans le schéma A, la première étape (l->2) est une condensation entre l'aldéhyde connu 1 (Corey et Ravindranathan, «Tetrahedron Lett», (1971), 4753) avec un 3-cétophosphonate approprié pour donner l'énone 2. On prépare habituellement le cétophosphonate par condensation de l'ester de l'acide carboxylique approprié avec un méthylphosphonate de dialkyle. D'une manière typique on condense l'ester de méthyle souhaité avec le méthylphosphonate de diméthyle.
On réduit ensuite l'énone 2 en énol 3 à l'aide de borohydrure de zinc ou d'un borohydrure d'alkyle masqué tel que le triéthyl-borohydrure de lithium ou le tri(butyl secondaire) borohydrure de potassium. Cette réduction fournit un mélange d'épimères, les deux pouvant être utilisés comme supports pour des réactions ultérieures. On utilise l'énol 3 pour obtenir des analogues de Prostaglandines contenant un groupement a-hydroxyle en position Ci 5. On utilise l'épimère de 3 pour obtenir des analogues de la Prostaglandine contenant un groupement ß-hydroxyle en position Ci 5. En plus, on peut utiliser le mélange des épimères C15 pour donner des analogues de 15-cétoprostaglandine. On peut séparer les épimères obtenus dans la réduction par l'hydrure à l'aide d'une Chromatographie sur colonne, d'une Chromatographie préparative sur couche mince, ou d'une Chromatographie préparative liquide sous forte pression. Dans la réaction de réduction, on utilise habituellement comme solvant des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le 1,2-diméthoxyéthane, ou l'acétonitrile.
On peut réduire l'énone 2 par voie catalytique à l'aide d'hydrogène en cétone 6, qui est un produit de départ approprié pour la préparation des analogues de 13,14-dihydroprostaglandine selon la présente invention. On réalise cette réduction soit à l'aide d'un catalyseur homogène tel que le chlorure de tristriphénylphosphine-rhodium soit à l'aide d'un système de catalyseur hétérogène tel que le platine, le palladium ou le rhodium. Le stade auquel on réalise la réduction n'est pas critique comme on peut le voir ci-dessous.
Schéma A
~>
CHO
619691
L Ar
On peut également réduire l'énone 2 à l'aide de l'ion borohydrure pour obtenir un mélange de l'alcool 7 et de son épimère en Ci 5 en une seule étape ou dans une autre variante on peut réduire par voie catalytique l'énol 3 pour obtenir le même mélange d'épi-mères.
La réaction (3-*4) comprend la protection du groupement hydroxyle libre à l'aide d'un groupement protecteur labile aux acides (Ri). Tout groupement suffisamment labile aux acides, est satisfaisant toutefois les groupements les plus habituels sont les groupements 2-tétrahydropyranyle ou diméthyltertiobutylsilyle que l'on peut introduire dans la molécule respectivement par traitement avec le 2,3-dihydropyranne et un catalyseur acide, habituellement l'acide p-toluènesulfonique, dans un milieu anhydre ou à l'aide de chlorure de diméthyltertiobutylsilyle et d'imidazole.
La réaction (4-*5) est une réduction de la lactone 4 en hémi-acétal 5 en utilisant un agent réducteur approprié tel que l'hydrure de disobutylaluminium dans un solvant inerte. On préfère des températures de réaction faibles et on utilise des températures comprises entre — 60 et — 80° C. Toutefois, on peut utiliser les températures plus élevées si la réduction complète ne se produit pas. Le produit 5 est ensuite purifié si nécessaire à l'aide d'une Chromatographie sur colonne. Comme on l'a indiqué dans le schéma A, on
9
619 691
peut réduire par voie catalytique les composés 4 et 5 respectivement en composés 8 et 9, par le procédé exposé ci-dessus.
La transformation de (6-»9) suit celle déjà exposée pour la transformation de (2-»5). 5
La suite de la synthèse des analogues de la Prostaglandine des deux séries selon l'invention est exposée dans le schéma B. La transformation (5-*10) est une condensation de Wittig dans laquelle on fait réagir l'hémiacétal 5 dans le diméthylsulfoxyde avec l'ylure formé in situ à partir d'un bromure de 4-{substitué)butyltri- io phénylphosphonium et de méthylsulfinylméthylure de sodium. Le groupement substituant en position 4 (Y) peut être le groupement —COOH ou le groupement tétrazol-5-yle. On purifie ensuite le produit 10 comme ci-dessus. La transformation (10 -*11) est une hydrolyse catalysée par un acide du groupement protecteur. On peut t s utiliser tout acide qui ne provoque pas la destruction de la molécule au cours de l'élimination du groupement protecteur, toutefois, on réalise le plus souvent cette réaction en utilisant une solution aqueuse à 65% d'acide acétique. Dans une autre variante, on peut éliminer le groupement protecteur diméthyltertiobutylsilyle par 20 action d'un fluorure de tétraalkylammonium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. On purifie le produit comme ci-dessus.
Le composé 11 est une ll-désoxy-16-aryloxy-oo-tétranorprosta-glandine de la série F2ci. On prépare les analogues de Prostaglandine de la série E2 selon la présente invention (13) à partir de l'intermédiaire 10 que l'on peut oxyder par tout réactif susceptible d'oxyder des groupements hydroxyle et qui n'attaque pas les doubles liaisons. Toutefois, on préfère habituellement le réactif de Jones. On purifie le produit comme ci-dessus pour obtenir le produit intermédiaire 12. On peut transformer le produit intermédiaire 12 en analogues de la Prostaglandine de la série E2 (13) selon la présente invention de la même manière que décrit pour (10-* 11). En plus, on peut réduire le produit intermédiaire 12 k l'aide de borohydrure de sodium pour obtenir un mélange du produit intermédiaire 15 et de son épimère en C9 que l'on peut séparer par Chromatographie sur colonne, Chromatographie préparatoire en couche mince, ou Chromatographie préparatoire liquide sous pression élevée, et que l'on peut transformer en analogues de Prostaglandine des séries Fîa et F2p selon l'invention par les procédés donnés pour la transformation (10-* 11). Dans une autre variante, on peut réduire le composé 13 à l'aide de borohydrure de sodium pour obtenir directement les analogues F2o et F2p de la Prostaglandine selon la présente invention. On peut séparer ce mélange épimère tel que décrit pour 15 pour obtenir la PGF2a et la PGF2(i.
619 691
10
On prépare les différents analogues de Prostaglandines réduits selon la présente invention c'est-à-dire, des Prostaglandines des séries 1,0 et 13,14-dihydro-2 comme représenté sur le schéma C. On peut transformer le composé intermédiaire 6 en composé 19 selon les étapes déjà décrites pour la transformation de (2->/0). On peut transformer ensuite le composé 19 en composé 20 selon les étapes discutées ci-dessus pour la transformation de (10->12-*15). On peut réduire par voie catalytique le composé 20 pour obtenir le composé 18 (Rj =THP ou (CH3)2SiC(CH3)3) qui est le précurseur des analogues de la Prostaglandine de la série 0 selon la présente invention selon les étapes précédemment décrites. Le palladium ou le platine sur charbon sont des catalyseurs parmi d'autres catalyseurs utilisables dans cette réduction.
La transformation (16-*17) est une hydrogénation catalytique sélective de la double liaison 5,6-cis à température faible en utilisant des catalyseurs tels que ceux décrits ci-dessus. On préfère plus particulièrement pour cette réduction utiliser du palladium sur charbon comme catalyseur et une température de réaction d'environ — 20°C. Le composé 17 (Rx =THP ou (CH3)2SiC(CH3)3) est non seulement un précurseur pour les analogues de la Prostaglandine de la série 1 selon la présente invention mais également pour la série 0 puisque l'on peut réduire le composé 17 en composé 18 en réduisant les procédés décrits pour la transformation (4->8). De la même manière, on peut réduire le composé 16 en composé 18 par le même procédé. On réalise l'élimination des groupements protecteurs tel que décrit précédemment et on peut éliminer le groupement protecteur des composés 17,18,19 et 20 dans lesquels Ri=THP ou (CH3)2SiC(CH3)3) de cette manière pour obtenir des Prostaglandines selon l'invention des séries 1,0, et de la série 13,14-dihydro. La préparation des Prostaglandines des séries E et F dans lesquelles ladite Prostaglandine est de la série 0,1, et 13,14-dihydro-2 à partir des composés 16,17,18,19 et 20 suit la préparation précédemment décrite pour la transformation de 10,11, 12,13,14, et 15.
Schéma C
OAr
16
OAr
17
19
Ri = H, THP ou (CH3)2SiC(CH3)3 H OH
Y / /
X=oxo - ou _
20
OH
H
11
619 691
En plus, on peut obtenir directement les analogues de ll-désoxy-16-(substitué)-co-tétranorprostaglandine des séries Ei, Fip et Fi„ à partir de l'analogue correspondant de Prostaglandine de la série 2, en protégeant d'abord le groupement hydroxyle par introduction de groupements diméthylisopropyl-silyle, en réduisant sélectivement la double liaison eis, et en éliminant les groupements protecteurs.
On réalise habituellement la réduction telle que discutée ci-dessus pour la transformation (16->17)et on réalise l'élimination du groupement protecteur en mettant en contact le composé réduit et protégé avec un mélange acide acétique/eau dans un rapport 3:1 pendant 10 mn ou jusqu'à ce que la réaction soit pratiquement complète.
^-CHO
24
Y=tétrazol-5-yl ou —COOH Y'=tétrazoI-5-yl ou — COOR3
Si le groupement Y est le groupement COOH plutôt que le groupement tétrazol-5-yle la transformation (23->24) comprend l'estéri-fication du groupement carboxyle à l'aide de diazométhane pour donner un intermédiaire ester de méthyle. On peut utiliser d'autres groupements de blocage pourvu que le groupement soit stable à l'hydrogénation et à l'hydrolyse acide modérée et soit éliminable par une hydrolyse basique modérée. De tels groupements (R3) comprennent des groupements alkyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, phénylalkyle contenant jusqu'à 9 atomes de carbone, phényle, phényle monosubstitué comprenant le groupement tolyle et p-biphényle, ou le groupement a- ou ß-naphtyle.
On peut préparer les analogues de la 1 l-désoxy-16-substitué-co-tétranorprostaglandine de la série 1 selon la présente invention à l'aide d'une autre synthèse résumée dans le schéma D. Pour la première étape de la préparation des analogues de la Prostaglandine 5 précédemment nommée, on fait réagir le a-hémiacétal du 2-[5oe-hydroxy^-benzyloxyméthylcyclopent-la-yl]-acétaldéhyde,
avec l'ylure 22 préparé à partir du bromure de 4-(substitué)-butyltriphénylphosphonium comme décrit ci-dessus pour la transformation (5-*10). Le substituant en position 4 est à nouveau le 10 groupement Y mentionné ci-dessus. On peut transformer ce produit intermédiaire par des procédés décrits en détail dans les exemples suivants en résumant de la manière décrite ci-dessous.
Comme on le montre dans le schéma D, on fait réagir l'hémi-acétal 21 avec le réactif 22 pour donner le composé 23.
00
03PCHCH2CH CH2- Y —
22
»
} 11
L'acylation du groupement 9-hydroxyle de l'intermédiaire ester de méthyle à l'aide d'anhydride acétique et de pyridine fournit un 60 intermédiaire acétate. On peut utiliser d'autres groupements de blocage pourvu que le groupement soit stable à l'hydrogénation et à l'hydrolyse acide modérée. De tels groupements (R2) comprennent des groupements alkyle contenant de 1 à 9 atomes de carbone, phénalkyle contenant jusqu'à 9 atomes de carbone, 65 phényle, tolyle, p-biphényle, ou a- ou ß-naphtyle. L'éther de benzyle protégé dans la réduction par l'hydrogène et le palladium sur charbon dans un solvant approprié contenant un catalyseur acide approprié, l'éthanol et l'acide acétique ou l'acétate d'éthyle et
619 691
12
l'acide chlorhydrique étant plus particulièrement préférés, fournit une oxydation du composé hydroxyle dont l'oxydation par le réactif de Collins ou l'oxydation de Pfitzner-Moffatt donne l'aldéhyde 24.
La transformation (24—>■ 2 7) comprend le traitement du composé 24 à l'aide du sel de sodiiun du 3-cétophosphonate approprié dans des conditions décrites pour la transformation (1 -»2), pour donner une énone dont la réduction donne un énol, à l'aide d'un borohydrure d'alkyle masqué tel que le triéthylborohydrure de lithium ou le tributyl secondaire borohydrure de potassium ou le borohydrure de zinc. On protège ensuite le groupement hydroxyle par traitement par le 2,3-dihydropyranne pour donner un éther de 2-tétrahydropyrannyle. On peut utiliser d'autres groupements protecteurs pourvu qu'ils soient stables dans des conditions d'hydrolyse basique modérée et qu'ils soient facilement éliminables dans des conditions d'hydrolyse acide modérée. De tels groupements comprennent le groupement diméthyl-t-butylsilyle. On met ensuite en contact ce composé protégé avec de l'hydroxyde de sodium aqueux pour obtenir le composé 17. La transformation du composé 17 en ll-désoxy-16-aryloxy-cû-tétranorprostaglandines de la série 1 selon l'invention suit le procédé décrit ci-dessus.
On peut préparer des ll-désoxy-15-céto-16-aryloxy-<ô-tétra-norprostaglandines E selon la présente invention selon le schéma E résumé. La transformation (25-^26) comprend l'oxydation des fractions alcooliques C9 et/ou Ci5 du composé 25. On peut utiliser tout réactif pouvant oxyder des groupements hydroxyle et qui n'attaque pas les doubles liaisons, toutefois, on préfère habituellement le réactif de Jones. On peut préparer les analogues de la 5 15-cétoprostaglandine E selon la présente invention de la série 13,14-dihydro-2, de la série 1, et de la série 0 à partir des composés 27, 29 et 31, tel que décrit ci-dessus pour la transformation (25->26).
Le schéma F résume la préparation des analogues des 11-désoxy-15-céto-16-aryloxy-co-tétranorprostaglandine F2a et F2p selon la io présente invention. La transformation (33->34) comprend l'acyla-tion du composé 33 en position 9 à l'aide d'anhydride acétique et de Pyridine pour donner un intermédiaire acétate. On peut utiliser d'autres groupements de blocage pourvu que le groupement soit stable à l'hydrolyse acide modérée. De tels groupements com-'5 prennent des groupements alcanoyle contenant de 2 à 9 atomes de carbone, phénalcanoyle jusqu'à 10 atomes de carbone, benzoyle, tolyle, p-phénylbenzoyle, ou a- ou ß-naphtoyle. On élimine ensuite le groupement protecteur en Ci5 tel que décrit ci-dessus pour obtenir un deuxième intermédiaire. L'étape suivante comprend 20 l'oxydation de la fraction alcoolique de Ci5 pour donner un troisième intermédiaire. On peut utiliser tout réactif susceptible d'oxyder des groupements hydroxyle qui n'attaque pas les doubles liaisons, toutefois, on préfère habituellement le réactif de Jones. La dernière étape de cette suite de réactions comprend la trans-25 estérification du groupement protecteur en position C9.
Schéma E
13
619 691
Schéma F
THP ou (CH3) 2SiC (CH3) 3
HO H
H
X -
OH
ou
On réalise habituellement cette dernière étape par traitement à l'aide de carbonate de potassium anhydre dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, ce qui fournit les analogues de la 15-céto F2a ou F2p de la présente invention. On peut préparer les analogues de la 15-cétoprostaglandine F„ ou Fp selon la présente invention des séries 13,14-dihydro-2-, 1-, et 0- à partir des composés 35, 37 et 39 tel que décrit pour la transformation (33 -+34). Il faut noter que la stéréochimie du groupement hydroxyle en position Cu n'est pas importante pour la préparation de tous les composés 15-céto selon la présente invention; le composé 15ß, 15a ou un mélange épimère fournissent tous le même analogue 15-céto. La préparation des analogues de 13,14-dihydro PGE2 et PGF2 est représentée sur le schéma G. On prépare le composé 41 en ajoutant le composé 1 à une solution de triphénylphosphine et de tétrabromure de carbone dans un solvant approprié tel que le bromure de méthylène sous atmosphère inerte à environ 0°C.
On réduit ensuite la y-lactone 41 en un y-hémiacétal à l'aide d'hydrure de diisobutylaluminium comme dans la transformation (8->9) et on le transforme en y-méthylacétal par traitement au 55 méthanol anhydre en présence de trifluorure de bore. On dissout ensuite ce composé dans le tétrahydrofuranne, on le refroidit à la température de la neige carbonique sous atmosphère inerte et on le traite à l'aide de butyllithium pour obtenir le composé 42. En fait, on obtient un mélange de y-méthylacétals épimères et on représente m seulement l'a-épimère sous la forme du composé 42.
On dissout ensuite le composé 42 dans le tétrahydrofuranne, on le traite à l'aide de butyllithium à environ 0°C sous atmosphère inerte et on le refroidit ensuite à la température de la neige carbonique. On traite ensuite ce mélange à l'aide d'un aryloxyacétal-65 déhyde pour obtenir le composé 43 que l'on purifie par Chromatographie sur colonne. En fait, on obtient un mélange d'épimères hydroxylés, l'a-épimère étant seul représenté sous la forme du composé 43.
15
619 691
On estérifie ensuite le groupement hydroxyle libre à l'aide d'un chlorure d'acide approprié, de préférence le chlorure de benzoyle, qui n'est pas facilement à sujet à l'hydrolyse en milieu acide et qui empêche l'oxydation du groupement hydroxyle par le réactif de Jones. Ce procédé fournit le composé 44. 5
On solvolyse ensuite le y-méthylacétal 44 dans l'acide dans le tétrahydrofuranne pour obtenir le y-hémiacétal que l'on oxyde ensuite en y-lactone à l'aide du réactif de Jones. On traite ensuite la y-lactone à l'aide de carbonate de potassium dans l'éthanol pour obtenir la y-lactone 45. io
On introduit le groupement protecteur labile aux acides (Ri) comme dans la transformation (45->46) semblable à la transformation (3-*4). On réduit ensuite la y-lactone en y-hémiacétal pour obtenir le composé 46 comme dans la transformation (4-*5).
La première étape dans la transformation (45->47) comprend la 15 réaction du composé 45 avec l'ylure (22) formé in situ à partir du bromure de 4-(substitué)butyltriphénylphosphonium approprié,
et du méthylsulfmylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde. Cette réaction fournit un composé 9a-hydroxy 46. L'élimination du groupement protecteur labile aux acides (Ri) dans le composé 46 20 comme dans la transformation (10^-11) fournit le composé 47 sous la forme d'un mélange d'épimères 15-hydroxy lés qui sont séparables par Chromatographie sur colonne, Chromatographie préparatoire de couche mince ou Chromatographie préparatoire liquide sous pression élevée. 25
On peut préparer les 9-céto-ll-désoxy-15-céto-16-aryloxy-13, 14-dihydro-w-tétranorprostaglandines par oxydation du mélange épimérique des composés 9a-hydroxy-15-hydroxy de structure 47 mentionnés ci-dessus. On peut utiliser tout agent susceptible d'oxyder des groupements hydroxyle qui n'attaque pas les doubles 30 liaisons. Toutefois, on préfère habituellement le réactif de Jones.
On peut préparer les composés de 9ß-hydroxy-15-hydroxy à partir du composé 9a-hydroxy-15-(hydroxy protégé) 46 comme décrit dans la transformation (10^12-^15^14). Si l'on démarre avec un mélange d'épimères en Ci 5 on obtiendra un mélange que 35 l'on peut séparer comme ci-dessus.
On prépare les composés 9-céto-15-hydroxy en oxydant d'abord un composé 9-hydroxy-15-(hydroxy protégé) 46 à l'aide du réactif de Jones ou à l'aide de tout autre réactif approprié qui oxyde les groupements hydroxyles mais qui n'oxyde pas les doubles liaisons 40 et en solvolysant ensuite le groupement protecteur dans un acide tel que décrit ci-dessus. De même; si l'on démarre avec un mélange d'épimères de Cu, on obtient un mélange que l'on peut séparer comme ci-dessus.
Comme on l'a indiqué ci-dessus, on peut préparer les acides et 45 les tétrazoles par réaction du bromure de [4-(tétrazol-5-yl)butyl] ou [4-(carboxy)butyl]triphénylphosphonium avec un y-acétal approprié tel que par exemple, dans la transformation (5 ->10). On peut également préparer de cette manière les amides N-substituées. Par exemple, si l'on peut faire réagir directement le 50 bromure de [4-(méthanesulfonylaminocarbonyl)butyl]triphényl-phosphonium avec le y-acétal du 2[-5-hydroxy-2P(3a-tétrahydro-pyran-2-yloxy]-4-phénoxy-trans-l-butén-l-yl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, pour donner la ll-désoxy-15-THP-PGF2, correspondante que l'on peut ensuite soumettre à l'hydrolyse acide 55 pour obtenir le composé 15-hydroxy et ensuite oxyder à l'aide du réactif de Jones pour donner la 1 l-désoxy-15-céto-PGE2 correspondante.
Une autre voie pour obtenir les amides comprend la mise en contact d'un acide prostanoïque avec seulement des groupements eo cèto- ou hydroxyl- protégés sur les positions 9 et 15, avec un isocyanate de structure R"—N=C=0. On met en contact les composés dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que du tétrahydrofuranne sec en présence d'une base telle que la triéthyl-amine. Des solvants inertes vis-à-vis de la réaction sont des solvants 65 qui sont pratiquement sans effet néfaste sur les réactifs et les produits dans les conditions utilisées. Comme exemple de la réaction précédente, on peut mettre en contact l'isocyanate de benzoyle avec l'acide 9-céto-15-cét o-cis-5-trans-13-16-(m-tolyloxy) co-tétranorprostadiénoïque pour donner la 15-céto-PGE2-N-ben-zoylamide correspondante.
L'attribution de la configuration en position Cl5 est faite sur la base des mobilités en Chromatographie de couche mince des alcools 3 et Cis-épi-3. On suppose que l'épimère le moins polaire (Rf supérieur) présente la configuration 15a-hydroxy et l'épimère le moins polaire (Rf inférieur) présente la configuration 15ß-hydroxy. Parmi les systèmes de solvants appropriés se trouvent des mélanges d'éther ou d'acétate d'éthyle dans le benzène. Cette attribution de la configuration en Ci5 est basée sur celle observée pour la synthèse des Prostaglandines naturelles [Corey et coll., «J. Am. Chem. Soc.», 93,1491 (1971)].
On prépare des esters de phényle et de phényle substitués selon la présente invention en mettant en contact un acide prostanoïque avec un phénol approprié dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que du chlorure de méthylène sec en présence d'un agent de couplage tel que la dicyclohexylcarbodiimide ou la diéthyl-carbodiimide. Par exemple, on peut mettre en contact l'acide ent-9-céto-l 1 -désoxy-15ß-hydroxy-l 6-phénoxy-cis-5-trans-13-co-tétranorprostadiénoïque avec le p-phénylphénol dans le chlorure de méthylène sec en présence de dicyclohexylcarbodiimide pour donner l'ester correspondant. On peut préparer des esters d'alkyle et de phénalkyle selon la présente invention en mettant en contact un acide prostanoïque avec un diazoalcane approprié dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne. Dans une autre variante, on peut préparer les esters de la présente invention en mettant d'abord en contact un acide prostanoïque avec le chlorure de pivaloyle dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction tel que l'éther en présence d'une base appropriée telle que la triéthylamine puis en traitant le produit intermédiaire résultant avec un alcool approprié. En partant de la PGE0 correspondante, on peut réaliser la même réaction.
Dans les procédés précédents, lorsque l'on souhaite une purification par Chromatographie sur colonne, des supports chroma-tographiques appropriés comprennent l'alumine neutre et le gel de silice. On réalise d'une manière appropriée la Chromatographie dans des solvants inertes vis-à-vis de la réaction tel que l'éther, l'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le cyclohexane et le n-hexane, comme on l'illustrera dans les exemples qui suivent. Lorsque l'on souhaite une purification par Chromatographie liquide sous pression élevée, des supports appropriés comprennent le Corasil, le Porasil, et le Lichrosorb avec des solvants inertes tels que l'éther, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le cyclohexane et le n-hexane.
On peut voir que les formules précédentes décrivent des composés optiquement actifs. Il est bien entendu que les deux antipodes optiques, comme par exemple le 8,12-nat et le 8,12-ent sont compris dans les formules précédentes et dans les revendications annexées. On prépare facilement les deux antipodes optiques par les mêmes procédés, par une substitution simple de l'aldéhyde précurseur optiquement actif approprié. Toutefois, il est clair que les racémates correspondants présentent une activité biologique précieuse due au fait qu'ils contiennent les isomères optiques biolo-giquement actifs mentionnés ci-dessus, et il est bien entendu que de tels racémates sont également compris dans les formules précédentes de la présente description et dans les revendications annexées. On prépare facilement les mélanges racémiques par les mêmes procédés que ceux utilisés dans la présente description pour synthétiser les espèces optiquement actives, par simple substitution des précurseurs racémiques correspondants en remplacement des produits de départ optiquement actifs.
Dans de nombreux essais in vivo et in vitro, la titulaire a démon tré que les nouveaux analogues de la Prostaglandine présentent des activités physiologiques comparables mais beaucoup plus sélectives vis-à-vis des tissus et d'une durée d'action plus longue que celle présentée par les Prostaglandines naturelles (voir ci-dessus). Ces essais comprennent, parmi d'autres, un essai de l'influence sur la
619 691
16
pression sanguine du chien, sur l'inhibition de l'ulcération produite par les contraintes chez le rat, l'influence sur la diarrhée de la souris, l'inhibition de la sécrétion stimulée d'acide gastrique chez des rats et des chiens, l'effet spasmogène sur l'utérus isolé de cochons d'Inde et de rattes, l'effet protecteur sur le bronchospasme induit par l'hista-mine chez le cochon d'Inde, et l'activité de l'antifertilité chez des rats et des cochons d'Inde.
Les réactions physiologiques observées dans ces essais sont utilisables pour déterminer l'utilité de la substance examinée pour le traitement de différents états pathologiques et naturels. De telles utilités déterminées comprennent: l'activité vasodilatatrice, l'activité antihypertensive, l'activité bronchodilatatrice, l'activité anti-arrythmique, l'activité de stimulation cardiaque, l'activité antifertilité et l'activité antiulcéreuse.
Un avantage que possède en général des 11-désoxyprostaglan-dines de la série E est leur stabilité améliorée comparée à celle de la PGE2. En plus les nouvelles 11-désoxy-16-aryloxy-oj-tétra-norprostaglandines de la présente invention présentent des profils d'activité hautement sélectifs comparés à ceux des Prostaglandines correspondantes naturelles et, dans de nombreux cas présentent une durée d'action plus longue. Les nouveaux analogues de Prostaglandine tétrazole de la présente invention présentent une activité antifertilité précieuse. Le principal exemple de l'importance thérapeutique de ces analogues de la Prostaglandine est l'efficacité de la 1 -(tétrazol-5-yl)-11 -désoxy-16-(m-tolyloxy)-cù-tétranorprosta-glandine Eo et de la l-(tétrazol-5-yl)-ll-désoxy-16-(m-tolyloxy)-co-tétranorprostaglandine E2 qui présentent des activités antifertilité améliorées. En même temps, d'autres activités physiologiques sont remarquablement affaiblies par comparaison avec la PGE2.
En plus, les ll-désoxy-16-aryloxy-a>-tétranorprostaglandines des séries E0, Ei et E2 et leurs esters et amides présentent un degré élevé d'activité antiulcéreuse. Les composés correspondants de la 13,14-dihydro PGE2 sont des agents antisécrétoires puissants.
Un autre exemple remarquable de l'importance thérapeutique de ces analogues de la Prostaglandine est l'activité puissante et antiulcéreuse sélective et antisécrétoire des 15-céto et 15-hydroxy-11-désoxy-16-phénoxy-co-tétranor PGE2 et de leurs antipodes optiques. Les esters de ces composés, plus particulièrement les esters de p-biphényle, possèdent également ces activités gastro-intestinales souhaitables.
Des sels acceptables sur le plan pharmaceutique utilisables pour les applications décrites ci-dessus sont ceux obtenus avec des cations de métal acceptables sur le plan pharmacologique, avec l'ammonium, des cations amine, ou des cations ammonium quaternaire. On peut former des sels avec les acides, les sulfonimides et les tétrazoles de la présente invention.
Des cations métalliques plus particulièrement préférés sont ceux dérivés des métaux alcalins, comme par exemple, le lithium, le sodium et le potassium et des métaux alcalino-terreux, comme par exemple, le magnésium et le calcium bien que les formes cationiques d'autres métaux, comme par exemple, l'aluminium, le zinc et le fer soient compris dans le domaine de la présente invention.
Des cations d'amine acceptables sur le plan pharmacologique sont ceux dérivés des aminés primaires, secondaires ou tertiaires. Des exemples d'amines appropriées sont la méthylamine, la diméthylamine, la triéthylamine, l'éthylamine, la dibutylamine, la triisopropylamine, la N-méthylhexylamine, la décylamine, la dodécylamine, l'allylamine, la crotylamine, la cyclopentylamine, la dicyclohexylamine, la benzylamine, la dibenzylamine, l'a-phényl-éthylamine, la P-phényléthylamine, l'éthylènediamine, la diéthylène-triamine, et des aminés semblables aliphatiques, cycloaliphatiques etaraliphatiques contenant jusque et y compris environ 18 atomes de carbone, de même que les aminés hétérocycliques, comme par exemple, la pipéridine, la morpholine, la Pyrrolidine, la pipérazine, et leurs dérivés d'alkyle inférieur, comme par exemple, la 1-méthyl-pyrrolidine, la 1,4-diméthylpipérazine, la 2-méthylpipéridine, et des produits semblables, de même que des aminés contenant des groupements de solubilisation dans l'eau ou hydrophiles comme par exemple, la mono-, la di-, et la triéthanolamine, l'éthyldiéthanol-amine, la N-butyléthanolamine, le 2-amino-l-butanol, le 2-amino-2-éthyl-l,3-propanediol, le 2-amino-2-méthyl-l-propanol, le tris-(hydroxyméthyl)aminométhane, la N-phényléthanolamine, la N-(p-tertio-amylphényl)diéthanolamine, la galactamine, la N-méthylglucamine, la N-méthylglucosamine, l'éphédrine, la phényléphrine, l'épinéphrine, la procaïne et des produits semblables.
Des exemples de cations d'ammonium quaternaire appropriés acceptables sur le plan pharmaceutique sont les cations tétra-méthylammonium, tétraéthylammonium, benzyltriméthyl-ammonium, phényltriéthylammonium et des cations semblables.
On peut utiliser les nouveaux composés de la présente invention dans un certain nombre de préparations pharmaceutiques qui contiennent le composé ou un de ses sels acceptables sur le plan pharmaceutique, et on peut les administrer de la même manière que les Prostaglandines naturelles selon un certain nombre de voies, telles que les voies intraveineuse, orale et locales, comprenant parmi d'autres un aérosol, la voie intravaginale et intranasale.
Les analogues de 16-aryloxy-co-tétranorprostaglandine tétrazole de la présente invention sont utilisables comme agents antifécondité. On peut les administrer systématiquement ou de préférence par voie orale, intramusculaire ou intravaginale à un niveau de dose de 0,01 à environ 20 mg/kg de poids corporel par jour.
Les analogues de 16-aryloxy-<o-tétranorprostaglandine E de la présente invention et leurs esters et amides sont utilisables comme agents antiulcéreux. Pour le traitement des ulcères peptiques, on peut administrer ces médicaments par voie orale sous la forme de capsules ou de comprimés à des doses de 0,1 à 20 mg/kg par jour. Comme agents antisécrétoires on administre les composés par voie parentérale par injection ou injection lente intraveineuse à un niveau de dosage journalier d'environ 0,5 à environ 5 mg/kg/j ou par voie orale à un niveau de dose journalière d'environ 0,1 à 20 mg/kg/j.
Les analogues de 16-aryloxy-a»-tétranorprostaglandine tétrazole de la présente invention sont utilisables comme agents pour synchroniser l'œstrus chez les animaux domestiques tels que le bétail, les truies, les brebis et les juments. On peut les administrer par voie intramusculaire à une dose de 0,1 à 10 mg par injection.
Pour préparer une des formes posologiques précédentes ou une des nombreuses autres formes possibles, on peut utiliser différents diluants, excipients ou supports inertes. De telles substances comprennent, par exemple, l'eau, l'éthanol, les gélatines, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les alcools benzyliques, les gommes, les polyalkylèneglycols, la vaseline, le cholestérol et d'autres supports connus pour médicaments. Si on le désire, ces compositions pharmaceutiques peuvent contenir des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, des agents mouillants, des agents stabilisants, et d'autres agents thérapeutiques tels que les antibiotiques.
Les exemples suivants sont donnés simplement à titre illustratif. Dans ces exemples toutes les températures sont exprimées en °C, tous les points de fusion et d'ébullition ne sont pas corrigés.
Préparation A :
2-Oxo-3-{m-tolyloxy)propylphosphonate de diméthyle
On refroidit à — 78° dans une atmosphère d'azote sec une solution de 69,4 g (0,555 mol) de méthylphosphonate de diméthyle (Aldrich). On ajoute à la solution agitée de phosphonate 230 ml d'une solution 2,4M de n-butyl lithium dans l'hexane (Alfa Inorganics) goutte à goutte pendant une période de 75 mn à une vitesse telle que la température de réaction ne dépasse pas —65°. Après 5 mn à — 78°, on ajoute rapidement (5 mn) 50 g (0,277mol) de 2-m-tolyloxyacétate de méthyle. Après 3,5 h à -78°, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à température ambiante, on le neutralise avec 50 ml d'acide acétique et on l'évaporé sur un évapo-
5
10
15
20
25
30
35
40
»5
50
55
60
65
17
619 691
rateur rotatif sous la forme d'un gel blanc. On reprend le produit gélatineux avec 175 ml d'eau, on extrait la phase aqueuse avec des portions de 100 ml de chloroforme (3 fois), on lave en retour les extraits organiques combinés (50 cm3 d'eau), on sèche et on concentre pour un résidu brut que l'on distille, point d'ébullition 159-164° (0,15 mm) pour obtenir 40 g de 2-oxo-3-m-tolyloxypropyl-phosphonate de méthyle.
Le spectre RMN (CDCI3) présente un doublet centré à 3,75 8 O
(J = 11,5 cps, 6H) pour CH3O— P—, un singulet à 4,70 8 (2H) pour C7H8 - O - CH2 - CO -, un doublet centré à 3,24 8 (J=23 cps, 2H) O
II
pour — C—CH2 —P, un singulet à 2,30 8 (3H) pour le groupement méthyle et un multiplet à 6,8-7,5 S (4H) pour les protons aromatiques.
D'une manière semblable, on peut préparer une série de 2-oxo-3-(aryloxy)propylphosphonates dans lesquelles le groupement Ar mentionné ci-dessus est le substituant aryle. Par exemple, Ar peut être
Ar Ar
(p-phényl)phényle (p-bromo)phényle phényle (o-chloro)phényle p-tolyle (p-éthoxy)phényle
(p-trifluorométhyl)phényle (p-fluoro)phényle a-naphtyle (p-éthyl)phényle
ß-naphtyle (o-méthoxy)phényle
(p-méthoxy)phényle (m-éthoxy)phényle
(o-fluoro)phényle (m-fluoro)phényle
(p-chloro)phényle (p-isopropyl)phényle
(m-phényl)phényle (p-butyl)phényle
(m-éthyl)phényle (m-trifluorométhyl)phényle
(m-bromo)phényle (m-chloro)phényle
0-tolyle (o-bromo)phényle (o-trifluorométhyl)phényle (p-isopropoxy)phényle
Préparation B:
Acide 2-[5a-hydroxy-2$-(3-oxo-4-m-tolyloxy-trans-l-butén-1 -yï)cyclopent-l a-yljacétique, y-lactone (2)
On traite 8,05 g (de 31 mmol) de 2-oxo-3-m-tolyloxypropyl-phosphonate de diméthyle dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec avec 1,1 g (28,6 mmol) d'hydrure de sodium (Alfa Inorganics) dans une atmosphère d'azote sec à température ambiante. Après 50 mn d'agitation, on ajoute goutte à goutte pendant 10 mn une solution de 4 g (26 mmol) d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-formylcyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (1) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec. Au bout de 30 mri on arrête brutalement la réaction avec 6 ml d'acide acétique glacial, on dilue à l'éther et on lave avec 100 ml de bicarbonate de sodium saturé (2 fois), 100 ml d'eau (2 fois) et 100 ml de saumure saturée (1 fois), on sèche (Na2S04) et on évapore pour obtenir 4,6 g d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-oxo-4-m-tolyloxy-trans-
1-butén-l-yl)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (2) sous la forme d'une huile après Chromatographie sur colonne (gel de silice, Baker, 0,246-0,074 mm).
Le spectre IR (CHCI3) du produit présente des bandes d'absorption à 1775 cm-1 (forte), 1715 cm"1 (forte), 1675 cm"1 (moyenne) et 1630 cm-1 (moyenne) attribuables aux groupements carbonyle et à 970 cm-1 pour la double liaison trans.
D'une manière semblable, on peut faire réagir les 2-oxo-3-(aryloxy)propy!phosphonates de diméthyle de la préparation A avec le composé (1) pour obtenir les produits de condensation de Wittig substitués en 2ß correspondants.
Préparation C:
Acide 2-[_5a-hydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4-m-tolyloXy-trans-l -butên-1 -yl)cyclopent-la-yf]acétique, y-lactone (3)
On refroidit à —78° dans une atmosphère sec une solution de
4,6 g (15,3 mmol) d'acide 2-[5<x-hydroxy-2ß-(3-oxo-4-m-tolyloxy-trans-l-butén-l-yl)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (2) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute goutte à goutte pendant 15 mn 16,8 ml (16 mmol) de triéthylborohydrure de lithium 5 (Aldrich). Après avoir agité à température ambiante pendant 30 mn, on arrête brutalement la réaction avec 10 ml d'acide acétique aqueux et on laisse réchauffer à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sur un évaporateur rotatif, on le reprend dans l'éther et on le lave avec 100 ml d'eau (2 fois) et 100 ml de saumure 10 (2 fois). Après séchage (Na2S04) et concentration on purifie l'huile résultante par Chromatographie sur colonne de gel de silice (Réactif Analysed Baker) en utilisant de l'éther comme exemple. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille une fraction contenant 1,5 g d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4-m-15 tolyloxy-trans-l-butén-l-yl) cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (3), une fraction de 400 mg de 3 et d'épi-3 mélangés et finalement une fraction contenant 1,7 g d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3ß-hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-1 -butén-1 -y l)cyclopent- la-yl]acétique,
y-lactone épi-3.
20 Le spectre IR (CHCI3) de (3) présente une absorption forte du groupement carbonyle à 1770 cm-1 et une absorption à 970 cm-1 pour la double liaison trans.
D'une manière semblable, on peut réduire les autres composés de la préparation B en un mélange épimère de composés 3-hydroxy 25 que l'on peut séparer par Chromatographie sur colonne.
Préparation D:
Acide 2-\_5a-hydroxy-2fi-(3a-tétrahydropyran-2-yloxy-4-m-tolyloxy-trans-1 -butén-1 -yl)cyclopent-l <x-yl]acétique, 30 y-lactone (4)
A une solution de 1,5 g (4,9 mmol) d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4-m-tolyloxy-trans-1 -butén-1 -y l)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (3) dans 45 ml de chlorure de méthylène anhydre et de 0,94 ml de 2,3-dihydropyranne à 0°C dans une atmo-35 sphère d'azote sec on ajoute 15 mg de monohydrate de l'acide p-toluènesulfonique. Après avoir agité pendant 30 mn, on dilue le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on lave la solution éthérée avec du bicarbonate de sodium saturé (1 x 15 ml) puis de la saumure saturée (1 x 25 ml), on sèche (Na2SO*) et on concentre pour obtenir 40 2 g d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3a-t0trahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-trans-l-butén-l-yl)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (4) brut.
Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption moyenne à 270 cm"1 pour la double liaison trans et à 1770 cm"1 pour le grou-45 pement carbonyle de la lactone.
D'une manière semblable, on peut faire réagir le groupement ß-hydroxy des autres composés de la préparation C avec le 2,3-dihydropyranne.
On peut réduire par voie catalytique le produit de cet exemple (4) so par le procédé de la préparation N pour obtenir la lactone saturée 8 que l'on peut transformer par les procédés des préparations suivantes et des exemples en Prostaglandines de la série 13,14-dihydro-2 de la présente invention.
5j Préparation E :
2-\_5a.-Hydroxy-2$-\3a.-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyl-oxy-trans-1 -butén-1 -yf]cyclopent-l a.-yt]acétaldéhyde, y-hémiacétal (5)
On refroidit à — 78° dans une atmosphère d'azote sec une so solution de 2,0 g (4,95 mmol) d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3a-tétrahydropyran-2-yloxy-4-m-tolyloxy-trans-l-butén-l-yl)-cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (4) dans 50 ml de toluène sec. On ajoute goutte à goutte à cette solution refroidie 6,8 ml d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) 65 à un débit tel que la chaleur interne ne dépasse jamais —65° (20 mn). Après 45 mn d'agitation supplémentaires à — 78°, on ajoute du méthanol anhydre jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de dégagement gazeux et on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à tempé
619 691
18
rature ambiante. On combine le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther, on lave avec une solution à 50% de tartrate de potassium et de sodium (4 x 20 ml), on sèche (Na2S04) et on concentre pour obtenir 2,2 g de 2-[5a-hydroxy-2P-(3a-tétrahydropyran-2-yloxy-4-m-tolyloxy-trans-1 -butén-1 -yl)cyclopent- loc-yl]acétal-déhyde, y-hémiacétal (5) brut. On purifie le produit brut (5) par Chromatographie de colonne sur gel de silice (Réactif Analysed de Baker) en éluant avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle ce qui donne 1,7 g de produit pur (5). Le produit est un mélange épimère des y-hémiacétals dans lequel le groupement hydroxyle dans l'hémi-acétal est en configuration a- ou ß-.
D'une manière semblable, on peut transformer les y-lactones de la préparation D en y-hémiacétals.
Préparation F:
Acide 9a.-hydroxy-l 5a.-(tétrahydropyran-2-yloxy)-l 6-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-(S)-tétranorprostadiénolque (10)
A une solution de 2,28 g (5,16 mmol) de bromure de (4-carbo-hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 20 ml de diméthyl-sulfoxyde dans une atmosphère d'azote sec on ajoute 4,25 ml (9,8 mmol) d'une solution 2,3 -m de de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le méthylsulfoxyde. A cette solution rouge d'ylure on ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg (1,29 mmol) de 2-[5a-hydroxy-2p-(3a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-m-tolyloxy-trans-1 -butén-1 -yl)cyclopent- la-yl]acétaldéhy de, y-hémiacétal (5) dans 1 ml de diméthylsulfoxyde sec pendant une période de 10 mn. Après agitation supplémentaire pendant 1 h à température ambiante, on verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace. On lave 2 fois la solution aqueuse basique avec de l'acétate d'éthyle (30 ml) et on acidifie jusqu'à un pH d'environ 3 avec de l'acide chlorhydrique aqueux à 10%. On extrait la solution acide à l'acétate d'éthyle (3 x 40 ml) et on lave les extraits organiques combinés une fois avec de l'eau (20 ml), on les sèche (NaîSO^ et on les évapore jusqu'à obtention d'un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on concentre le filtrat pour obtenir 1,5 g d'acide 9a-hydroxy-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-<fl-tétranorprosta-diénoïque (10) brut que l'on purifie par Chromatographie de colonne en utilisant du chloroforme et de l'acétate d'éthyle comme éluants. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 388 mg de produit (10) pur.
Le spectre IR (CHCI3) présente une bande accentuée à 1720 cm-1 pour le groupement carbonyle.
D'une manière semblable, on peut mettre en contact le produit (5) avec le bromure de [4-(tétrazol-5-yl)-n-butyl] et de [4-(N-carboxamide substitué)-n-butyl]triphénylphosphonium pour donner le tétrazole et les carboxamides N-substitués correspondants.
De même, on peut mettre en contact les autres composés de la préparation E avec les bromures de triphénylphosphonium précédents pour donner les composés correspondants.
Préparation G:
Acide 9-oxo-l5a.-(tétrahydropyran-2-yloxy)-l 6-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-<£>-tétranorprostadiénoique (12)
A une solution refroidie à —10° C sous azote de 388 mg (0,825 mmol) d'acide 9<x-hydroxy-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-tétranorprostadiénoïque (10) dans 25 ml d'acétone de qualité réactif, on ajoute goutte à goutte 0,34 ml (0,9 mmol) de réactif de Jones. Après 3 mn à —10°, on ajoute 2 gouttes de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 5 mn de plus, temps au bout duquel on le combine avec 75 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 20 ml), on le sèche (NaîSO*) et on le concentre pour obtenir 400 mg d'acide 9-oxo-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-w-tolyloxy-cis-5-trans-13-ffl-tétranorprostadiénoïque (12) brut que l'on utilise sans purification ultérieure.
De la même façon, on peut transformer les autres composés de la préparation F en composés 9-oxo correspondants.
Exemple I:
Acide 9-oxo-l5i-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-l3-(ù-tétranorprostadiénoïque (13)
On agite sous azote à 25° pendant 8 h une solution de 400 mg (0,95 mmol) d'acide 9-oxo-l 5a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-co-tétranorprostadiénoïque (12) brut dans 30 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial/eau puis on la concentre sur un évaporateur rotatif. On purifie l'huile brute résultante par Chromatographie sur colonne de gel de silice (Mallinckrodt CC-7 0,147-0,074 mm) en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille l'acide 9-oxo-l5a-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-(B-tétranorprostadiénoïque (13) huileux pesant 97 mg.
Le spectre IR (CHC13) présente une absorption du groupement carbonyle à 1740 cm ~1 pour la cétone, 1710 cm ~1 pour l'acide et une bande à 970 cm-1 pour la double liaison trans.
De la même manière, on peut éliminer le groupement tétra-hydropyran-2-yle des autres composés de la préparation G pour donner les composés 15a-hydroxy correspondants.
On peut réduire le produit préparé ci-dessus par le procédé de la préparation O pour obtenir après purification par Chromatographie sur colonne les PGF2, et PGFîp correspondantes.
Exemple II:
Acide 9a, 15a.-dihydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-(û-tétranorprostadiénoïque (11)
On agite sous azote à 25° C pendant 18 h un mélange de 150 mg (0,32 mmol) d'acide 9a-hydroxy-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-<ô-tétranorprostadiénoïque (10)
dans 10 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial/eau puis on le concentre sur un évaporateur rotatif. On purifie l'huile brute résultante par Chromatographie sur colonne de gel de silice (Mallinckrodt CC-7 0,147-0,074 mm) en utilisant l'éluant comme acétate d'éthyle. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille l'acide 9ot,15a-dihydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-co-tétranorprostadiénoïque (11) souhaité.
D'une manière semblable, on peut transformer les composés de la préparation F en composés 15a-hydroxy correspondants.
Préparation H:
Acide 9-oxo-l 5<x-hydroxy-l 6-m-tolyloxy-a-tétranorprosta-diénoïque (18)
On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 h à température ambiante un mélange de 198 mg (0,33 mmol) d'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-fi)-tétranor-prostadiénoïque (13), de 20 mg de palladium sur charbon à 5% dans 20 ml de méthanol. On filtre le mélange et on concentre pour obtenir l'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-m-tolyloxy-<o-tétranor-prostadiénoïque souhaité (18).
D'une manière semblable, on peut réduire les autres PGE2 de l'exemple I et PGF2a de l'exemple II en PGE0 et PGEFo« correspondantes.
Préparation I:
Acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9a-hydroxy-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-<o tétranorprostadiénoique (10)
A une solution de 2,42 g (5,16 mmol) de bromure de 4-(tétrazol-5-yl)butyltriphénylphosphonium dans 20 ml de diméthylsulfoxyde sec sous atmosphère d'azote sec on ajoute 4,25 ml d'une solution 2,2M de méthylsulfinylméthylure de sodium dans le diméthylsulfoxyde. A cette solution rouge d'ylure on ajoute goutte à goutte une solution de 500 mg (1,3 mmol) de 2-[5a-hydroxy-2ß-(3a^trahydropyran-2-y loxy)-4-7?i-toly loxy-trans-1 -butén-1 -yl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-hémiacétal (5) dans 6 ml de
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
19
619 691
diméthylsulfoxyde pendant une période de 5 mn. Après avoir agité 1 h de plus à température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée. On acidifie la solution aqueuse basique à pH au voisinage de 3 et on l'extrait à l'acétate d'éthyle (3 x 75 ml). On évapore les extraits organiques jusqu'à obtention d'un résidu solide. On triture ce résidu solide avec de l'acétate d'éthyle et on concentre le filtrat pour obtenir 1,5 g d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9a-hy droxy-15a-(tétrahy dropyran-2-yloxy)-16-m-toly loxy-cis-5-trans-13-co-tétranorprostadiénoïque (10) brut que l'on purifie par Chromatographie sur colonne en utilisant le chloroforme et l'acétate d'éthyle comme solvants d'élution. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 450 mg de produit (10) pur.
Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption à 970 cm ~1 pour la double liaison trans.
Préparation J:
Acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-l5<x-(tétrahydro-pyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-m-tétra-norprostadiénolque (12)
A une solution refroidie à —10° C sous azote de 450 mg (0,905 mmol) d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9a-hydroxy-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-co-tétranorprostadiénoïque (10) dans 75 ml d'acétone de qualité pour réactif on ajoute goutte à goutte 0,37 ml (1 mmol) de réactif de Jones. Après 3 mn à —10° C, on ajoute 3 gouttes de propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation 5 mn de plus, temps au bout duquel on le combine avec 125 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (3 x 30 ml), on le sèche (Na2S04) et on le concentre pour obtenir 430 mg d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-15a-(tétrahydropyran-2-y loxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-ta-tétranorprostadiénoïque (12) brut que l'on recueille sans purification ultérieure.
Exemple III:
Acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yî)-9-oxo-l 5ct-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-a>-tétranorprostadiénoïque (13)
On agite sous azote à 25° pendant 18 h une solution de 420 mg (0,85 mmol) d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-l 5a-(tétra-hydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-<a-tétra-norprostadiénoïque (12) brut dans 30 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial/eau puis on concentre sur un évaporateur rotatif. On purifie l'huile brute résultante par Chromatographie de colonne sur gel de silice (Mallinckrodt CC-7 0,147-0,074 mm) en utilisant comme éluant de l'acétate d'éthyle. Après élution des impuretés moins polaires, on recueille l'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-l 5a-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-a>-tétra-norprostadiénoïque (13) brut pesant 206 mg.
Le spectre infrarouge (CHCI3) présente une bande à 1738 cm ~1 pour l'absorption du groupement carbonyle et à 970 cm"1 pour la double liaison trans.
Préparation K:
Acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-l5a-hydroxy-l 6-m-tolyloxy-(û-tétranorprostadiénoïque (18)
On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 h à température ambiante un mélange de 205 mg (0,5 mmol) d'acide 2-des-carboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-15a-hydroxy-16-m-toly loxy-cis-5-trans-13-co-tétranorprostadiénoïque (13), de 20 mg de palladium sur charbon à 5% dans 30 ml de méthanol. On filtre le mélange et on le concentre pour obtenir l'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-15a-hydroxy-16-m-tolyloxy-co-tétranorprostadié-noïque (18) souhaité.
Exemple IV:
Acide 9,15-dioxo-l 6-m-tolyloxy-cis-5-trans-l3-m-tétranor-prostadiénoïque (26)
A une solution refroidie à — 10°C sous azote de 96 mg (0,4 mmol) d'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-
13-co-tétranorprostadiénoïque (13) dans 20 ml d'acétone de qualité pour réactif on ajoute goutte à goutte 0,15 ml (0,4 mmol) de réactif de Jones. Après 3 mn à —10°, on ajoute 2 gouttes de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation 5 mn de plus, temps au bout duquel on le combine avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (2 x 20 ml), on le sèche (Na2S04) et on le concentre pour obtenir l'acide 9,15-dioxo-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-co-tétra-norprostadiénoïque (26) souhaité.
D'une manière semblable, on peut oxyder les autres composés de l'exemple I en composé cèto correspondant.
Préparation L:
Acide 9,15-dioxo-l 6-m-tolyloxy-a-tétranorprostanoïque (32) On agite dans une atmosphère d'hydrogène pendant 3 h à température ambiante un mélange de 100 mg d'acide 9,15-dioxo-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-co-tétranorprostadiénoïque (26), 20 mg de palladium sur charbon à 5% dans 30 ml de méthanol. On filtre le mélange et on le concentre pour obtenir l'acide 9,15-dioxo-16-m-tolyloxy-o-tétranorprostanoïque (32) souhaité.
De la même manière, on peut réduire les composés de l'exemple IV en 15-céto PGEo correspondantes.
Exemple V:
Acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9,l 5-dioxo-l 6-m-tolyl-oxy-cis-5-trans-13-a>-tétranorprostadiénoîque (26)
A une solution refroidie à —10° sous azote de 102 mg (0,25 mmol) d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9-oxo-l 5a-hydroxy-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-o)-tétranorprostadiénoïque (13)
dans 30 ml d'acétone de qualité réactif on ajoute goutte à goutte 0,10 ml (0,28 mmol) de réactif de Jones. Après 3 mn à —10°, on ajoute une goutte de 2-propanol et on laisse le mélange réactionnel sous agitation pendant 5 mn de plus, temps au bout duquel on le combine avec 50 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau (2 x 20 ml), on le sèche (Na2S04) et on le concentre pour obtenir 100 mg d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9,15-dioxo-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-œ-tétranorprostadiénoïque (26) brut que l'on purifie par Chromatographie de colonne sur gel de silice (réactif Analysed Baker) en éluant avec de l'éther pour obtenir 70 mg de produit (26) pur.
Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption à 1740 cm-1 pour la cétone saturée et à 1700 cm"1,1680 cm -1 et 1640 cm -1 pour l'énone.
Préparation M
Acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9,l5-dioxo-l 6-m-tolyloxy-(û-tétranorprostanoïque (32)
On agite dans une atmosphère d'hydrogène pendant 3 h à température ambiante un mélange de 70 mg d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9,15-dioxo-l 6-m-toly loxy-cis-5-trans-13-w-tétranorprostadiénoïque (26), de 10 mg de palladium sur charbon à 5% dans 30 ml de méthanol. On filtre le mélange et on le concentre pour obtenir 68 mg d'acide 2-descarboxy-2-(tétrazol-5-yl)-9,15-dioxo-16-m-tolyloxy-û)-tétranorprostanoïque (32).
Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption du groupement carbonyle à 1740 cm-1 pour les cétones.
Préparation N:
Acide 2-[5v.-hydroxy-2ß-(3y.-hydroxy-4-tolyloxy-but-l-yl)-cyclopent-la.-yl]acétique, y-lactone (7)
On agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 3 h à température ambiante un mélange de 3,4 g (12,5 mmol) d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3a-hydroxy-4-m-toly loxy-trans- 1-butén-1 -yl)cyclo-pent-la-yl]acétique, y-lactone (5), de 370 mg de palladium sur charbon à 10% dans 55 ml d'acétate d'éthyle. On filtre le mélange et on l'évaporé pour obtenir 2,9 g d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3oc-hydroxy-4-m-tolyloxy-but-l-yl)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (7), P.F. 50,5-62,5°.
D'une manière semblable, on peut également réduire les autres composés de la préparation C.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
619 691
20
On peut transformer les composés de cette préparation en 13,14-dihydro PGE2 et PGF2 de la même manière que l'on a transformé le composé (2) ci-dessus en PGE2 et PGF2.
Préparation O:
Acide 9-hydroxy-l5a.-(tétrahydropyran-2-yloxy}-l 6-m-tolyl-axy-cis-5-trans-13'(ù-tétranorprostadiénoîque (15)
A une solution refroidie à — 78° de 227 mg (0,5 mmol), d'acide 9-oxo-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-to-tétranorprostadiénoïque (12) on ajoute goutte à goutte 1 ml d'une solution 1,0M de triéthylborohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 10 mn puis on le trempe à —78° par addition de 1 ml d'un mélange 9:1 d'eau/acide acétique. On laisse le mélange se réchauffer à température ambiante puis on le concentre. On dilue le résidu à l'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau et avec de la saumure saturée, on le sèche (Na2S04) et on le concentre pour obtenir l'acide 9-hydroxy-15a-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-m-tolyloxy-cis-5-trans-13-<»-tétranorprostadiénoïque (15) souhaité.
D'une manière semblable, on peut réduire les autres composés de l'exemple VII en PGF2 correspondantes.
On peut hydrolyser le produit (15) préparé ci-dessus par le procédé de l'exemple I pour obtenir les PGF2„ et PGF2p correspondantes.
Préparation PI :
N-méthanesulfonyl-9,15-dioxo-16-(m-tolyloxy)-cis-5-trans-13-<ù-tétranorprostadiénamide
A une solution de 30 mg d'acide 9,15-dioxo-16-(m-tolyloxy)-cis-5-trans-13-cfl-tétranorprostadiénoïque dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute 85 (xl de triéthylamine. On agite la solution pendant 5 mn puis on y ajoute 20 mg d'isocyanate de N-méthane-sulfonyle. On agite la solution pendant une nuit puis on la neutralise par addition d'acide acétique. La purification du résidu brut par Chromatographie sur gel de silice en utilisant des mélanges acétate d'éthyle/chloroforme comme éluants fournit le N-méthanesulfonyl-9,15-dioxo-16-(m-tolyloxy)-cis-5-trans- 13-co-tétranorprostadiéna-mide souhaité sous la forme d'une huile visqueuse d'un poids de 15 mg.
Le spectre IR (CHCI3) présente des bandes d'absorption du groupement carbonyle à 1740 cm ~1 pour la cétone, 1715 cm ~1 pour le sulfonimide, et à 1700 cm-1 et 1625 cm-1 pour l'énone.
D'une manière semblable, on peut transformer l'un quelconque des acides de 9,15-dioxoprostaglandine en carboxamides correspondantes.
Préparation P2:
(ent)-9-oxo-15(x.-hydroxy-16-phénoxy-cis-5-trans-13-<û-tétranorprostadièneoate de p-biphényle A un mélange de 365 mg (1,02 mmol) d'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-phénoxy-cis-5-trans-13-<B-tétranorprostadiénoïque et de 2,07 g de p-phénylphénol dans 40 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 11,7 ml d'une solution 0,1M de [l-(3-diméthyl-aminopropyl)]-3-éthylcarbodiimide dans le chlorure de méthylène. On agite le mélange à température ambiante pendant 16 h sous azote puis on le concentre. On purifie le résidu solide par Chromatographie sur gel de silice (silice Analysed Baker 0,246-0,074 mm) en utilisant comme éluants des mélanges chloroforme/benzène. Après élimination des impuretés moins polaires, on recueille le ent-9-oxo-15a-hydroxy-16-phénoxy-cis-5-trans-13-ô-tétranorprosta-diénoate de p-biphényle solide d'un poids de 200mg et d'un point de fusion de 68-70°.
Préparation P3 :
Acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-l a-y/]-acétique, y-lactone (41)
A une solution de 138 g (0,528 mol) de triphénylphosphine dans 800 ml de chlorure de méthylène anhydre à 0° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute en une portion une solution de 87,3 g (0,264 mol) de tétrabromure de carbone dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite la solution résultante orange brillant pendant 5 mn. On y ajoute ensuite pendant 2 mn à l'aide d'un entonnoir d'addition une solution de 20,4 g (0,132 mol) d'acide 2-[5a-hy droxy-2ß-formylcyclopent-1 a-yl]acétique, y-lactone (1) dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après avoir agité pendant 4 mn de plus, on dilue le mélange réactionnel par 51 de pentane et on filtre pour éliminer les produits insolubles. On reprend la fraction insoluble par des cycles supplémentaires d'extraction au chlorure de méthylène et de précipitation au pentane pour éliminer tous les produits oléfiniques. On évapore les fractions de pentane combinées pour obtenir 90 g (>100%) obtenir 90g(> 100%) d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)-cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (41) brut. On purifie le produit par Chromatographie sur 700 g de gel de silice (réactif Analysed Baker 0,246-0,074 mm). Le rendement en acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (41) pur est de 28,7 g (70%).
Le spectre RMN (CLCI3) présente un doublet 6,405 (1H) pour l'hydrogène du groupement vinyle, un large singulet à 5,05 8 (1H) et des multiplets à 2,40-3,20 8 (4H) et à 1,25-2,40 8 (4H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une large bande d'absorption à 1770 cm-1 pour le groupement carbonyle de la y-lactone.
Préparation P4:
2-[5x-Hydroxy-2$-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yï]-acétaldéhyde, y-hémiacétal
On refroidit à — 78° dans une atmosphère d'azote sec une solution de 28,7 g (92,6 mmol) d'acide 2-[5oc-hydroxy-2ß-(2,2-dibromo-vinyl)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (41) dans 700 ml de toluène sec. On ajoute goutte à goutte à cette solution refroidie 114 ml (92,6 mmol) d'hydrure de diisobutylaluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) à un débit tel que la température intérieure reste inférieure à —66°. Après 10 mn d'agitation à —78°, on dilue le mélange réactionnel avec 2,51 d'éther, on le lave avec une solution de tartrate de potassium et de sodium à 50% (2 x 200ml), on le sèche (MgS04) et on le concentre pour obtenir 28,1 g de 2-[5ot-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl]ac0tal-déhyde, y-hémiacétal.
Préparation P5:
2-[5a.-Hydroxy-2$-(2,2-dibromovinyt)cyclopent-lv.-yt]acétal-déhyde, y-méthylacétal
A une solution de 28 g (90 mmol) de 2-[5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-hémiacétal dans 500 ml de méthanol anhydre sous atmosphère d'azote sec à 25°, on ajoute 40 gouttes d'éthérate de trifluorure de bore. Après avoir agité 25 mn, on arrête brusquement la réaction par 40 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On évapore le mélange réactionnel jusqu'à obtention d'un volume de 75 ml, on le dilue avec un litre d'éther. On lave la couche éthérée par de la saumure (2 x 100 ml), on la sèche sur Na2SÛ4 et on l'évaporé pour obtenir 30 g (> 100%) de 2-[5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-méthylacétal brut.
Préparation P6:
2-[5u-Hydroxy-2$-éthynylcyclopent-layt]acétaldéhyde, y-méthylacétal (42)
On refroidit à — 78° dans une atmosphère d'azote sec une solution de 30,0 g (92 mmol) de 2-[5a-hydroxy-2ß-(2,2-dibromovinyl)-cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-méthylacétal dans 500 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution refroidie 92 ml (202 mmol) d'une solution 2,2M de butyl lithium (Alfa Inorganics) sous un débit tel que la température intérieure reste inférieure à —60° (15 mn). On agite le mélange réactionnel pendant 2 h à — 78 et 1 h à 25° puis on arrête brutalement la réaction
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
21
par 200 ml d'eau et de glace et on extrait à l'éther (2 x 300 ml). On lave par la saumure les extraits éthérés combinés, on les sèche (Na^SO*) et on les évapore pour obtenir 15,8 g de 2-[5a-hydroxy-2a-éthynylcyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-méthylacétal (42) brut. On purifie le produit par distillation pour obtenir 12,9 g (60% à 5 partir de (1)) de 2-[5a-hydroxy-2P-éthylnylcyclopent-la-yl]acétal-déhyde, y-méthylacétal (42) pur, P.E. 55-65° sous 0,15 mm.
Le spectre RMN (CCU) présente un doublet à 4,85 5 (1H) pour le proton de l'acétal et un doublet à 3,165 (3H) pour les protons du groupement méthoxy, un multiplet à4,30-4,785 (1H) et un multiplet à 1,30-3,005 (9H) pour les protons restants. Le spectre IR (CCU) présente une absorption forte à 3320 cm-1 pour l'acétylène.
Préparation P7:
2-[5a.-Hydroxy-2$-(3-hydroxy-4-phénoxy-l -butynyl)cyclo- 15
pent-la-yt]acétaldéhyde, y-méthylacétal (43)
On refroidit à 0° dans une atmosphère d'azote sec une solution de 2,35 g (14,6 mmol) de 2-[5a-hydroxy-2P-éthynylcyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-méthylacétal (42) dans 115 ml de tétrahydro- 2g furanne anhydre. On ajoute goutte à goutte à cette solution refroidie (pendant 10 mn) 10 ml (22 mmol) d'une solution 2,2M de n-butyl-lithium dans le n-hexane (Alfa Inorganics). On agite la solution jaune résultante à 0° pendant 20 mn puis on la refroidit à — 78°. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 2,98 g (22 mmol) de 2S phénoxyacétaldéhyde dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre avec un débit tel que la température intérieure reste inférieure à —66° (en 10 mn). Après avoir agité 1 h à — 78°, on verse le mélange réactionnel sur de l'eau, on l'extrait à l'éther, on le sèche (NaìSO^ et onl'évapore pour obtenir 5,8gde2-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4- 3Q phénoxy-1 -butynyl)cyclopent- la-y l]acétaldéhyde, y-méthylacétal (43) brut que l'on purifie par Chromatographie sur colonne sur 120 g de gel de silice (réactif Analysed Baker0,246-0,074mm). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 2,4 g du produit
(55%)-
Le spectre RMN (CDCI3) présente un multiplet à 7,44-6,645 (5H) pour les protons du groupement phényle, un doublet à 4,935 (1H) pour le proton de l'acétal, un singulet à 3,255 (3H) pour les protons du groupement méthoxy et des multiplets à 4,81-4,565 (2H), 4,20-3,845 (2H) et 3,91-1,155 (9H) pour les protons restants. Le 40 spectre infrarouge (CHCI3) présente une absorption à 3600 cm-1 pour le groupement hydroxyle.
Préparation P8:
En suivant le procédé de la préparation P7, on prépare une série 45 de2-[5a-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-aryloxy-l-butynyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhydes, y-méthylacétals dans lesquels chacun des groupements Ar mentionnés peut être le substituant aryle. Par exemple, Ar peut être Ar
(p-phényl)phényle m-tolyle p-tolyle
(p-trifluorométhyl)phényle a-naphtyle ß-naphtyle (p-méthoxy)phényle (o-fluoro)phényle (p-chloro)phényle (m-phényl)phényle (m-éthyl)phényle (m-bromo)phényle o-tolyle
(o-trifluorométhyl)phényle
On peut transformer ces composés en analogues de la Prostaglandine de la même manière que décrit dans les exemples précédents.
619 691
Préparation P9:
2-[5ct-Hydroxy-2fi-(3-benzoyloxy-4-phénoxy-l-butynyl)-cyclopent-1 a.-yl]acétaldéhyde, y-méthylacétal (44)
A une solution de 2,4 g (8 mmol) de 2-[5a-hydroxy-(3-hydroxy-4-phénoxy-1 -butynyl)cyclopent-1 a-yl]acétaldéhyde, y-méthylacétal (43) dans 24 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 16 ml de pyridine, on ajoute en une seule fois 1,67 g (12 mmol) de chlorure de benzoyle. On agite le mélange réactionnel à température ambiante sous atmosphère d'azote sec pendant 2 h, puis on le verse dans l'eau (150 ml) et on l'extrait à l'éther (2 x 300 ml). On lave les extraits éthérés combinés avec de l'acide chlorhydrique froid à 10% pour éliminer la pyridine. On sèche ensuite la couche éthérée (Na2S04) et on l'évaporé pour obtenir 4,0 g de 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-ph0noxy-l-butynyl)cyclopent-la-yl]-acétaldéhyde, y-méthylacétal (44) brut.
Préparation PIO:
2-[5a-Hydroxy-2\i-(3-benzoyloxy-4-phénoxy-l-butynyl)-cyclopent-1 a.-y{]acétaldéhyde, y-hémiacétal On agite à température ambiante pendant 96 h une solution de 4,0 g de 2-[5a-hydroxy-2P-(3-benzoyIoxy-4-phénoxy-l-butynyI)-cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-méthylacétal (44) brut dans 11 de tétrahydrofuranne aqueux (eau/tétrahydrofuranne 50:50) contenant 40 gouttes d'acide chlorhydrique concentré, puis on l'extrait à l'éther (2 x 500 ml). On évapore les extraits éthérés combinés pour éliminer la plus grande partie du tétrahydrofuranne. On dilue le résidu (100 ml) avec du benzène, on le sèche (NazSO*) et on l'évaporé pour obtenir 3,5 g de 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-phénoxy-l-butynyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-hémiacétal brut.
Préparation P11 :
Acide 2-[5&-hydroxy-2$-(3-benzoyloxy-4-phénoxy-l -butynyl)-cyclopent-1 a-yl]acétique, y-lactone
On refroidit à 0° sous atmosphère d'azote sec une solution de 3,5 g (8,95 mmol) de 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-ph0noxy-l-butynyl)cyclopent-la-yl]acétaldéhyde, y-hémiacétal dans 150 ml d'acétone. On ajoute goutte à goutte (pendant 5 mn) à cette solution refroidie 3,64 ml (9,8 mmol) du réactif de Jones 2,67M. Après avoir agité pendant 45 mn à 0°, on dilue le mélange réactionnel avec de l'eau (200 ml) et on l'extrait à l'éther (2 x 300 ml). On sèche les extraits éthérés combinés (Na2S04) et on les évapore pour obtenir 3,6 g d'acide 2-[5a-hydroxy-2ß-(3-benzoyloxy-4-ph0noxy-l-butynyl)-cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone brut. On purifie le produit par Chromatographie de colonne sur 100 g de gel de silice (réactif Analysed Baker 0,246-0,074 mm). Le rendement en acide 2-[5a-hydroxy-2P-(3-benzoyloxy-4-phénoxy-l-butynyl)cyclopent-la-yl]-acétique, y-lactone pur est de 2,53 g [81 % à partir du composé (43)].
Le spectre RMN (CDCI3) présente un multiplet à 8,38-7,935 (2H) et un multiplet à 7,65-6,775 (8H) pour les protons du groupement phényle, un triplet à 5,935 (1H), un multiplet à 5,08-4,805 (1H), un doublet à 4,325 (2H) et un multiplet à 3,04-1,565 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption forte à 1720 cm-1 et 1770 cm-1 respectivement pour l'ester et la lactone.
Préparation PI 2:
Acide 2-[5a.-hydroxy-2$-(3-hydroxy-4-phénoxy-l -butynyl)-cyclopent-ld-yQacétique, y-lactone (43)
A une solution de 2,53 g (6,5 mmol) d'acide 2-[5a-hydroxy-2P-(3-benzoyloxy-4-phénoxy-l-butynyl)cyclopent-la-yl]-acétique, y-lactone, dans 50 ml de méthanol anhydre on ajoute 895 mg de carbonate de potassium pulvérisé anhydre. Après avoir agité à température ambiante sous atmosphère d'azote sec pendant 2 h, on refroidit le mélange réactionnel à 0° et on l'acidifie à pH 3 par de l'acide chlorhydrique IN. Après avoir agité 10 mn, on dilue le mélange réactionnel à l'eau (100 ml) et on l'extrait à l'éther
(p-bromo)phényle
(o-chloro)phényle
(p-éthoxy)phényle
(p-fluoro)phényle
(p-éthyl)phényle
(o-méthoxy)phényle
(m-méthoxy)phényle
(m-fluoro)phényle
(p-isopropyl)phényle
(p-butyl)phényle
(m-trifluorométhyl)phényle
(m-chloro)phényle
(o-bromo)phényle
(p-isopropoxy)phényle
619 691
22
(2 x 150 ml). On lave les couches éthérées combinées avec de la saumure, on les sèche (Na2S04) et on les évapore pour obtenir 3,6 g d'acide 2-[5a-hydroxy-2P-(3-hydroxy-4-phénoxy-l-butynyl)-cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (45) brut. On purifie le produit par Chromatographie sur colonne de 80 g de gel de silice (réactif Analysed Baker 0,246-0,074 mm). Le rendement en acide 2-[5a-hydroxy-2P-(3-hydroxy-4-phénoxy-1 -butynyl)cyclopent-l a-yl]-acétique, y-lactone (45) pur est de 1,5 g (81%).
Le spectre RMN (CDCI3) présente un multiplet à 7,54-6,745 (5H) pour les protons du groupement phényle, un multiplet à 5,04-4,495 (2H), un doublet à 4,025 (2H), un multiplet à 3,87-3,605 (1H) et un multiplet à 2,96-1,505 (8H) pour les protons restants. Le spectre IR (CHCI3) présente une absorption forte à 1750 cm-1 pour le groupement carbonyle de la lactone et à 3600 cm"1 pour le groupement hydroxyle.
Préparation PI 3:
Acide 2{5a-hydroxy-2$-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phénoxy-1 -butynyï\cyclopent-l a.-yl} acétique, y-lactone A une solution de 1,5 g (5,25 mmol) d'acide 2-[5oc-hydroxy-2ß-(3-hydroxy-4-phénoxy-l-butynyl)cyclopent-la-yl]acétique, y-lactone (45) dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre contenant 0,72 ml (7,9 mmol) de 2,3-dihydropyrane à 0° sous atmosphère d'azote sec, on ajoute 35 mg de monohydrate d'acide p-toluènesulfonique. Après avoir agité pendant 40 mn à 0°, on verse le mélange réactionnel dans de l'éther (300 ml). On lave la solution éthérée par de la saumure saturée (1 x 25 ml), on la sèche (Na2S04) et on la concentre pour obtenir 1,96 g d'acide 2-{5a-hydroxy-2ß-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phénoxy-l-butynyl]cyclopent-la-yl}acétique, y-lactone brut.
Préparation P14 :
2-{5a-Hydroxy-2fi-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phénoxy-1 -butyny(]cyclopent-la-yl}acétaldéhyde, y-hémiacétal On refroidit à — 78° sous atmosphère d'azote sec une solution de 1,96 g (5,3 mmol) d'acide 2-{5a-hydroxy-2ß-[3-(t0trahydropyran-2-yloxy)-4-phénoxy-l-butynyl]cyclopent-la-yl}acétique,
y-lactone dans 30 ml de toluène sec. On ajoute goutte à goutte à cette solution refroidie 7,4 ml (5,9 mmol) d'hydrure de diisobutyl-aluminium à 20% dans le n-hexane (Alfa Inorganics) sous un débit tel que la température reste inférieure à —66° (pendant 20 mn). Après avoir agité 45 mn de plus à —78°, on dilue le mélange réactionnel par de l'éther (300 ml). On lave la solution éthérée avec une solution de tartrate de sodium et de potassium à 50% (2 x 100 ml), on la sèche (MgS04) et on la concentre pour obtenir 3,0 g de 2-{5a-hydroxy-2P-[3-(tétrahydropyrane-2-yloxy)-4-phénoxy-l-butynyl]cyclopent-la-yl}acétaldéhyde, y-hémiacétal brut que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de 120 g de gel de silice (réactif Analysed Baker). Le rendement en 2-{5a-hydroxy-2ß-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phénoxy-l-butynyl]cyclopent-la-yl}acétaldéhyde, y-hémiacétal est de 1,55 g.
Préparation PI 5:
Acide 9i-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy-)-l6-phénoxy-(û-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque (46)
A une solution de 5,55 g (12,5 mmol) de bromure de (4-carbo-hydroxy-n-butyl)triphénylphosphonium dans 30 ml de diméthylsulfoxyde sec sous atmosphère d'azote sec on ajoute 11,7 ml (23,9 mmol) d'une solution 2,04M de méthylsulfinylméthylure de sodium. A cette solution rouge d'ylure on ajoute goutte à goutte à 40° (bain d'huile) une solution de 1,55 g (4,17 mmol) de 2-{5ct-hydroxy-2P-[3-(tétrahydropyran-2-yloxy)-4-phénoxy-l-butynyl]-cyclopent-la-yl}acétaldéhyde, y-hémiacétal dans 20 ml de diméthylsulfoxyde sec pendant une période de 5 mn. Au bout de 50 mn à 40°, on verse le mélange réactionnel sur un mélange d'eau et de glace. On recouvre la solution aqueuse basique (200 ml) avec 200 ml d'acétate d'éthyle et on acidifie à pH 3 sous agitation vigoureuse à l'aide d'acide chlorhydrique aqueux IN. On extrait la solution acide à l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml) et on lave les extraits organiques combinés avec de la saumure saturée, on la sèche (Na2S04) et on l'évaporé jusqu'à obtention d'un résidu solide que l'on triture avec de l'éther et que l'on filtre. On concentre le filtrat et on le purifie par Chromatographie sur colonne de 120 g de gel de silice (réactif Analysed Baker 0,246-0,074 mm). Après élimination des impuretés à Rf élevé, on recueille 1,26 g d'acide 9a-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-cû-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque (46).
D'une manière semblable, on peut faire réagir le produit de la préparation P14 avec les bromures de 4-(tétrazol-5-yl)butyl- et de
4-(N-carboxamide substitué n-butyl)triphénylphosphonium correspondant pour donner les analogues 1-carboxamido N-substitué et l-(tétrazol-5-yl) du composé (46).
Préparation PI 6:
Acide 9-oxo-l5-(tétrahydropyran-2-yloxy)-l6-phénoxy-(û-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque A une solution de 850 mg (1,86 mmol) d'acide 9a-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-û)-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque (46) dans 30 ml d'acétone à —10° sous atmosphère d'azote sec on ajoute 0,75 ml (2,04 mmol) de réactif de Jones 2,67M. Après 10 mn à —10°, on verse le mélange réactionnel dans de l'acétate d'éthyle (350 ml), on lave avec de l'eau (1 x 50 ml), on sèche (Na2SÛ4) et on concentre pour obtenir 940 mg d'acide 9-oxo-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phényl-<a-tétranorprost-cis-
5-ène-13-yne-oïque brut.
Exemple VI:
Acide 9-oxo-l 5-hydroxy-l 6-phénoxy-(ù-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque (47)
On agite sous azote à 27° pendant une nuit une solution de 940 mg d'acide 9-oxo-l 5-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phénoxy-co-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque dans 25 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial/eau, puis on la concentre sur un évaporateur rotatif. On purifie l'huile brute résultante par Chromatographie sur 50 g de gel de silice (Mallinckrodt CC-7 0,147-0,074 mm). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 570 mg d'acide 9-oxo-15-hydroxy-16-phénoxy-a-tétranorprot-cis-5-ène-13-yne-oïque (47).
Le spectre RMN présente un multiplet à 8,00-6,85 5 (7H) pour les protons du groupement phényle, du groupement acide et du groupement hydroxyle, un large singulet à 5,505 (2H) pour les protons oléfiniques, un triplet à 4,955 (1H), un doublet à 4,155 (2H) et un multiplet à 3,00-1,105 (14H) pour les protons restants. Le spectre infrarouge (CHCI3) présente une bande d'absorption forte à 1708 cm "1 pour l'acide carboxylique, à 1735 cm"1 pour la cétone et à 3600 cm -1 pour le groupement hydroxyle.
Préparation Q1 :
Acide 9a.-hydroxy-15-hydroxy-16-phénoxy-<â-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque (47)
On agite sous azote à 27° pendant une nuit une solution de 400mg d'acide 9a-hydroxy-15-(tétrahydropyran-2-yloxy)-16-phéno-xy-co-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque (46) dans 25 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique glacial/eau, puis on la concentre sur un évaporateur rotatif. On purifie l'huile résultante par Chromatographie sur colonne de 30 g de gel de silice (Mallinckrodt CC-7 0,147-0,074 mm). Après élution des impuretés moins polaires, on recueille 206 mg d'acide 9a-hydroxy-l 5-hydroxy-1-phénoxy-to-tétranorprost-cis-5-ène-13-yne-oïque (47).
Le spectre RMN (CDC13) présente un multiplet à 7,60-6,795 (5H) pour les protons du groupement phényle, un large singulet à 5,52 5 (5H) pour les protons oléfiniques, les protons des groupements hydroxyle et acide, un multiplet à 5,00-4,605 (1H), un multiplet à 4,33-3,925 (3H) et un multiplet à 2,85-1,115 (14H) pour les protons restants.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
23
619 691
Préparation Q2:
Acide 9-oxo-l5a-hydroxy-16-(m-chlorophénoxy)-13-trans-(â-tétranorprosténoique
On traite une solution de 58 mg d'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-{m-chlorophénoxy)-5-cis- 13-trans-co-tétranorprostadiênoïque dans 6 ml d'éther anhydre par 448 mg (3,6 mmol) de diméthyliso-propylchlorosilane et par 36,0 mg (3,6 mmol) de triéthylamine à 25° pendant 48 h. On refroidit le mélange réactionnel^ 0°, on ajoute du méthanol et on lave la solution résultante à l'eau, on la sèche (sulfate de magnésium anhydre), et on la concentre. On dissout le résidu dans 6 ml de méthanol, on lui ajoute 30 mg de palladium sur charbon à 5%, et on hydrogène la bouillie résultante pendant 4 h à —22°. Après filtration (sur cellite) et concentration du filtrat, on hydrolyse le produit dans 2 ml d'un mélange 65:35 d'acide acétique/ eau pendant 10 mn, on le dilue à l'eau, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec de la saumure, on les sèche (sulfate de magnésium anhydre), et on les concentre pour obtenir l'acide 9-oxo-l 5a-hydroxy-16-(m-chloro-phénoxy)-13-trans-<a-tétranorprosténoïque (après purification par Chromatographie sur gel de silice).
Préparation Q3 :
9a, 15a.-dihydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-(ù-tétra-norprostadiénoate de phénéthyle
A une solution de 31 mg d'acide 9a,15a-dihydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-<û-tétranorprostadiénoïque dans 5 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution jaune de l-diazo-2-phényl-éthane (préparé par oxydation de phénéthylhydrazine) jusqu'à ce que la coloration jaune persiste pendant 5 mn. La concentration de la solution et la purification chromatographique sur gel de silice du résidu brut fournit le 9a,15a-dihydroxy-16-phénoxy-5-cis-13-trans-o-tétranorprostadiénoate de phénéthyle.
Préparation Q4:
9-oxo-l 5<x-hydroxy-l 6-(p-fluorophénoxy)-5-cis-l 3-trans-<ù-tétranorprostadiénoate de dodécyle
A une solution de 31 mg d'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-(p-fluorophénoxy)-5-cis-13-trans-cû-tétranorprostadiénoïque dans 5 ml d'éther, on ajoute goutte à goutte une solution jaune de diazododécane (préparé par oxydation de dodécylhydrazine) jusqu'à ce que la coloration persiste pendant 5 mn. La concentration de la solution et la purification chromatographique sur gel de silice s du résidu brut fournit le 9-oxo-l5a-hydroxy-16-(p-fluorophénoxy)-5-cis-13-trans-cù-tétranorprostadiénoate de dodécyle.
Préparation Q5:
10 9-oxo-15a.-hydroxy-16-(m-trifluorométhylphénoxy)-5-cis-13-trans-(ù-tétranorprostadiénoate de méthyle A une solution de 75 mg d'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-(m-tri-fluorométhylphénoxy)-5-cis-13-trans-<B-tétranorprostadiénoïque ■dans 10 ml d'éther on ajoute goutte à goutte une solution jaune de i5 diazométhane dans l'éther (préparé à partir de N-méthyl-N'-nitro-N-nitrosoguanidine) jusqu'à ce que la coloration jaune persiste pendant 5 mn. La concentration de la solution et la purification chromatographique sur gel de silice du résidu brut fournit le 9-oxo-15a-hydroxy-16-(m-trifluorométhyl)-5-cis-13-trans-a>-20 tétranorprostadiénoate de méthyle.
Préparation Q6:
9-oxo-l 5vL-hydroxy-l 6-$-naphtoxy)-5-cis-13-trans-<ù-tétra-25 norprostadiénoate de cyclooctyle
A une solution de 130 mg d'acide 9-oxo-15a-hydroxy-16-(ß-naphtoxy)-5-cis-13-trans-©-tétranorprostadiénoïque dans 7 ml de chlorure de méthylène sec on ajoute 33 mg (0,33 mmol) de triéthylamine. On agite le mélange pendant 5 mn puis on y ajoute 36 mg 30 (0,33 mmol) de chlorure de pivaloyle. On agite cette solution pendant 45 mn à température ambiante sous azote puis on y ajoute 192 mg (1,5 mmol) d'alcool cyclooctylique et 225 ni de pyridine. On agite le mélange à température ambiante pendant 2,0 h de plus puis on le dilue à l'acétate d'éthyle. On lave la solution diluée avec 35 de l'eau (2 fois) et avec de la saumure saturée (1 fois), on la sèche (sulfate de magnésium anhydre), et on la concentre. La purification du résidu brut par Chromatographie sur gel de silice fournit le 9-oxo-l 5a-hy droxy-16-(ß-naphtoxy)-5-cis-13-trans-cû-tétra-norprostadiénoate de cyclooctyle.
R

Claims (7)

  1. 619 691
    2
    REVENDICATIONS
    1. Procédé de préparation de ll-désoxy-16-aryloxy-û)-tétra-norprostaglandines de formule
    (I)
    sous forme de leurs antipodes optiques ou de leurs racémates, et de leurs sels acceptables sur le plan pharmaceutique; formule dans laquelle:
    M est un radical
    H ^OH ou
    N/'
    V
    *VOH
    EL OH
    N/
    OU 0X0,
    X est un groupement,
    W est une liaison simple ou une double liaison eis,
    Z est une liaison simple, une double liaison trans ou une triple liaison,
    W étant une double liaison eis lorsque Z est une triple liaison, Y est un des groupements suivants:
    a) 5-tétrazolyle;
    O
    II
    b) — C — OR' dans lequel R' est de l'hydrogène, un groupement alkyle en Ci à Cio, aralkyle en C7 à C9, cycloalkyle en
    C3 à C8, a-naphtyle, ß-naphtyle, phényle ou phényle mono-substitué par du fluor, du chlore, du brome, du trifluormythyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle;
    O II
    c) — CNHR" dans lequel R" est un groupement alcanoyle en C2 à C5, cycloalcanoyle en C4 à C7, benzoyle, benzoyle monosubsti-tué, alkylsulfonyle en Ci à C4, phénylsulfonyle ou phénylsulfo-nyle monosubstitué, dans lesquels le substituant du groupement phényle et du groupement benzoyle est du fluor, du chlore,
    du brome, un groupement trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou phényle; et
    Ar est un groupement phényle, a-naphtyle, ß-naphtyle, ou phényle monosubstitué par du fluor, du chlore, du brome, un groupement alkyle inférieur, phényle ou trifluorométhyle, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II
    (II)
    ses antipodes optiques ou ses racémates,
    formule dans laquelle Y, W, Z et Ar sont comme définis ci-dessus,
    OR2
    H
    OR3
    H
    Qi estC,
    \ °U\
    ou £ et Q2 est \ ou ;*
    H
    OR2
    H
    OR3
    ou oxo, formules dans lesquelles R2 est un groupement protecteur tétrahydropyranyle ou diméthyl-tert. butylsilyle que l'on
    élimine par hydrolyse à l'aide d'un agent acide modéré, et R3 est H ou un groupement acyle, à l'hydrolyse avec un agent acide modéré et lorsque R3 est un groupement acyle, on hydrolyse le composé obtenu avec une base pour transformer un groupement acyle R3 en H.
  2. 2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R2 est le groupement tétrahydropyranyle et l'agent acide modéré est l'acide acétique aqueux.
  3. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R2 est le groupement diméthyl-tert. butylsilyle et l'agent acide modéré est le fluorure de tétraalkylammonium.
  4. 4. Procédé selon la revendication 1,2 ou 3, dans lequel le groupement R3 acyle est le groupement acétyle.
  5. 5. Procédé selon la revendication 1,2,3 ou 4 dans lequel la base est le carbonate de potassium alcoolique.
  6. 6. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 1, formule dans laquelle M et X sont des groupements oxo, caractérisé en ce qu'on prépare le composé de formule I par le procédé selon la revendication 1, et qu'on soumet ce composé à une oxydation.
  7. 7. Procédé selon la revendication 6 pour la préparation d'un composé de formule VII
    (VII)
    35
    formule dans laquelle:
    a) Y2 est le groupement 5-tétrazolyle et W et Z sont chacun des doubles liaisons lorsque Ar2 est le groupement m-méthyl-phényle; ou
    Y2 est le groupement CONHSO2CH3, W est une double liaison eis et Z est une double liaison trans.
    b)
CH805076A 1975-06-23 1976-06-23 CH619691A5 (fr)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US58938675A 1975-06-23 1975-06-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CH619691A5 true CH619691A5 (fr) 1980-10-15

Family

ID=24357789

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CH805076A CH619691A5 (fr) 1975-06-23 1976-06-23

Country Status (31)

Country Link
US (1) US4157341A (fr)
JP (2) JPS523040A (fr)
AR (1) AR218224A1 (fr)
AT (1) AT361140B (fr)
BE (1) BE843236A (fr)
BG (1) BG27355A3 (fr)
CH (1) CH619691A5 (fr)
CS (1) CS191310B2 (fr)
DD (1) DD130036A5 (fr)
DE (1) DE2626888C2 (fr)
DK (1) DK273376A (fr)
EG (1) EG12413A (fr)
ES (1) ES449096A1 (fr)
FI (1) FI761810A7 (fr)
FR (1) FR2316924A1 (fr)
GB (1) GB1557482A (fr)
GR (1) GR60047B (fr)
HU (1) HU179275B (fr)
IE (1) IE43462B1 (fr)
IL (1) IL49788A0 (fr)
IN (1) IN145123B (fr)
LU (1) LU75224A1 (fr)
NL (1) NL7606825A (fr)
NO (1) NO147750C (fr)
NZ (1) NZ181150A (fr)
PL (1) PL117820B1 (fr)
PT (1) PT65255B (fr)
SE (2) SE7605959L (fr)
SU (1) SU679134A3 (fr)
YU (1) YU147976A (fr)
ZA (1) ZA763689B (fr)

Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2629834A1 (de) * 1976-06-30 1978-01-12 Schering Ag Neue prostansaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung
IN150279B (fr) * 1978-01-16 1982-09-04 Pfizer
US4455421A (en) * 1979-02-22 1984-06-19 Pfizer Inc. 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandins
DE2967236D1 (de) * 1979-07-17 1984-10-31 Pfizer N-alkanesulfonyl 16,16-dimethyl-17-oxaprostaglandin carboxamides
JPS5930963A (ja) * 1982-08-16 1984-02-18 センカ株式会社 殺菌性繊維
JPS60122444U (ja) * 1984-01-30 1985-08-17 トステム株式会社 サイデイングの施工構造
US5234954A (en) * 1989-07-27 1993-08-10 K.K. Ueno Seiyaku Oyo Kenkyujo Treatment of hyperlipidemia with 15-keto-prostaglandin compounds
JPH0573141U (ja) * 1992-03-09 1993-10-05 株式会社チューオー 改修工事における外壁下地部材
EP1420794B1 (fr) * 2001-08-31 2017-12-27 Sucampo AG Analogues de la prostaglandine en tant qu'agents d'ouverture des canaux de chlorure
US7906552B2 (en) 2004-08-10 2011-03-15 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ENE)OIC acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
US7183310B2 (en) 2004-08-10 2007-02-27 Allergan, Inc. Cyclopentane heptan(ene)oic acid, 2-heteroarylalkenyl derivatives as therapeutic agents
WO2007056087A1 (fr) 2005-11-03 2007-05-18 Allergan, Inc. Prostaglandines et analogues utilises en tant qu'agents pour abaisser la pression intraoculaire

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2508995A1 (de) * 1975-03-01 1976-09-09 Merck Patent Gmbh Prostansaeurederivate

Also Published As

Publication number Publication date
BG27355A3 (bg) 1979-10-12
DE2626888C2 (de) 1982-05-06
FI761810A7 (fr) 1976-12-24
NL7606825A (nl) 1976-12-27
NO147750B (no) 1983-02-28
NZ181150A (en) 1978-07-28
JPS5754506B2 (fr) 1982-11-18
DE2626888A1 (de) 1977-04-07
JPS5829759A (ja) 1983-02-22
ES449096A1 (es) 1977-07-01
HU179275B (en) 1982-09-28
FR2316924B1 (fr) 1981-03-06
IN145123B (fr) 1978-08-26
PL117820B1 (en) 1981-08-31
IE43462L (en) 1976-12-23
ATA457076A (de) 1980-07-15
PT65255A (en) 1976-07-01
EG12413A (en) 1979-03-31
SE7605959L (sv) 1976-12-24
SE8100410L (sv) 1981-01-23
DD130036A5 (de) 1978-03-01
US4157341A (en) 1979-06-05
PT65255B (en) 1977-12-06
JPS523040A (en) 1977-01-11
IE43462B1 (en) 1981-03-11
AU1510976A (en) 1978-01-05
AR218224A1 (es) 1980-05-30
ZA763689B (en) 1978-02-22
BE843236A (fr) 1976-12-22
DK273376A (da) 1976-12-24
FR2316924A1 (fr) 1977-02-04
GR60047B (en) 1978-04-01
SU679134A3 (ru) 1979-08-05
IL49788A0 (en) 1976-08-31
AT361140B (de) 1981-02-25
CS191310B2 (en) 1979-06-29
YU147976A (en) 1982-06-30
GB1557482A (en) 1979-12-12
NO762154L (fr) 1976-12-27
LU75224A1 (fr) 1977-03-15
NO147750C (no) 1983-06-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4055602A (en) 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-5-oxa-17-phenyl-18,19,20-trinor-PGF-analogs
US4087604A (en) Substituted ω-pentanorprostaglandins
US3962293A (en) 13,14-Dihydro-16-fluoro prostaglandin F1
CH628028A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer prostaglandin-analoga mit dreifachbindung zwischen c-13 und c-14.
CH619691A5 (fr)
US4033989A (en) 9-Deoxy-PGF2 Analogs
US3931279A (en) 5-Oxa prostaglandin F2.sub.α analogs
US3984400A (en) 11-Desoxy-16-aryl-ω-tetranorprostaglandins
USRE29926E (en) 2-Decarboxy-2-hydroxy-methyl-16-fluoro-PGE1 compounds
US4028419A (en) 2-Decarboxy-2-hydroxymethyl-cis-4,5-didehydro-PGE, compounds
IE46257B1 (en) 2-substituted-15-heteroaryl-16,17,18,19,20-pentanorprostaglandins
CH616409A5 (fr)
DE2610718A1 (de) Neue 16-phenoxy-prostaglandin-verbindungen
CH642063A5 (de) Verfahren zur herstellung von prostaglandin-analoga, bei welchen die carbonylgruppe am c-9 durch eine methylengruppe ersetzt ist.
US4089896A (en) 8,12-Diisoprostanoic acid derivatives
IE45965B1 (en) P-biphenylyl estern of 15-heteroaryl-16,17,18,19,20,-petanorprostaglandins
US4113967A (en) 15,16-dioxy prostenoic acids and esters
US4404372A (en) 15-Substituted-ω-pentanorprostaglandin derivatives
US4197407A (en) Prostenoic acids and esters
FR2515642A1 (fr) Nouvelles (11r)-11-deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandines et compositions pharmaceutiques les contenant
US4091207A (en) Prostaglandin intermediate including oxathio heterocyclic ring
US4365077A (en) 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandins
US4065632A (en) 16-Phenoxy and phenylthio prostaglandin derivatives
US4455421A (en) 11-Desoxy-16-aryloxy-ω-tetranorprostaglandins
US4065472A (en) 5-(2-Carboxythiophen-5-yl)-16-aryloxy-α-tetranor-ω-tetranorprostaglandins

Legal Events

Date Code Title Description
PL Patent ceased
PL Patent ceased