JPS5823877B2 - ナフチリジン誘導体およびその製造方法 - Google Patents

ナフチリジン誘導体およびその製造方法

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JPS5823877B2
JPS5823877B2 JP52041904A JP4190477A JPS5823877B2 JP S5823877 B2 JPS5823877 B2 JP S5823877B2 JP 52041904 A JP52041904 A JP 52041904A JP 4190477 A JP4190477 A JP 4190477A JP S5823877 B2 JPS5823877 B2 JP S5823877B2
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ドン・ピエール・ルネ・ルシアン・ギユデツスリ
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または炭素数１〜４のアルキル
基、２−オキソ−プロピル、２−ヒドロキシ−プロピル
、３−オキソーブチノへ ３−ヒドロキシーフチル、シ
クロプロピルメチル、ペンジノへ ハロゲノベンジル（
好ましくはフルオロベンジルまたはクロロベンジル）、
アセチル、シクロプロピル力ルポニノへベンゾイルおよ
び基−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ′（式中ｎは１または２であり
Ｒ′はメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは
シアノ基を表わす）からなる群から選ばれる基 Ｒ２は
水素原子、ハロゲン原子、メチル基またはメトキシ基、
Ｒ６は水素原子または基ＣＯＲ７（式中 Ｒ７は水酸基
、炭素数１〜４のアルコキシ、アミノ、メチルアミノ、
ジメチルアミノまたはシクロプロピルアミン基を表わす
）であり Ｒ３はメチルまたはエチル基、Ｒ４は水素原
子または水酸基、Ｒ５は水素原子を表わすか、またはＲ
３およびＲ４が一緒になって酸素原子を表わしかつＲ５
が水素原子を表わすか、あるいはＲ３がメチル若しくは
エチル基を表わしかつＲ４およびＲ５が一緒になって炭
素−炭素結合を表わしてもよいが、Ｒ３およびＲ４が一
緒になって酸素原子を表わす場合はＲ１はＨＸＲ２は１
０位のＣＨ３０１かつＲ６はＨではなく、またＲ１＝Ｒ
２＝Ｒ６＝Ｈではない。
〕で示される新規１，２，３．３ａ−テトラバイドロー
インドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン
誘導体、その種々の立体異性体、それ・らの生理学的に
許容し得る酸類との付加塩、それらの製造方法及びそれ
らを活性成分として含有する医薬に関する。
一般式Ｉで示される化合物およびそれらの塩類はヒトお
よび動物用医薬として使用し得る。
３ａ位の炭素が不斉炭素であるので、本発明の全ての化
合物およびそれらの塩類には２つの光学異性体、即らｄ
およびｌ異性体が存在する。
本明細書の実施例においては、これらの化合物のラセミ
体が得られる。
１ さらに Ｒ６がアルコキシカルボニル基である式Ｉ
の化合物は、３ａおよび４位間の結合に関してシス／ト
ランス異性を示す。
２つの異性体、即らシス体およびトランス体はカラムク
ロマトグラフ不一により分離し得る。
価値ある化合物群は、式ＩにおいてＲ１は水素原子、炭
素数１〜４のアルキル基、３−オキソ−ブチル基、３−
ヒドロキシ−ブチル基、２−オキソ−プロピル基、２−
ヒドロキシ−プロピル基またはメトキシカルボニルエチ
ル基、Ｒ２は水素原１子、ハロゲン原子、メチル基また
はメトキシ基、Ｒ６は水素原子、メトキシカルボニル基
、エトキシカルボニル基またはシクロプロピルアミノカ
ルボニル基 Ｒ３はメチルまたはエチル基、Ｒ４は水素
原子または水酸基、Ｒ５は水素原子である化合物である
か、またはＲ３およびＲ４が一緒になって酸素原子を表
わしＲ５が水素原子を表わすか、Ｒ３がメチルまたはエ
チル基を表わしＲ４およびＲ５が一緒になって炭素−炭
素結合を表わす化合物であるが Ｒ３およびＲ４が一緒
になって酸素原子を表わす場合、Ｒ１はＨ１Ｒ２が１０
位のＣＨ２ＯかっＲ６がＨである化合物若しくはＲ１が
Ｈ１Ｒ２がＨかつＲ６がＨである化合物は除かれる。
本発明の好ましい化合物群は Ｒ３およびＲ４が一緒に
なって酸素原子を表わし Ｒ５が水素原子を表わす化合
物である。
これらの化合物中、特に好ましい化合物としては以下の
式 〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
たは３−オキソ−ブチル基、Ｒ２は水素原子またはハロ
ゲン原子、Ｒ６は水素原子またはメトキシカルボニル基
を表わす。
但しＲ１、Ｒ２およびＲ６が同時に水素原子であること
はない。
〕で示される化合物を特に挙げることができる。
本発明の化合物は、トリプタミンまたはその誘導体を出
発物質として製造される。
即ち、本発明の化合物は式 〔式中、ＲはＨ１アルキル、シクロアルキルまたは置換
されていることもあるベンジルでアリ、Ｒ２は前記と同
じ意味を表わす。
〕で示されるトリプタミンまたはその誘導体を二基−基
酸またはその脂肪族ジエステル類のカルボニル誘導体（
例えばα一位にケトン基を有するグルタル酸またはα一
位にアルデヒド基を有するコハク酸など）と縮合せしめ
、次いで閉環してインドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，
５）ナフチリジン骨核を形成せしめ、所望により任意の
置換基を骨核に導入するか、既に存在している置換基を
変換するかまたは分子の飽和度を変えるために種々の反
応を行うことによって製造する。
以下に列挙する反応式は式Ｉで示される化合物を製造す
るための基本的な方法を示している。
還元は室温で、硼水素化アルカリ金属を用い、低分子量
のアルコール中で行うのが好ましい。
に２つのジアステレオマー異性体はクロマトグラフィー
により分離する。
エステルの加水分解および塩酸塩の遊離酸への変換は常
套の方法によって行う。
酸クロリドはチオニルクロリドを用いて得るのが好まし
く、これのアミドへの変換は常套の方法で行う。
上記反応式においてＲｌｔ Ｒ２，Ｒ３１Ｒ’ ｔ Ｒ
７゜Ｒ′およびｎは式Ｉについて既に記載したものと同
じ意味を表わし、Ｒ８は炭素数１〜４のアルキル基、特
にエチル基を表わし、Ｒ９は水素原子、炭素数１へ３の
アルキル基、シクロプロピル基、フェニル基またはハロ
ゲン化フェニル基を表わし、Ｒ１Ｏはメチル基、シクロ
プロピル基またはフェニル基を表わし、Ｘはハロゲン原
子、特に塩素、臭素または沃素を表わす。
以下に実施例を挙げて本発明の製造方法を例示し、かつ
反応式Ａ−Ｌで示した方法を詳細に説明する。
反応式Ａ１の方法（最初の閉還反応）はタボルスキおよ
びイザツク（ＴＡＢＯＲ８ＫＹ ａｎｄＭｅＩＳＳＡＡ
Ｃ８，Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、１９６４ ７ 。
１３５参照）らが類似の化合物について記載している方
法と実質的に同一の方法で行った。
ＩＲ、ＮＭＲおよび分析によって化合物の構造を確認し
た。
実施例 １ メチル１，２，３．３ａ、４．５−ヘキサヒト０−３−
、ｌｆルー６−オキソ−６Ｈ−インドロ（３，２，１−
ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−４−カルボキシレート
（ｓｉｃ）およびそのメタンスルホネート（方法Ａ２） 〔Ｒ１−ＣＨ３，Ｒ２二Ｈ、Ｒ３＋Ｒ’＝０ 、Ｒ”二
Ｈ１Ｒ６二ＣＯＯＣＨ３、シスおよびトランス異性体〕
ジエチルーα−ホルミルースクシナ−ト６０ｇ（０，３
０モル）〔これはパイオツドおよびクロブら（ＰＡＹＯ
Ｔ ａｎｄ ＣＲＯＢ 、 Ｈｅ １ ｖ ；Ｃｈ ｉ
ｍ。
Ａｃｔａ １９５４，３７１２６９参照）の方法また
はトカネおよびアセリニュら（ＴＯＣＡＮＮＥａｎｄ
ＡＳＳＥＬＩＮＥＡＵ、Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｍ。
Ｆｒ、１９６５ ３３４６参照）の方法により製造した
〕を、Ｎｂ−メチルートリプクミン４Ｌ９（０，２８モ
ル）をベンゼン２１に溶かした溶液に加える。
得られた溶液を１時間はげしく攪拌し、次いで還流温度
で４時間加熱する。
この間、ディーン・シュタルク装置により生成した水を
除去する。
冷後３Ｎ塩酸１１をこの溶液に加え、この混合物を１５
分間はげしく攪拌し、希薄アンモニア溶液を加えてアル
カリ性にする。
有機層および水層を分離し、水層を酢酸エチルで数回抽
出する。
有機層を合せ、水で数回洗浄した後硫酸す） ＩＪウム
で乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。
油７０ｇ（収率６５〜７０％）が得られ、これはこする
ことにより固化する。
得られた化合物は、薄層クロマトグラフィーおよびＮＭ
Ｒスペクトルの結果明らかな様に２つの異性体、即らシ
スおよびトランス異性体の混合物である。
これは下式に示す様に、１．２，３．４−テトラヒドロ
−３−メチル−ピリド−（３，４−ｂ）インドールから
誘導されるジエステル中間体である。
この粗生成物を次の工程で使用するが、一部の試料を分
析用としてとり、石油エーテルで再結晶する。
融点９２℃上記粗生成物６！ｊ（０，０１６モル）をメ
タノール１２５ｍ７１！に溶かした溶液を、加圧下に反
応容器に入れ、この溶液に０℃で塩化水素ガスを飽和し
、オートクレーブ中１２０℃で２０時間加熱する。
冷後、この反応混合物をアンモニア溶液に注ぎ酢酸エチ
ルで数回抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸すｌ−ＩＪウムで乾燥し、溶媒を
減圧下に留去する。
得られた油状残渣をシリカゲルカラムに入れ１０〜１５
％のアセトンを含有するメチレンクロリドを溶出液とし
て用いてクロマトグラフィーする。
最初に溶出する化合物がシス−３ａ、４−Ｈ。
Ｈ異性体であシ４８〜５０係の収率で得られる。
融点２０５°Ｃ 二番目に溶出する化合物がトランス−３ａ、４−Ｈ，Ｈ
Ａ性体であって、２０〜２５％の収率で得られる。
融点１６３°Ｃ−当景のメタンスルホン酸の酢酸エチル
溶液を同じ溶媒にシス異性体塩基を溶かした溶液に満願
する。
３０分間攪拌した後、沈殿を戸数し、エタノールで再結
晶する。
融点２７０℃以上、収率７５〜８５％。
同様にしてトランス異性体塩基のメタンスルホネートを
得る。
融点２５７〜２５８°Ｃ実施例 ２ メチル１，２，３，３ａ、４，５−へキサヒドロ−６−
オキソ−６Ｈ−インドロ（３，２，１−ｄｅ）（ｉ、５
）ナフチリジン−４−カルボキシレート（方法Ａ２） （Ｒ’二Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＋Ｒ’＝０ 、 Ｒ’＝Ｈ、Ｒ
６＝Ｃ０ＯＣＨ３、シスおよびトランス異性体〕１、ト
リプタミン２３ｇ（０，１４モル）を温無水メタノール
１００ＴＬｌに溶解し、溶液を冷却した後これにジエチ
ルα−ホルミルースクシナート３１（０，１５モル）を
無水メタノール５０ｒｒＬｌに溶かした溶液を攪拌しな
がら加える。
添加後１時間攪拌を続け、溶液を０℃まで冷却しこの温
度を保ちながら濃硫酸（比重−１，８４） ７５ｍｌを
加える。
この反応混合物を１００℃で１時間加熱して反応を終結
させ、この混合物を冷却し、氷水１．５Ａに注ぎ、凝固
した桃色沈殿を戸去し、混合物の内温か１０〜１５℃を
超えないようにしながら涙液に２８％濃アンモニア水１
５０１ｒＬｌを加えて中和する。
生成した沈殿をメチレンクロリドで抽出し、合せた有機
抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
抽出液を濾過し、溶媒を留去し、ゴム状残渣（３９ｇ、
収率９８チ）をメルクシリカ（０，０６３〜０．２）２
キロで、メチレンクロリド−アセトン（７： ３）混合
溶媒を用いてクロマトグラフィーする。
集められた最初の生成物は１４ｙ（収率＝３７係）であ
り、融点は１６６℃である。
次いでアセトンで溶出して第２の生成物１４．６Ｆ（収
率；３８％）を集める。
このものの融点は１９５℃である。ＮＭＲスペクトルは
、この２つの化合物が幾可異性体であることを示してお
り、融点１６６℃の異性体がトランス体であり、融点１
９５℃の異性体がシス体である。
これらはメチル１ ｔ ２ ？ ３ ＋ ３ａ ｓ４．
５−ヘキサヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−インドロ（３＝
２，１ ｄ、ｅ）（１＊５）ナフチリジン−４−カル
ボキシレートのシス−トランス異性体である。
実施例 ３ １ ｐ ２ ｙ ３ ｔ ３ ａ ｔ ４ ＊ ５−へ
キサヒドロ−３−メチル−６Ｈ−インドロ（３、２、１
＝ｄｅ）〔ｌ、５〕ナフチリジン−６−オンおよびその
メタンスルホネート（方法Ｂ） ＣＲ”＝ＣＨ３，Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＋Ｒ’＝０ 、 Ｒ５
−Ｒ６＝Ｈ） １ ．２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−イ
ンドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−
６−オン（反応式Ａ１に従って製造する） ２．２６．
９（０，０１０モル）、９８チ濃度のギ酸：ｌ（０，ｏ
５９モル）および３０チ濃度のホルムアルデヒド２．５
ｇ（０，０２４モル）を攪拌しながら５０ｍ１のフラス
コに入れる。
得られた溶液を還流温度で加熱し、実験室の温度で１６
時間放置する。
次いで反応混合物を水２５０ｍに注ぎ、この混合物をベ
ンゼン１００１ｒＬｌずつで２回洗浄する。
水層に炭酸ナトリウムを加えてアルカリ性とすると結晶
が析出する。
生成物を最小量のジイソプロピルエーテルで再結晶する
と１．２，３．３ａ、４．５−ヘキサヒドロ−３−メチ
ル−６Ｈ−インドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナ
フチリジン−６−オン１．２ｇを得る。
融点９５℃、収率約５０％であわ、構造はＩＲおよびＮ
ＭＲスペクトルによシ確認された。
メタンスルホネートを製造するためには、上記化合物５
ｇ（０，０２０８モル）をメタノール５０属に懸濁し、
メタンスルホン酸２．１１０ｇ（即ち１０％過剰）を加
える。
得られた溶液を１５分間攪拌し、無水ジエチルエーテル
５００ｍ１をこれに満願すると多量の結晶が析出する。
１時間攪拌した後、メタンスルホネートの結晶を戸数し
最少量のインプロパツールで再結晶すると、１，２，３
゜３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−３−メチル−６Ｈ−イ
ンドロ（３，２，１−ｄｅ ）（１，５）ナフチリジン
−６−オン６．３ｇを得る。
融点１８８°Ｃ１収率８５係 実施例 ４ １ｔ２ｔ３ｔ３ａｔ４．５−へキサヒドロ−３−シクロ
プロピルメチル−６Ｈ−インドロ〔３゜２．１−ｄｅ）
（１，５）ナフチリジン−６−オン（方法Ｃ） （Ｒ”＝ＣＨ２＜ 、 Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＋Ｒ’＝０ 。
Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ） シクロプロパンカルボン酸３３．８１１１１（０，４３
０モル）をベンゼン５００ｒｆＬｌに溶かした溶液を、
攪拌器を備えた１１の三ロフラスコに入れ、硼水素化ナ
トリウム５ｇ（０，１３０モル）を少量ずつ、温度が２
５℃を超えないようにしてこの溶液に加える。
この添加には約４時間かかる。その後この混合物を室温
で一夜放置する。
その後、１，２゜３．３ａ＋４．５−へキサヒドロ−６
Ｈ−インドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリ
ジン−６−オン５．５ｇ（０，０２４３モル）をこの溶
液に一度に加え、この混合物を還流温度で５時間加熱す
る。
玲後、水５００ｍ１および液をアルカリ性にするのに十
分な炭酸ナトリウムをこの反応混合物に加える。
ベンゼン層を分離し、水層をベンゼン１００ｒｒＬｌず
つで２回抽出し、この抽出液を母液と合せる。
この溶液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、沢過した
後蒸発乾固する。
残渣は油であり、これにジイソプロピルエーテルを加え
ると結晶化する。
この生成物を最少量のジイソプロピルエーテルで再結晶
するとｉ、２ｔ３，３ａ、４，５−へキサヒドロ−３〜
シクロプロピルメチル−６Ｈ−インドロ（３，２，１−
ａｅ）（ｉｙ５）ナフチリジン−６−オン３，２ｇを得
る。
融点１２６°Ｃ１薄層クロマトグラフィーでは単一スポ
ット 実施例 ５ １．２，３，３ａｔ４ｔ５−ヘキサヒドロ−５−（２−
シアノ−エチル）−６Ｈ−インドロ（３＝ ２．１
ｄｅ ） （１ｓ ５ 〕ナフチリジン−６−オン（方
法りおよびＥ） （Ｒ’＝−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ三Ｎ ９ Ｒ２＝ＨｔＲ
３＋Ｒ’＝Ｏ、Ｒ５＝Ｒ６＝Ｈ） １）方法Ｄ １ｔ２，３．３ａ、４．５−ヘキサヒドロ−６Ｈ−イン
ドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５：］］ナフチリジン
ー６−オン５ｇ２２ミリモル）をメチルエチルケトン１
００ＴＬｌに溶かした溶液を２５０ｍ１のフラスコに入
れ、攪拌しながら炭酸ナトリウム４．７．９（４４ミリ
モル）を加え、この混合物を還流下で１時間加熱する。
次いでブロモプロピオニトリル１（６０ミｌＪモル）お
よび沃化カリウム５ｇ（３０ミリモル）をこの懸濁液に
加え、還流下でさらに４８時間加熱を続ける。
反応混合物を冷却し、無機塩を戸去し、Ｐ液を蒸発乾固
する。
得られた残渣をメルク社製７７３４シリカゲル１４０ｇ
からなるカラムに入れベンゼン−ＥｔｏＨ（７二３ ）
の混合溶媒で溶出すると生成物４．３ｇを得ろ。
融点約１５５°Ｃ ２回再結晶（１回は温溶媒、１回は玲溶媒）すると、：
ｔ、２．’３，２ａ、４，５−ヘキサヒドロ−５−（２
−シアノエチル）−６Ｈ−インドロ（３，２，１−ｄｅ
）（１，５）ナフチリジン−６−オン２．７９＜収率４
４係）を得る。
融点１５６〜１５７°Ｃ ２）方法Ｅ １．２，３．３ａ＋４ｔ５−へキサヒドロ−６Ｈ−イン
ドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−６
−オン４．５２．９（０，０２０モル）を無水エタノー
ル３０ｒＩＬｌに懸濁した溶液およびアクリロニトリル
３ＴＬｌを、窒素気流下で、攪拌器を備えた１００ＴＩ
Ｌｌのフラスコに攪拌しながら入れる。
この混合物を還流温度で２４時間加熱する。
冷却すると結晶が析出する。沈殿を戸数し、最少量の無
水エタノールで再結晶すると１．２，３ｔ３ａ＋４ｔ５
−へキサヒドロ−５−（２−シアノエチル）−６Ｈ−イ
ンドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−
６−オン３．４ｇを得る。
融点１５７〜１５８℃。
この化合物は方法りで得られたものと同じ性質を示す。
実施例 ６ １．２，３，３ａ、４，５−へキサヒドロ−３−ベンゾ
イル−６Ｈ−インドロ（３、２、１−ｄｅ：］（１ｊ５
）ナフチリジン−６−オン（方法Ｆ） （Ｒ’＝Ｃ６Ｈ５ＣＯ、Ｒ２＝Ｈ、Ｒ３＋Ｒ’＝０ 。
Ｒ５二Ｒ６＝Ｈ） １ ｔ２，３，３ａ、４，５−へキサヒドロ−６Ｈ−イ
ンドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−
６−オン４ｇ（０，０１７モル）を無水テトラヒドロフ
ラン１００７７１１に溶かした液、ピリジン２ｍｌおよ
びベンゾイルクロリド４ｒｒＬｌを２５０属のフラスコ
に入れ、混合物を２０℃で１６時間攪拌する。
反応中生成したピリジン塩酸塩を戸去し、Ｆ液を洗液が
中性になるまで水洗する。
このＰ液を硫酸ナトリウムで乾燥した後濾過し、蒸発乾
固する。
得られた結晶を石油エーテルにとり、最少量のメタノー
ルで再結晶すると１．２，３゜３ａ、４．５−へキサヒ
ドロ−３−ベンゾイル−６Ｈ−インドロ（３，２，１−
ｄｅ）（１，５，１ナフチリジン−６−オン４．８ｇ（
収率８２係）を得る。
融点１７１〜１７２°Ｃ実施例 ７ ｉ＋２，３ｔ３ａｔ ４，５−へキサヒドロ−３゜６−
シメチルー６−ヒドロキシー６Ｈ−インドロ（３，２、
１−ｄｅ ） （１，５）ナフチリジン（方法Ｇ） （Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ”＝Ｈ、Ｒ３＝ＣＨ３，Ｒ’＝ＯＨ
。
Ｒ５二Ｒ６＝Ｈ） マグネシウム屑５ｇ、無水ジエチルエーテル７５ｒＩＬ
ｌおよびヨウ化メチル１１ｍ１（２５ｇ、０．４２０モ
ル）を用い、常套の方法でメチル−マグネシウムヨーシ
トを製造する。
この溶液を０℃に冷却し、これに１．２，３゜３ａ、４
．５−へキサヒドロ−３−メチル−６Ｈ−インドロＣ３
，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−６−オン５
．９（０，０２８モル）を無水テトラヒドロフラン５０
ｄに溶かした溶液を、窒素気流下で、温度が５℃を超え
ない速度で滴下する。
滴下終了後反応混合物を０℃で１時間半攪拌する。
次いで過剰のマグネシウムを、徐々に氷水を加えること
により分解し、最後にこの混合物を塩化アンモニウムを
飽和した水１０１００Ｏに注ぐと結晶が析出する。
これを最少量の酢酸エチルで再結晶すると、１．２，３
．３ａ、４．５−へキサヒドロ−３，６−シメチルー６
−ヒドロキシー６Ｈ−インドロ（３，２，１−ｄｅ）（
１，５）ナフチリジン２．５ｇ（収率４７係）を得る。
融点１９４°Ｃ 実施例 ８ ｉ、２，３．３ａ−テトラヒドロ−３，６−シメチルー
４Ｈ−インドロ（３、２、１−ｄｅ ）（１，５）ナフ
チリジン（方法Ｈ） 〔Ｒ１＝ＣＨ３，Ｒ２二Ｈ９Ｒ３二ＣＨ３，Ｒ４＋Ｒ５
−結合、Ｒ６＝Ｈ〕 １．２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−３゜６−シ
メチルー６−ヒドロキシー６Ｈ−インドロ（３，２，１
−ｄ、ｅ）（１，５）ナフチリジン４ｇ（０，０１５６
モル）、無水ベンゼア６０ｒｒｔｌおよびピリジン６０
ｍ１を２５ｏｒＩ′Ｌｌのフラスコ中で溶液となるまで
、攪拌混合し、これにオキシ塩化燐４廐を加える。
フラスコを塩化カルシウム安全管で封をし、２５℃で２
時間攪拌を続ける。
得られた沈殿物を水１５００ＴＬｌに注ぎ込む。
有機層を傾斜法によって除き、水層をベンゼン２００Ｔ
Ｌｌずつで２回抽出し、有機層を合せ水洗した後硫酸ナ
トリウムで乾燥し、沢過した後蒸発乾固する。
得られた樹脂物質を先ず石油エーテルで処理し、次いで
最少量のジイソプロピルエーテルで再結晶すると、１，
２，３，３ａ−テトラヒドロ−３，６−シメチルー４Ｈ
−インドロ（３，２゜１−ｄ、ｅ ） （１、５）ナフ
チリジン１．２ｇを得る。
融点８９°Ｃ 実施例 ９ Ｎ−シクロプロピｆｉｖ−１，２，３，３ａ、４゜５−
へキサヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−インドロ（３，２，
１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−４−カルボキサミ
ド（方法Ｌ） （Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ，Ｒ３＋Ｒ４＝０．Ｒ５＝Ｈ，Ｈ６＝
Ｃ０ＮＨ→４〕 無水ピリジン０．０１１モル（０，９ｍ１）を１，２゜
３．３ａ、４．５−へキサヒドロ−６−オキソ−６Ｈ−
インドロ（３，２，１−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン
−４−カルボン酸（反応式Ｋに従って製造したシス異性
体）３ｇをジクロロエタン１００ｒｒＬｌに懸濁した液
に加える。
反応容器を氷水に入れ、数分後にチオニルクロリド１
ｍｌ（０，０１１モル）を加え、容器を水浴からとり出
して塩化カルシウム安全管をつけて常温で２時間半攪拌
する。
次いでシクロプロピルアミン０．３３モル（約２ｍ１）
を加え、混合物を再び２時間半攪拌する。
最後に０．５ＮＮＨ，ＯＨ溶液１００ｍ１を加えて混合
物を攪拌した後傾斜法で分離し、水層をメチレンクロリ
ド１００ｍ１ずつで３回抽出する。
有機層を合せ、水洗した後硫酸ナトリウムで乾燥し、沢
過した後溶媒を留去するとＮ−シクロプロピル−１，２
゜３．３ａ、４，５−へキサヒドロ−６−オキソ−６Ｈ
−インドロ（３，２，１−ｄｅ、ｌ（１，５）ナフチリ
ジン−４−カルボキサミド８００ｍ９を得る。
融点２３０°Ｃ実施例 １０ メチル１，２，３，３ａ、４，５−ヘキサヒドロ−６−
オキソ−１０−フルオロ−６Ｈ−インドロ（３，２，１
−ｄｅ）（１，５）ナフチリジン−４−カルボキシレー
ト（方法Ａ２）（Ｒ’＝Ｈ，Ｒ２＝１０−Ｆ、Ｒ３＋Ｒ
’＝０．Ｒ５−Ｈ，Ｒ６＝Ｃ０ＯＣＨ３−２立体異性体
〕５−フルオロートリプクミン塩酸塩９．１．９（０，
０４２モル）の水およびエーテル懸濁液に希アンモニア
水を加え、分液ロートでふりまぜて５−フルオロトリプ
クミンを分離する。
両層を分離した後エーテル層を水洗し、Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥する。
エーテルを減圧下に留去し、痕跡の水を減圧下でベンゼ
ンとの共沸によって除へ得られた油状残渣を無水エーテ
ル１５０ｒｆＬｌに溶解し、モレキュラーシーブ４ Ａ
（Ｍｅ ｒＫ） １０ ｇを加え、次いでジエチルα−
ホルミルスクシナート’ｌ（０，０４４モル）を加える
。
反応混合物を一夜室温で攪拌する。モレキュラーシーブ
を沢去し、ｐ液に塩化水素ガスを通じると明るいくシ色
のゴム状沈殿物が生じ、これは徐々に白色結晶となる。
塩化水素ガスの導入終了後３０分間混合物を攪拌し、エ
ーテルを吸引して除へ沈殿を無水メタノール５０ＴＬｌ
に懸濁し、攪拌しなから濃硫酸２５ｍ１を加える。
次いで混合物を１００°Ｃで１時間加熱した後氷水につ
けて冷却し、砕いた氷に注ぐ。
混合物に必要量のアンモニアを加えてアルカリ性とし、
メチレンクロリドで抽出し、水洗した後Ｎａ２ＳＯ４で
乾燥し、減圧で溶媒を留去すると固形残渣９．１ｇを得
る（収率７０％）。
これをシリカゲル（Ｍｅ ｒＫ６０ 。０．０６３〜０
．２關）６００ｇ、メチレンクロリドとアセトン（７：
３）の混合溶媒を用いてクロマトグラフィーする。
最も極性の低い生成物（化合物Ａ）の収量は３．４Ｊ（
収率２７係）であり、最も極性の高い生成物（化合物Ｂ
）の収量は２．８ｇ（収率２１係）・である。
化合物ＡおよびＢを最少量の酢酸エチルで別々に再結晶
する。
Ａは２．１（収率２２係）得られ、融点は１７２℃であ
り、トランス−Ｈ５ａ−Ｈ４異性体である。
Ｂは１．９ｇ（収率１５係）得られ、融点は２１４℃で
あり、シス−Ｈ５ａ Ｈ４異性体である。
上記実施例で得た化合物及び同様にして得られる化合物
を以下の表１にあげる。
本発明化合物を薬理実験にかけた。
■、毒性 化合物のＣＤｌ系マウスにおける５０係致死量（ＬＤ５
０）を図式法で求めた。
前記番号を付した代表的な化合物についての結果を表２
に示す。
２、減圧による酸素欠乏症 この実験は、Ｈ，Ｌａｕｒｅｓｓｅｒｇｕｅｆらの方法
に従って行なった（ Ｔｈｅ’ｒａｐｉｅ：１９７１
＋ＸＸＶＩ。
７４１〜７５４頁）。
減圧（水銀柱１９０朋、酸素５．２５％に相当）にする
ことにより、ＣＤｌ系マウスを酸素欠乏状態におき、動
物の生存時間を記録した。
この生存時間は組織中、特に脳中での酸素飽和に寄与し
得る試剤によって延長される。
本発明の化合物を実験の１０分前に種種の投与量で腹腔
内注射した。
対照群に対する生存時間の延長を優で計算した。
平均有効量（ＭＡＤ）、即ち生存時間を１００係延長せ
しめる量を図式的に測定した。
前記番号を付した代表的な化合物についての結果を表２
に示す。
３、ナトリウム４−ヒドロキシ−ブチラードによる睡眠
時間に対する影響 この実験はＨ，Ｄｅｐｏｏｒ ｔｅｒｅらの方法に従っ
て行なった（Ｓｌｅｅｐ：１９７６．３ｒｄ Ｅｕｒ
ｏｐ。
Ｃｏｎｇｒ、５ｌｅｅｐ Ｒｅｓ、 Ｍｏｎｔｐｅｌｌ
ｉｅｒ ｙ１９７６．３７０〜３７２頁）。
クラーレ麻酔したラットにナトリウム４−ヒドロキシ−
ブチラード（ＧＨＢ）を投与することによってひき起さ
れた睡眠時間に対する化合物の影響を調べた。
この実験にはチャールス・リバー系雄ラット（体重２０
０±２０ｇ）を用いた。
アロフェリンを１１ｎ９／ｋｇの割合で腹腔内投与する
ことによりクラーレ麻酔した動物の鼻にマスクをあて、
人工呼吸した（呼吸数５０１０、呼吸量１４ｃｃ）。
空気が胃に入らないように、食道を結紮した。
前頭頂部および後頭部皮質電極により、グラスモデル７
９ｐポリグラフ上に、６闘／秒の速度で脳皮質描写活性
を記録する。
動物は２係キシロカインにより局所麻酔する。
また、動物は実験中一定の温度（３７，５°Ｃ）に保つ
。
動物の準備が終了したら１０分後にナトリウム４−ヒド
ロキシ−ブチラードを２００ｙｎＩｉＩ／ｋｇの割合で
尾に静脈注射する。
ナトリウム４−ヒドロキシ−ブチラード投与３分後に本
発明化合物１０７′ｎ９および３０Ｔｎ９／ｋｇを腹腔
内投与する。
ＧＨＢ注射後７５分間、１５分間隔で観察する。
この分析期間中において、総睡眠時間を測定する。
１５匹の対称群により、ＧＨＢ睡眠時間を正確に測定す
ることができる。
マン・ウィツトニーの「Ｕテスト」法により、結果を統
計的に分析した。
結果を表３に示す。本発明化合物についての薬理実験の
結果、これらの化合物はマウスにおける減圧による酸素
欠乏症に対して有効であり、毒性は低く、またナトリウ
ム４−ヒドロキシ−ブチラードによる睡眠に対し著しい
覚醒作用を示すことがわかった。
本発明化合物は抗酸素欠乏症活性（ａｎｔｉ−ａｎｏｘ
ｉｄ ａｃｔｉｖｉｔｙ）および精神賦活作用（カフェ
イン、イミプラミン、ＭＡＯ阻害薬などの精神刺激薬ま
たは抗うつ薬に見られる様に、抑うつされた中枢機能を
光通させ、精神作業や行動量を上昇させたり、病的抑う
つ状態を改善させたりする作用をいう）を有するので、
敏捷性の障害の治療、２特に脳血管横部や老人医学にお
ける脳硬化症に起因する行動障害の治療に有効であり、
また頭蓋外傷に基ずく意識障害やうつ病の治療にも有効
である。
従って、本発明は投与、特に経口投与または非１経口投
与に適した適当な賦形剤と共に、活性成分として本発明
化合物および／またはその塩類を含有する全ての医薬組
成物を包含する。
投与方法は経口または非経口投与であり、一日の投与量
は１０〜１００１′ｎ９であってよい。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式Ｉ 〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
    たは３−オキソ−ブチル基、Ｒ２は水素原子またはハロ
    ゲン原子、Ｒ６は水素原子またはメトキシカルボニル基
    を表わす。 但しＲ１、Ｒ２およびＲ６が同時に水素原子であること
    はない。 〕で示されるラセミ体または光学異性体を包含するナフ
    チリジン誘導体、Ｒ６がメトキシカルボニル基である化
    合物についてはその立体異性体、およびこれらの化合物
    の生理学的に許容し得る有機若しくは無機酸との付加塩
    。 ２ 一般式ｌ 〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
    たは３−オキソ−ブチル基 Ｒ２は水素原子またはハロ
    ゲン原子、Ｒ６は水素原子またはメトキシカルボニル基
    を表わす。 但しＲ１、Ｒ２およびＲ６が同時に水素原子であること
    はない。 〕で示されるラセミ体または光学異性体を包含するナフ
    チリジン誘導体 Ｒ６がメトキシカルボニル基である化
    合物についてはその立体異性体、およびこれらの化合物
    の生理学的に許容し得る有機若しくは無機酸との付加塩
    の少なくとも−を有効成分とする精神賦活薬。 ３ 一般式ｌ 〔式中、Ｒ１は水素原子、炭素数１〜４のアルキル基ま
    たは３−オキソ−ブチル基、Ｒ２は水素原子またはハロ
    ゲン原子Ｎ Ｒ６は水素原子またはメトキシカルボニル
    基を表わす。 但しＲ１、Ｒ２およびＲ６が同時に水素原子であること
    はない。 〕で示されるラセミ体または光学異性体を包含するナフ
    チリジン誘導体、Ｒ６がメトキシカルボニル基である化
    合物についてはその立体異性体、およびこれらの化合物
    の生理学的に許容し得る有機若しくは無機酸との付加塩
    の少くとも−を有効成分とする抗酸素欠乏症薬。
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