JPS5833236B2 - ７−（ アルフア − チカンアミノアルカンアミド ）−３− チカン −３− セフエム −４− カルボンサンユウドウタイノ セイゾウホウ - Google Patents

７−（ アルフア − チカンアミノアルカンアミド ）−３− チカン −３− セフエム −４− カルボンサンユウドウタイノ セイゾウホウ

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JPS5833236B2
JPS5833236B2 JP3608074A JP3608074A JPS5833236B2 JP S5833236 B2 JPS5833236 B2 JP S5833236B2 JP 3608074 A JP3608074 A JP 3608074A JP 3608074 A JP3608074 A JP 3608074A JP S5833236 B2 JPS5833236 B2 JP S5833236B2
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忠義 高野
進 堀部
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Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 この発明は新規な７−（α−置換アミノアルカンアミド
）−３−置換−３−セフェム−４−カルボン酸誘導体の
製造法に関するものであり、これを式に示すと次の通り
である。
（式中、Ｍはカルボキシ基、Ｒ１は水素原子、アジド基
、アルカノイルオキシ基、ピリジル基、低級アルキルで
置換されていてもよい窒素含有５員複素環チオ基（この
複素環式基はさらに複素原子として酸素原子もしくは硫
黄原子を含んでいてもよく、またベンゼン環と縮合して
いてもよい）、低級アルキル置換ピペラジニルチオカル
ボニルチオ基、ベンゾイルチオ基またはテノイルチオ基
、Ｒ２はアルカノイル基、Ｒ３は水素原子、アルキル基
、アリール基またはチェニル基をそれぞれ意味し、基Ｒ
１が４級窒素原子を含むときにはＭは式−ＣＯＯｅで示
される基を意味し、またＲ２ のアルカノイル基はフェ
ニル基、フェノキシ基もしくはフェニルチオ基で置換さ
れているものとし、これらの置換基のうち、フェノキシ
基はさらにハロゲン、ニトロ基、アルキル基またはアル
コキシ基を置換弁として有するものとし、フェニル基お
よびフェニルチオ基はハロゲンまたはニトロ基で置換さ
れていてもよいものとする） この発明の方法は、化合物（Ｉ）またはそのカルボキシ
基における誘導体に、α−置換アミン脂肪酸類（ｎ）ま
たはそのカルボキシ基における反応性誘導体を作用させ
ることにより行われる。
化合物（Ｉ）は前記の一般式（Ｉ）で表わされるが、さ
らに詳細には水素原子、アジド基、ホルミルオキシ、ア
セトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシ、バレリルオキシ等のアルカノイルオキ
シ基、ピリジル基、イミダゾリルチオ、トリアゾリルチ
オ、テトラゾリルチオ、オキサゾリルチオ、インキサゾ
リルチオ、オキサジアゾリルチオ、チアゾリルチオ、イ
ンチアゾリルチオ、チアジアゾリルチオ、ベンズイミダ
ゾリルチオ、ベンズオキサゾリルチオ、ベンゾチアゾリ
ルチオ等の窒素含有複素環チオ基、ベンゾイルチオ基、
テノイルチオ基、またはピペラジニルチオカルボニルチ
オ基をＲ１として有する化合物を意味し、これらの基の
うち、窒素含有複素環チオ基における複素環部分はメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブ
チル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル等の低級アル
キル基で置換されていてもよく、Ｒ１のピペラジニルチ
オカルボニルチオ基におけるピペラジニル部分は上記の
ような低級アルキル基で置換されているものとする。
これらの化合物（Ｉ）のアミノ基における誘導体として
は例えば化合物（Ｉ）とビス（トリメチルシリル）アセ
トアミドのようなシリル化合物との反応成績体が挙げら
れる。
また、化合物（Ｉ）のカルボキシ基における誘導体とし
てはナトリウム塩、カリウム塩、マグネシウム塩、カル
シウム塩、トリエチルアミン塩等ノ塩類、メチルエステ
ル、エチルエステル、フロビルエステル、メチルエステ
ル、ペンチルエステル、トリメチルシリルエステル、２
−メシルエチルエステル、２−ヨードエチルエステル、
２・２・２−トリクロロエチルエステル、ベンジルエス
テ／ｌ／、４−メ）キシベンジルエステル、４−ニトロ
ベンジルエステル、フェナシルエステル、フェネチルエ
ステル、トリチルエステル、ビス（メトキシフェニル）
メチルエステル、３・４−ジメトキシベンジルエステル
、（１−シクロプロピル）エチルエステル、エチニルエ
ステル、４−ヒドロキシ−３・５−ジ第３級ブチルベン
ジルエステル、ベンツヒドリルエステル等のエステルの
ほか、活性アミド、酸無水物、酸ハライド等も挙げられ
る。
もう一方の原料であるα−置換アミノ脂肪酸類は前記の
一般式（ｎ）で表わされるが、さらに詳細には、ホルミ
ル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、インブチリル
、バレリル等のアルカノイル基をＲ２として有し、水素
原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチ
ル、イソブチル、第３ 級−メチル、ぺエチル、ヘキシ
ル等のアルキル基、フェニル、ナフチル、トリル、キシ
リル、メシチル、クメニル等のアリール基またはチェニ
ル基をＲ３として有する化合物を意味する。
そして、Ｒ２のアルカノイル基はフェニル基、フェノキ
シ基もしくはフェニルチオ基で置換されている°ものと
し、これらのアルカノイル基上の置換分であるフェノキ
シ基はさらにフルオル、クロル、ブロム、ヨード等のハ
ロゲン、ニトロ基、メチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル
、ヘキシル等のアルキル基、あるいはメトキシ、エトキ
シ、プロポキン、イソプロポキシ、ブトキシ、ペンチル
オキシ、ヘキシルオキシ等のアルコキシ基で置換されて
いるものとし、また、フェニル基およびフェニルチオ基
はハロゲンまたはニトロ基で置換されていてもよいもの
とする。
そして、２個以上の置換分力フェノキシ基、フェニル基
およびフェニルチオ基上に存在する場合には、それらの
置換分は同一であっても異なっていてもよいものとする
。
これらのα−置換アミノ脂肪酸類のカルボキシ基におけ
る反応性誘導体としては、たとえば酸・・ライド、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等があげられるが、特
に繁用されるものとしては酸クロライド、酸アジド、ジ
アルキル燐酸混合無水物、フェニル燐酸混合無水物、ジ
フェニル燐酸混合無水物、ジベンジル燐酸混合無水物、
・・ロゲン化燐酸混合無水物、ジアルキル亜燐酸混合無
水物、亜硫酸混合無水物、チオ硫酸混合無水物、硫酸混
合無水物、アルキル炭酸混合無水物、脂肪族カルボン酸
（たとえばピバリン酸、ペンタン酸、イソペンタン酸、
２−エチルブタン酸、トリクロル酢酸）混合無水物、芳
香族カルボン酸（たとえば安息香酸）混合無水物、対称
形酸無水物等の酸無水物、イミダゾール、４−置換イミ
ダゾール、ジメチルピラゾール、トリアゾール、テトラ
ゾールとの酸アミド、シアノメチルエステル、メトキシ
メチルエステル、ビニルエステル、フロパルギルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、２・４−ジニトロフ
ェニルエステル、トリクロロフェニルエステル、ペンタ
クロロフェニルエステル、メタンスルホニルフェニルエ
ステル、フェニルアゾフェニルエステル、フェニルチオ
エステル、ｐ−ニトロフェニルチオエステル、ｐ−クレ
ジルチオエステル、カルボキシメチルチオエステル、ピ
ラニルエステル、ピリジルエステル、ヒペリシルエステ
ル、８−キノリルチオエステル等のエステルのほかＮ・
Ｎ−ジメチルヒドロキシルアミン、ｌ−ヒドロキシ−２
−（ＩＨ）−ピリドン、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドも
しくはＮ−ヒドロキシフタルイミドとのエステル等があ
げられ、これらは使用するα−置換アミノ脂肪酸類（ｎ
）の種類に応じて適宜選択される。
この反応は通常、溶媒中で行われる。
溶媒としてはアセトン、ジオキサン、アセトニトリル、
クロロホルム、塩化メチレン、塩化エチレン、テトラヒ
ドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、ピリ
ジンまたはその他の反応に悪影響をおよぼさない一般有
機溶媒があげられ、これらのうち、親水性の溶媒は水と
混合して使用することもできる。
この反応においてα−置換アミノ脂肪酸類（ｎ）を遊離
酸もしくはその塩の状態で使用する際は、たとえばＮ−
Ｎ’−シンクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘ
キシル−Ｎ／−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−Ｎ’＝（４ジエチルアミノシクロヘキ
シル）カルボジイミド、Ｎ−Ｎ’−ジエチルカルボジイ
ミド、Ｎ−Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−
エチル−Ｎ′（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジ
イミド、Ｎ−Ｎ’−カルボキシ基（２−メチルイミダゾ
ール）、ペンタメチレンケテン−Ｎ−シクロヘキシルイ
ミン、ジフェニルケテン−Ｎ−シクロヘキシルイミン、
アルコキシアセチレン、１−アルコキシ−１−クロロエ
チレン、亜燐酸トリアルキルエステル、ポリ燐酸エチル
エステル、ポリ燐酸インフロビルエステル、オキシ塩化
燐、３塩化燐、塩化チオニル、オキサリルクロライド、
トリフェニルホスフィン、２−エチル−７−ヒドロキシ
ベンズイソキサゾリウム塩、２−エチル−５−（ｍスル
ホフェニル）インキサゾリウムヒドロキサイド分子内塩
、（クロロメチレン）ジメチルアンモニウムクロライド
等の縮合剤の存在下に行うのが有利である。
なお、α−置換アミン脂肪酸類（ｎ）の塩としてはアル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩また
はトリメチルアミン、ジシクロヘキシルアミン等の有機
塩基との塩があげられる。
またこの反応は炭酸水素アルカリ金属塩、トリアルキル
アミン、Ｎ−Ｎ−ジアルキルベンジルアミン、ピリジン
等の塩基の存在下に行ってもよく、塩基もしくは前述の
縮合剤のうち液体のものは溶媒を兼ねて使用することが
できる。
反応温度は特に限定されないが、通常冷却下ないしは室
温で行われることが多い。
反応生成物は常法により単離、採取される。
上記のようにして得られる目的物、７−（α−置換アミ
ノアルカンアミド）−３−置換−３−セフェム−４−カ
ルボン酸誘導体（■）は常法により所望の塩に導くこと
ができる。
この発明の方法によって得られる目的物（ＩＩＩ）はす
べて新規化合物であり、酸およびペニシリナーゼに安定
な抗菌性物質として有用である。
次にこの発明の方法を実施例により説明する。
１％ なお、紫外線吸収スペクトル中のＥはＥ を意ｃｒｒ
Ｌ 味する。
実施例 Ｉ Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェ
ニルグリシン１．７りおよびトリエチルアミン５５０７
／ｌｌｐをテトラヒドロンラン５Ｑｍｌに溶解し、これ
に５〜１０℃で攪拌しながらピバリン酸クロライド６０
０７％’を加え３０分間攪拌する。
この溶液に一１Ｏ℃で攪拌しながら７−アミノセファロ
スポラン酸１．４ｔおよびトリエチルアミン６００ｍ９
を含むクロロホルム溶液５０ｄを加える。
これを−１０℃以下で１時間、さらにＯ℃〜室温で４時
間攪拌する。
反応液を１過し、涙液を減圧下に濃縮する。
濃縮物を水５０ｒｆＬｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ７，０〜７．５としたのち、酢酸エチルで
洗浄する。
この水溶液を希塩酸で酸性とし、酢酸エチル５０ｒｎｌ
で２回抽出する。
抽出液を水洗し、脱水したのち、減圧下に濃縮する。
濃縮物をエーテルで洗浄すると、ｍｐ２０３〜２０５℃
（分解）、粉末状のＤ−７−（Ｎ−（２−ニトロフェノ
キシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕セファ
ロスポラン酸６６８■を得る。
水晶をアセトンから再結晶すると精製品を得る。
元素分析：Ｃ２６Ｈ２４０１０Ｎ４Ｓ 計算値 Ｃ５３，４２、Ｈ４，１４、Ｈ９，５９、Ｓ５
．４９ 実験値 Ｃ５３，３６、Ｈ４，３９、Ｈ９，５１Ｓ５．
３３ 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６０．５ｍμ、Ｅ＝２０５．８実施例 ２ Ｎ−ＤＬ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル２−フェ
ニルグリシン６５５１ｖをテトラヒドロフラン３５ｍｊ
ｌに溶解し、水冷下に攪拌する。
これにジシクロへキシルカルボジイミド６１８■を加え
、３０分間攪拌する。
この溶液に７−アミノセファロスポラン酸５５０■およ
びトリエチルアミン６０６■を含むクロロホルム溶液３
５ｍＡを１０〜−１３°Ｃで攪拌しながら加え、同温度
で１時間、０℃で２時間、さらに室温で３時間攪拌する
。
反応液をｐ通し、ｐ液を減圧下に濃縮する。濃縮残渣を
水３０ｒ／Ｌｌに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で
ｐＨ７，５〜８．０とする。
酢酸エチルで２回洗浄したのち、希硫酸でｐＨ３，５〜
４，０とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、脱水したのち、減圧下に酢酸エチルを
留去する。
残留物をエーテルで洗浄し、９５％エタノールに溶解し
、ｒ過する。
ｐ液から減圧下にエタノールを留去し、残留物をエーテ
ルで洗浄すると、ｍｐ １１７〜１２５℃（分解）、粉
末状の７−〔ＤＬ−Ｎ（２−ニトロフェノキシ）アセチ
ル−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸
４５■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６１ｍμ、Ｅ＝１５７．７ 実施例 ３ Ｎ−（２−ニトロフェニル）アセチル−２−フェニルグ
リシン６３０ｍｇをテトラヒドロフラン３５ｍ、ｌに溶
解し、水冷下に攪拌する。
これにジシクロへキシルカルボジイミド６１８■を加え
る。
この溶液に７−アミノセファロスポラン酸５４４■およ
びトリエチルアミン６０６■を含むクロロホルム溶液３
５ｒｒｌｌを−ｌＯ〜−１３℃で攪拌しながら加える。
この混液な同温度で１時間、０℃で２時間、さらに室温
で３時間攪拌する。
反応液を沢過し、涙液を減圧下に濃縮する。
濃縮物を水３０ｒｎｌに溶解し、炭酸水素すｌ−ＩＪウ
ム水溶液でｐＨ７，５〜８．０とする。
酢酸エチルで２回洗浄したのち、希硫酸でｐＨ３，０〜
３．５とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、脱水したのち、減圧下に酢酸エチルを
留去する。
残留物をエーテルで洗浄すると、ｍ９１６０〜１７０℃
（分解）、粉末状の７−〔Ｎ−（２−ニトロフェニル）
アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポ
ラン酸２６７．７ｍ９を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２５９ｍμ、Ｅ＝１６７．８ 実施例 ４ Ｎ−（３−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェニル
グリシン６５５■をテトラヒドロフラン３５ｒＩ′Ｌｌ
に溶解し、水冷下に攪拌する。
これにジシクロへキシルカルボジイミド６１８ｍ９を加
え、水冷下に３０分間攪拌する。
この溶液に７−アミノセファロスポラン酸５５０７ｎ９
およびトリエチルアミン６０６■を含むクロロホルム溶
Ｌ３５ｒｎｉヲ１０〜−１３℃で攪拌しながら加える。
この混液を同温度で１時間、０℃で２時間、さらに室温
で３時間攪拌する。
反応液を実施例１と同様に処理すると、ｍｐ １１５〜
１２２℃（分解）、粉末状の７−（Ｎ−（３−ニトロフ
ェノキシ）アセチル−２−フェニルクリシンアミド〕セ
ファロスポラン酸２２６．１穆を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２６５ ｍ ｐ、Ｅ＝２１６．２実施例 ５ Ｎ−（４−ニトロフェノキシ）アセチル−２フエニルグ
リシン６５５■をテトラヒドロンラン３５７ｄに溶解し
、水冷下に攪拌する。
これにジシクロへキシルカルボジイミド６１８即を加え
、水冷下に３０分間攪拌する。
この溶液に７−アミノセファロスポラン酸５５０■およ
びトリエチルアミン６０６■を含むクロロホルム溶液３
５ｍ１を、−１０〜−１３℃で攪拌しながら加える。
この混液を同温度で１時間、０℃で２時間、さらに室温
で３時間攪拌する。
反応液を実施例１と同様に処理するとｍｐ１２４〜１２
８℃（分解）、粉末状の７−〔Ｎ−（４−ニトロフェノ
キシ）アセチル２−フェニルグリシンアミド〕セファロ
スポラン酸１３７．４■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２９０ｍμ、Ｅ＝２０１．２実施例 ６ Ｎ−（４−クロロフェノキシ）アセチル−２フ工ニルグ
リシン６４０ｍ９をテトラヒドロフラン３５ｍ１に溶解
し、水冷下に攪拌する。
これにシンクロへキシルカルボジイミド６２０■を加え
、水冷下に３０分間攪拌する。
この溶液に、７−アミノセファロスポラン酸５５０■お
よびトリエチルアミン６２０９を含むクロロホルム溶液
３５ｍＢ：、１０〜−１３℃で攪拌しながら加える。
この混液を同温度で１時間、０℃で２時間、さらに室温
で３時間攪拌する。
反応液を実施例１と同様に処理すると、ｍ’ｐ １２５
〜１３０℃（分解）、粉末状の７−（Ｎ−（４−クロロ
フェノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕
セファロスポラン酸５２．１ｍ９を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６５ｍμ、Ｅ＝１５８ 実施例 ７ Ｎ−（２−クロロフェノキシ）アセチル−２フエニルグ
リシン６４０■をテトラヒドロンラン３５ｒｎｌに溶解
し、水冷下に攪拌する。
これにジシクロへキシルカルボジイミド６２０ｒｖを加
え、水冷下に３０分間攪拌する。
この溶液に７−アミノセファロスポラン酸５５０１ｎ９
およびトリエチルアミン６２０■を含むクロロホルム溶
液３５ ｍｌ！ ヲ、１０〜−１３℃で攪拌しながら加
える。
この混液を同温度で１時間、０℃で２時間、さらに室温
で３時間攪拌する。
反応液を実施例１と同様に処理するとｍｐ１２８〜１３
５℃（分解）、粉末状＋１７）７−（Ｎ〜（２−クロロ
フェノキシ）アセチル２−フェニルグリシンアミド〕セ
ファロスポラン酸１００．６１ｎ９を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６６ｍμ、Ｅ＝１４３．７ 実施例 ８ Ｄ−Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ）アセチル−２
−フェニルグリシン３．７１おヨヒトリエチルアミン１
．２２をテトラヒドロフラン７０ｗＬｌに溶解し、５〜
ｌＯ℃で攪拌しながらこれにピバリン酸クロライド１．
２１を滴下する。
これを−１０℃以下で３０分間攪拌したのち、これに−
５℃以下で、７−アミノセファロスポラン酸３．７ｚお
よびトリエチルアミン２．５′？を含むクロロホルム溶
液７０ｍ１を滴下する。
これを−１０℃以下で１時間、０〜５℃で１時間、さら
に室温で３時間攪拌する。
反応液中の沈殿物を沢去し、Ｆ液を減圧下に濃縮する。
濃縮物に水５０ｍ１を加え、これに炭酸水素ナトリウム
を加えてｐＨ７，５〜８．０とする。
ついで、希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄したのち、減
圧下に濃縮する。
濃縮物をエーテルで洗浄すると、粉末状のＤ−７−（Ｎ
−（２・６シクロロフエノキシ）アセチル−２−フェニ
ルグリシンアミド〕セファロスポラン酸４．１５Ｐを得
る。
本島を含水アセトンから再結晶するとｍｐ１６７〜１６
８℃（分解）、粉末状の精製品を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２６１．５ｍμ、Ｅ＝１１２実施例 ９ ＤＩ、−Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ）アセチル
−２−フェニルグリシン７１０即およびトリエチルアミ
ン２１０■をテトラヒドロフラン１５ｍ１に溶解し、氷
水浴中で攪拌しながらこれにピバリン酸クロライド２４
０ｒ１１？を加える。
この溶液に−１７〜−２０℃で、７−アミノセファロス
ポラン酸５５０■およびトリエチルアミン２１０■を含
むクロロホルム溶液１５ｒｎｌを滴下し、１５〜−１８
℃で３０分間攪拌し、氷水浴中で１時間攪拌し、さらに
室温で３時間攪拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、濃縮物を水３０ｍ１に溶解す
る。
この水溶液に炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液を加えｐ
Ｈ７，５〜８．０としたのち、酢酸エチルで洗浄する。
これを塩酸で酸性にしたのち、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、脱水したのち減圧下に濃縮する。
濃縮物をエーテルで洗浄するとｍｐ１４０〜１４４℃（
分解）、粉末状の７−（ＤＬ −Ｎ−（２・６−ジクロ
ロフェノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド
〕セファロスポラン酸１３５．６■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２６３．５ ｍ ｐ、Ｅ＝１２２．５実施例 １Ｏ Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチルバリン６００ｍ
９およびシンクロヘキシルカルボジイミド６２０■を無
水クロロホルム３５ｒｒＬｌに溶解する。
これに７−アミノセファロスポラン酸５５０ｍ１？およ
びトリエチルアミン６２０■を含む無水クロロホルム溶
液３５ｒｒＬｌを−１０〜−１３℃で加え、同温度で１
時間、氷水浴中で１時間、室温でさらに３時間攪拌する
。
反応液を実施例１と同様に処理するとｍｐ １４６〜１
５１’Ｃ（分解）、粉末状の７−（Ｎ−（２−ニトロン
エノキシ）アセチルバリンアミド〕セファロスポラン酸
４２Ｉｖを得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２６１ｍμ、Ｅ＝２００．９ 実施例 １１ Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチルアラニン８１０
■およびトリエチルアミン３３０■を無水テトラヒドロ
フラン２５ｍ１に溶解し、これにピバリン酸クロライド
３６５ｒｎ９を５〜１０℃で攪拌しながら滴下して得ら
れる混合酸無水物の溶液を１０℃以下で３０分間攪拌し
たのち、これに７アミノセフアロスポラン酸８２０■お
よびトリエチルアミン３３０■を含む無水クロロホルム
溶液２５ｍ１を一５℃以下で滴下する。
この混液を１０℃以下で１時間、Ｏ℃〜室温で４時間攪
拌する。
反応液を実施例１と同様に処理するとｍｐ１５６〜１７
４℃（分解）、粉末状の７−（Ｎ−（２−ニトロフェノ
キシ）アセチルアラニンアミド〕セファロスポラン酸５
２７．３■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ６０Ｈ）λｍａｘ
２６１．５ ｍ μ、Ｅ＝１９６．２実施例 １２ Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチルグリシン７６２
ＩＩ１９およびトリエチルアミン３５０ｒｒｌＩ？を無
水テトラヒドロンラン２５ｒｒＬｌに溶解し、これにピ
バリン酸クロライド３６０ｍｇを５〜１０℃で攪拌しな
がら滴下して得られる混合酸無水物の溶液を１０℃以下
で３０分間攪拌したのち、これに７アミノセフアロスポ
ラン酸８１６■およびトリエチルアミン３５０■を含む
無水クロロホルム溶液２５ｍ、ｌを一５℃以下で滴下し
、−１０℃以下で１時間、０℃〜室温で４時間攪拌する
。
反応液を実施例１と同様に処理するとｍｐ １１２〜１
１７℃（分解）、粉末状の７−ＣＮ−（２−ニトロフェ
ノキシ）アセチルグリシンアミド〕セファロスポラン酸
９０７■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２５９ｍｔｔ、Ｅ＝２００．６実施例 １３ Ｄ−Ｎ−（４−クロロフェニルチオ）アセチル２−フェ
ニルクリシン５０３．７■、トリエチルアミン１５１ｍ
９および乾燥テトラヒドロフラン１０ｒｒＬｌからなる
溶液にピバリン酸クロライド１８０ｍ９を滴下する。
これに７−アミノセファロスポラン酸４０８Ｉｎ９、ト
リエチルアミン３０３ｍ９および乾燥クロロホルム１０
ｍ１からなる溶液を５℃以下で滴下して、−１０℃以下
で４０分間、室温で４゜５時間攪拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水を加えた後、希塩酸
で酸性にする。
これを酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗し、乾燥する
。
これを減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで粉末化し、
析出物を戸数すると、ｍｐ１４２〜１４６℃（分解）の
７−（Ｄ −Ｎ−（４−クロロフェニルチオ）アセチル
−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸３
２２．５■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２５８．５ ｍ ｐ、Ｅ＝２５７．８実施例 １４ Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェニルチオ）アセチル２−フェ
ニルグリシン２．５９、トリエチルアミン０．８５？お
よび乾燥テトラヒドロフラン４０ｒｒＬｌからなる溶液
にピバリン酸クロライド１．２６Ｐを５〜１０℃で攪拌
しながら滴下し、−１０℃以下で３０分間攪拌する。
これに７−アミノセファロスポラン酸２．３１、トリエ
チルアミン１．８２および乾燥クロロホルム４０ｍ１か
らなる溶液を一５℃以下で滴下し、−１０〜−１５℃で
１時間、室温で５時間攪拌する。
反応液に酢酸エチルを加え、１０％塩酸で酸性にする。
酢酸エチル層を分取し、水洗し、乾燥した後、減圧下に
濃縮する。
残留物をエーテルで粉末化し、析出物をＰ取するとｍｐ
１２５〜１２７℃（分解）の７−ＣＩ）−Ｎ−（２ニト
ロフエニルチオ）アセチル−２−フェニルグリシンアミ
ド〕セファロスポラン酸ｉ、ｓｓｙを得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２４６ｍ１ｔ、Ｅ＝３０８．５実施例 １５ Ｄ−Ｎ−（２−メトキシフェノキシ）アセチル２−フェ
ニルグリシン７９０ηおよびトリエチルアミン３０４■
を含む無水テトラヒドロフラン溶液１５ｒｒＬｌに、５
〜１０℃で攪拌しながらピバリン酸クロライド３６２■
を滴下し、−１０℃以下で３０分間攪拌したのち、これ
に７−アミノセファロスポラン酸８２０７％およびトリ
エチルアミン７５５１１１９を含む無水クロロホルム溶
液１５ｍ１を＝５℃以下で滴下する。
この混液を一１０〜１５℃で１．５時間攪拌し、Ｏ℃〜
室温でさらに５時間攪拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、濃縮物を水に溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０〜８，０としたのち、
酢酸エチルで洗浄する。
水層を分取し、１０％塩酸でｐＨ４，０としたのち、酢
酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下に濃縮する。
濃縮物をエーテルで洗浄すると、ｍｐ１３０〜１３１℃
（分解）、粉末状の７−〔Ｄ−Ｎ（２−メトキシフェノ
キシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕セファ
ロスポラン酸２２０■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ，，Ｈ５０Ｈ）λｍａ
ｘ２６７ｍμ、Ｅ＝１５０．５ 実施例 １６ Ｄ−Ｎ−（３−メトキシフェノキシ）アセチル−２−フ
ェニルグリシン９５０ｍ９およびトリエチルアミン３６
４ｍ９を含む無水テトラヒドロフラン溶液１５ＴＬｌに
、５〜１０℃で攪拌しながらピバリン酸クロライド４５
２■を滴下し、−１０℃以下で３０分間攪拌したのち、
これに７−アミノセファロスポラン酸９８０■およびト
リエチルアミン７６０ｍ９を含むクロロホルム溶液１５
ｍＪを一５℃以下で滴下する。
この混液を−１０〜−１５℃で１．５時間攪拌し、さら
にＯ℃〜室温で４時間攪拌する。
反応液を実施例１５と同様に処理すると、ｍｐ１２５〜
１２７℃（分解）、粉末状の７ＣＤ−Ｎ−（３−メトキ
シフェノキシ）アセチル２−フェニルグリシンアミド〕
セファロスポラン酸３４５１ｎ９を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６８ｍμ、Ｅ＝１５０ 実施例 １７ Ｄ−Ｎ−（２・６−シメトキシフエノキシ）アセチル−
２−フェニルグリシン８７０■およびトリエチルアミン
３０４ｍ９を含む無水テトラヒドロフラン溶液１５ｍ１
に、５〜１０℃で攪拌しながらピバリン酸クロライド３
６２■を滴下し、−１０℃以下で３０分間攪拌したのち
、これに７−アミノセファロスポラン酸８２０ｍ９およ
びトリエチルアミン６３５Ｔｎ９を含む無水クロロホル
ム溶液１５ｒａｌを一５℃以下で滴下する。
この混液を一１０〜１５℃で１時間攪拌し、０℃〜室温
でさらに５時間攪拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、濃縮物を水に溶解し、炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０〜８．０とし、酢酸エ
チルで洗浄する。
水層を分取し、希塩酸でｐＨ２，０とし、酢酸エチルで
抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下に濃縮する。
濃縮物をエーテルで洗浄すると、ｍｐ９７〜１０５℃（
分解）、粉末状の７−ＣＤ −Ｎ−（２・６−シメトキ
シフエノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド
〕セファロスポラン酸４５０７／ｌｌｐを得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２５６ｍμ、Ｅ＝１４６．５ λｍａｘ２７０ｍμ、Ｅ＝１２９ 実施例 １８ Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２（２−チェ
ニル）グリシン１５４０ｒｎ９およびトリエチルアミン
６０５ηを含む無水テトラヒドロフラン溶液２０ｍ１に
−５〜−１０℃で攪拌しながらピバリン酸クロライド７
２５■を滴下し、−１Ｏ℃以下で３０分間攪拌したのち
、これに７−アミノセファロスポラン酸１６５０■およ
びトリエチルアミン１２７０７１１４ｊを含む無水クロ
ロホルム溶液２ｏｍｌを、−５℃以下で滴下する。
この混液を１０〜−１５℃で１．５時間攪拌し、０℃〜
室温でさらに４時間攪拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、濃縮物を水に溶解する。
この水溶液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ
７，０〜８．０とし、酢酸エチルで洗浄する。
水層を分取し、希塩酸でｐＨ２，０とし、酢酸エチルで
抽出する。
抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下に濃縮する。
濃縮物をエーテルで洗浄すると、粉末状の７−（Ｎ−（
２−ニトロフェノキシ）アセチル−２−（２−チェニル
）グリシンアミド〕セファロスポラン酸１０９０■を得
る。
本品５００即をアセトンから再結晶するとｍｐ１８７〜
１８９℃（分解）、結晶状の精製品１００１ｎ９を得る
。
紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ２３５ｍμ、Ｅ＝３０１ λｍａｘ ２７０ｍｐ、Ｅ＝１９５ 実施例 １９ Ｄ−Ｎ−（２−ニトロ−４−クロロフェノキシ）アセチ
ル−２−フェニルグリシン１８３０■およびトリエチル
アミン６０５１ｒｌＩ？を含む無水テトラヒドロフラン
溶液３ｏｍＡに５〜工Ｏ℃で攪拌しなからピバリン酸ク
ロライド７２５■を滴下し、１０℃以下で３０分間攪拌
したのち、これに７アミノセフアロスポラン酸１６４０
１ｎ９およびトリエチルアミン１２６０■を含ム無水ク
ロロホルム溶液３０１ｆＬｌを一５℃以下で滴下する。
この混液を−１０〜−１５℃で１，５時間攪拌し、０℃
〜室温でさらに４時間攪拌する。
反応液を実施例１５と同様に処理すると粉末状の７−（
Ｄ−Ｎ−（２ニトロ−４−クロロフェノキシ）アセチル
−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸１
１６０■を得る。
本品５００■を含水アセトンから再結晶すると、ｍｐ１
６５〜１６８℃（分解）の精製品を得る。
紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２７９．５ｍμ、Ｅ＝３３９ 実施例 ２゜ Ｄ −Ｎ−（２−第３級ブチルフェノキシ）アセチル−
２−フェニルグリシン１０４０ｍ９およびトリエチルア
ミン３６１７７９を含む無水テトラヒドロフラン溶液１
５ｍ１に、５〜１０℃で攪拌しながらピバリン酸クロラ
イド４３４１ｖを滴下し、−１０℃以下で３０分間攪拌
したのち、これに７−アミノセファロスポラン酸９８Ｑ
即およびトリエチルアミン７５５ｒｎＩ？を含む無水ク
ロロホルム溶液１５ｍ１を、−５℃以下で滴下する。
この混液を−１０〜−１５℃で１．５時間攪拌し、Ｏ℃
〜室温でさらに４時間攪拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、濃縮物を水に溶解する。
これに炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて、ｐＨ７，０
〜８．０とし、酢酸エチルで洗浄する。
水層を分取し、塩酸でｐＨ４，０とし、酢酸エチルで抽
出する。
抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧
下に酢酸エチルを留去する。
残留物をエーテルと石油エーテルの混液で洗浄すると、
粉末状のＤ−７−１：’Ｎ −（２−第３級ブチルフェ
ノキシ）アセチル−２−フェニルクリシンアミド〕セフ
ァロスポラン酸８１０■を得る。
本品６００ｍ９を含むアセトン溶液にジシクロヘキシル
アミン１８０ｍ９を加え、析出する沈殿物を戸数すると
、ｍｐ１７７〜１７８℃（分解）、粉末状のＤ−７−（
Ｎ、−（２−第３級ブチルフェノキシ−２−フェニルグ
リシンアミド〕セファロスポラン酸のジシクロへキシル
アミン塩３００■を得る。
元素分析：Ｃ３０Ｈｓｓ Ｎａ Ｏｓ Ｓ ”Ｃ１２Ｈ
２３Ｎ ” ２Ｈ２０計算値 Ｃ６２，０６、Ｈ７，４
４、Ｎ６．８９、Ｓ３．９４ 実験値 Ｃ６２，２４、Ｈ７，１２、Ｎ６．７４．３３
．９８ 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６８ｍμ、Ｅ＝１１３ 実施例 ２１ Ｎ−（３−１リフルオロメチルフエノキシ）アセチル−
２−（２−チェニル）グリシン３．６Ｓｌ’および７〜
アミノセファロスポラン酸３，２ｒを無水テトラヒドロ
フラン３０ｒｒＬｌに加え、５℃に冷却したのちこれに
攪拌しながらピバリン酸クロライド１．４１を滴下し、
さらに３０分間攪拌する。
これを−５℃に冷却したのち、これに７−アミノセファ
ロスポラン酸３．（ｌおよびトリエチルアミン２．２１
を無水クロロホルム３０ｒ／ｌｌに溶解した溶液を一５
℃以下に冷却して滴下する。
この混液を５℃以下で１５時間、次いで室温で３．５時
間攪拌する。
この反応液から不溶物を沢去し、Ｆ液を減圧下に濃縮す
る。
残渣に水および酢酸エチルを加え、さらに希塩酸を加え
て酸性とし酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗、乾燥したのち減圧下に濃縮する。
濃縮液中に析出する結晶を戸数すると、ｍｐ １４８〜
１５１’Ｃ（分解）の７−〔Ｎ（３−１−リフルオロメ
チルフェノキシ）アセチル２−（２−チェニル）グリシ
ンアミド〕セファロスポラン酸の結晶５７５■を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２２０ｒＩＬμ、Ｅ＝２５６．７λｍａｘ２４０ｍμ
、Ｅ＝２１３ λｉｎｆ ２６８ｍμ、Ｅ＝１４２．６実施例 ２２ Ｎ−（２−ニトロ−４−クロロフェノキシ）アセチル−
２−（２−チェニル）グリシン３．０Ｐおよび７−アミ
ノセファロスポラン酸２．７１を使用して実施例２１と
同様に反応を行い、かつ同様に後処理すると、ｍｐ １
５０〜１５５℃の７−〔Ｎ−（２−ニトロ−４−クロロ
フェノキシ）アセチル−２−（２−チェニル）グリシン
アミド〕セファロスポラン酸の結晶５７７■を得る。
紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｉｎｊ ２４０ｍμ、Ｅ＝３１１．４λｉｎｆ
２６３ｍμ、Ｅ＝１８８ 実施例 ２３ Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ）アセチル２−（２
−チェニル）グリシン３．６ｒおよび７−アミノセファ
ロスポラン酸３．２１を使用して実施例２１と同様に反
応を行い、かつ同様に後処理すると、ｍｐ１５０〜１５
５℃（分解）の７−〔Ｎ（２・６−ジクロロフェノキシ
）アセチル−２（２−チェニル）クリシンアミド〕セフ
ァロスポラン酸の結晶１．３Ｆｌを得る。
紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｉ
ｎｆ ２２０ ｍ μ、Ｅ＝２９６．２λｉｎｆ
２３６ ｍ μ、Ｅ＝２２４λｉｎｆ ２６５ ｍ
μ、Ｅ＝１３４実施例 ２４ Ｄ−Ｎ−（２・６−キシリルオキシ）アセチル２−フェ
ニルクリシン１．ＦＷ’、）リエチルアミン０．７１お
よび乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１からなる溶液にピ
バリン酸クロライド０．７１を一５℃で滴下し、同温度
で３０分間攪拌する。
７−アミノセファロスポラン酸１．５１およびトリエチ
ルアミンｉ、ｏｙを含む乾燥クロロホルム溶液３０ｍ１
を、上記で製した溶液に一１０℃以下で一度に加え、こ
の混液を同温度で１時間、次いで室温で３時間攪拌する
。
反応液を沢過し、を液を減圧下で濃縮した後、残留物に
水を加える。
これを希塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した後、抽
出液を水洗し、乾燥する。
これを減圧下に濃縮し、残留物をエーテルで粉末化し、
析出物を戸数すると、ｍｐ １２０−１３０℃（分解）
の７．［：Ｄ−Ｎ（２・６−キシリルオキシ）アセチル
−２−フェニルグリシンアミド〕セファロスポラン酸１
０１１ｔを得る。
紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ２６０ｍ、ｃｚ、Ｅ＝１５７．１実施例 ２５ Ｎ−フェニルアセチル−２−フェニルグリシン５５０■
をテトラヒドロフラン１５ｒ／ｌｌに溶解し、水冷下に
攪拌する。
これにジシクロへキシルカルボジイミド６１０ｒＩＴ９
を加え、水冷下に３０分間攪拌する。
この溶液に７−アミノセファロスポラン酸５４２即およ
びトリエチルアミン６０６■を含むクロロホルム溶液１
５ｒｆＬｌを、−１０〜−１３℃で攪拌しながら加え、
同温度で１時間、０℃で２時間、さらに室温で３時間攪
拌する。
反応液を沢過し、涙液を減圧下に濃縮する。
濃縮物を水３０ｒｒＬｌに溶解し、炭酸水素す） ＩＪ
ウム水溶液でｐＨ７，５〜８，０とする。
酢酸エチルで２回洗浄したのち、希硫酸でｐＨ３，０〜
３．５とし、酢酸エチルで抽出する。
抽出液を水洗し、脱水したのち、減圧下に酢酸エチルを
留去する。
残留物をエーテルで洗浄すると、ｍｐ１２０〜１２８℃
（分解）、粉末状ツアー（Ｎ−フェニルアセチル−２−
フェニルグリシンアミド）セファロスポラン酸５５．７
９を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２５３ｍμ、Ｅ＝１７５ 実施例 ２６ ＤＬ−Ｎ−（３−フェニルプロピオニル）−２（２−チ
ェニル）グリシン３．０１およびトリエチルアミン１．
２１を乾燥テトラヒドロフラン３０ｍ１に溶解し、この
溶液にピバリン酸クロライド１．４１を加え、３０分間
攪拌する。
これに７−アミノセファロスポラン酸３．Ｏｆ、トリエ
チルアミン２．２１および乾燥クロロホルム３０１１Ｌ
ｌからなる溶液を、−５℃以下で滴下する。
この混液を一５℃以下で１．５時間攪拌し、次いで室温
で３．５時間攪拌する。
反応液を減圧下に濃縮し、残渣に水および酢酸エチルを
加える。
これに希塩酸を加えて酸性とし、酢酸エチル層を分取す
る。
これを水洗、乾燥したのち、減圧下に濃縮する。
濃縮液中の析出物を戸数すると、ｍｐ１６６−１６８℃
（分解）の７−（ＤＬ −Ｎ−（３−フェニルプロピオ
ニル）−２−（２−チェニル）グリシンアミド）セファ
ロスポラン酸１．５１を得る。
紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２４０ｍμ、Ｅ＝２６０ λｉｎｆ ２７０ ｍ μ、Ｅ＝１３２実施例 ２７ 上記と同様にして次の化合物を得る。
（１） ７−ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）ア
セチル−２−フェニルグリシンアミｎ −３−メチル−
３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ１７８〜１８０℃（分解） 元素分析：Ｃ２４Ｈ２２Ｎ４０８Ｓ 計算値 Ｃ５４，７５、Ｈ４，２１，Ｎｌ Ｏ，６４，
８６，０９ 実験値 Ｃ５４，３９、Ｈ４，１９、Ｎ１０．３７、Ｓ
５．９３ （２） ７−ＣＤ −Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）
アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕−３（２−チ
ェニルカルボニルチオメチル）−３セフェム−４−カル
ボン酸 ｍｐ１０５〜１１３℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２６４ｍｐ、Ｅ＝２１０．１λｉｎｆ
３００ ｍ μ、Ｅ＝１５０．１（３） ７−ＣＤ
−Ｎ−（２−二トロンエノキシ）アセチル−２−フェニ
ルグリシンアミド） −３ベンゾイルチオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸のナトリウム塩 ｍｐ１８０℃（分解） 元素分析： Ｃａ１Ｈ２６０９Ｎ４ Ｓ２計算値 Ｃ５
６，２０１Ｈ３，９３、Ｎ８．４６実験値 Ｃ５６，４
５、Ｈ４，０１、Ｎ８．１２紫外線吸収スペクトル（２
０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２７２．５ ｍｐ、Ｅ＝２８２（４）
７−ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２
−フェニルグリシンアミド） −３−（５−メチル−１
・３・４−オキサジアゾール２−イル９チオメチル−３
−セフェム−４カルボン酸 ｍｐＨ５〜１２０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｍ
ａｘ２５７ｍμ、Ｅ＝２２７ （５）７−（Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチ
ル−２−フェニルグリシンアミド］−３−（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セ
フェム−４−カルボン酸のシンクロヘキシルアミン塩 ｍｐ１７８〜１７９℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２６０１ｒＬμ、Ｅ＝１４９ （６） ７−ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）ア
セチル−２−フェニルグリシンアミド］ −３−（５−
メチル−１・３・４〜チアジアゾール２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルホン酸のジシクロヘキシ
ルアミン塩 ｍｐ１９２〜１９３℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａｘ
２６０ｍμ、Ｅ＝１４０．５（７） ７−ＣＤ
−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェニ
ルグリシンアミド）−３（５−メチル−４Ｈ−１・２・
４−トリアゾール−３−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４カルボン酸 ｍｐ１５４℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｍ
ａｘ ２６８．５ ｍμ、Ｅ＝２０３（８）７−ＣＤ
−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）アセチル−２−フェニ
ルグリシンアミド〕−３（１・３・４−チアジアゾール
−２−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン
酸ｍｐ１３５℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｍ
ａｘ ２６９．５ｍμ、Ｅ＝２１６（９） １−（
４−カルボキシ−７−（Ｄ−Ｎ−（２ニトロフエノキシ
）アセチル−２−フェニルグリシンアミド）−３−セフ
ェム−３−イルメチル〕ピリジニウムヒドロキサイド分
子内塩ｍｐ２００℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ ２６０．５ｍμ、Ｅ＝１６０（１０）
７−ＣＤ−Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ）アセチ
ル−２−フェニルクリシンアミド〕３−ベンゾイルチオ
メチル−３−セフェム４−カルボン酸 ｍｐ １７３℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（３０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ２４０ｍμ、Ｅ＝１９０ λｍａＸ ２７６ｍμ、Ｅ＝２１０ αυ ７−ＣＤ−Ｎ−（２・６−ジクロロフェノキシ）
アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕３−（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５イル）チオメチル−３−
セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ １３５−１４０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｍ
ａｘ２６５ｍμ、Ｅ＝１２８ （１２） ７−ＣＤ−Ｎ−（２・６−ジクロロフェノ
キシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕３−（
５−メチル−１・３・４−チアジアゾール−２−イル）
チオメチル−３−セフェム４−カルボン酸 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｍ
ａｘ２７１ｍμ、Ｅ＝１５９ （１３） ７−［：’Ｄ−Ｎ−（２−ニトロフェノキ
シ）アセチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕
３−Ｃ４−１ｆルー１−ピペラジニル）チオカルボニル
チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ１５７〜１６８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ２６９ｍμ、Ｅ＝２６０．８ （１４） ７−ＣＤ −Ｎ −（２−ニトロフェノキ
シ）アセチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕
３−アジドメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ １００−１０８℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｉｎｆ ２６３ ｍ ｐ、Ｅ＝１９７．１５（１５
） ７−（ＤＬ −Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）ア
セチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕−３−
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール５−イル）チオメチ
ル−３−セフェム−４カルボン酸のジシクロヘキシルア
ミン塩 ｍｐ １７５〜１７６℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（９５％Ｃ２Ｈ５０Ｈ）λｍａＸ
２３５７ｒＬμ、Ｅ＝２９０ λｍａｘ２７０ｍμ、Ｅ＝１４５ （１６） ７−（ＤＬ −Ｎ−（２−ニトロフェノキ
シ）アセチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド］
−３−（５−メチル−１・３・４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ１３１〜１３５℃（分解） 元素分析：Ｃ２５Ｎ２２ Ｎ６ ｏ８ｓ４計算値 Ｃ４
５，３１、Ｈ３，３５、Ｎ１２．６８、Ｓ１９．３５ 実験値 Ｃ４５，６１、Ｈ３，４２、Ｎ１２．６３、Ｓ
１９．６３ 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ２６９ｍμ、Ｅ＝２４７．３ （１ｎ ７−ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロフェノキシ）ア
セチル−２−（２−チェニル）グリシンアミド〕３−（
２−ベンズイミダゾリル）チオメチル３−セフェム−４
−カルボン酸 ｍｐ１５５〜１６０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（２０％テトラヒドロフラン） λｍａｘ２７４ｍμ、Ｅ＝２２４．６ ｚｍａＸ ２′８２７ｒＬμ、Ｅ＝２２２λｍａｘ２９
１ｍμ、Ｅ＝２０１−２ λｉｎｆ ２６８ ｍ μ、Ｅ＝２２０．４（１，８
） ７−１：Ｄ−Ｎ−（２−ニトロ−４−クロロフェ
ノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕−３
−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾ−／Ｌ／ −５−イル
）チオメチル−３〜セフェム−４−カルボン酸 ｍ９１６３〜１７０℃（分解） 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｍ
ａｘ２６７７Ｊｚ、Ｅ＝１７７．４ （１９） ７−ＣＤ −Ｎ−（２−第３級ブチルフェ
ノキシ）アセチル−２−フェニルグリシンアミド〕３−
メチル−３−セフェム−４−カルボン酸紫外線吸収スペ
クトル（ｐＨ６，４’）ん酸緩衝液）λｍａｘ２６４ｍ
μ、Ｅ＝１４１ （２０） ７−ＣＤ−Ｎ−（２・６−キシリルオキシ
）アセチル−２−フェニルグリシンアミドツー３メチル
〜３−セフェム−４−カルボン酸 紫外線吸収スペクトル（ｐＨ６，４りん酸緩衝液）λｍ
ａＸ ２６３ｍμ、Ｅ＝１４９ （２１） ７−ＣＤ−Ｎ−（，２−ニトロ−４−クロ
ロフェノキシアセチル）−２−フェニルグリシンアミド
ツー３−メチル−３−セフェム−４−カルボン酸 ｍｐ１８７℃（分解） 実施例 ２８ Ｄ−Ｎ−（２−ニトロ−４１０ロフエニルアセチル）−
２−フェニルグリシン６、Ｏｚ、乾燥トリエチルアミン
１．７４ｆおよびテトラヒドロフラン５０ｍ１からなる
溶液にピバリン酸クロライド２．０１およびテトラヒド
ロンラン５０／７ｉｌからなる溶液を一５℃で７分間を
要して滴下し、滴下終了後同温度で３０分間攪拌する。
この溶液を７アミノー３−（１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール５−イル）チオメチル−３−セフェム−４−カル
ボン酸６．２ｒ、トリエチルアミン２．８１’、アセト
ン１５ｒ／ｌｌおよび水１５ｒｒＬｌからなる溶液に＝
２５℃で一度に加える。
冷却浴を除き、この混液を室温で１．５時間攪拌する。
反応液から減圧下にテトラヒドロフランおよびアセトン
を留去し、残留物に水および酢酸エチルを加えたのち、
希塩酸を加えてｐＨ２に調整する。
不溶物を除去したのち、酢酸エチル層を分取し、水洗し
たのち硫酸マグネシウムで乾燥する。
この溶液から酢酸エチルを減圧下に留去し、析出する固
体３．２ｚをアセトンに溶解する。
この溶液から不溶物を沢去し、Ｐ液を活性炭で処理した
のち、アセトンを減圧下に留去する。
残留物にエーテルを加えて一夜攪拌したのち、析出物を
戸数すると、ｍｐ１７３℃（分解）、粉末状の７−〔Ｄ
−Ｎ−（２−二トロ４−クロロフェニルアセチル）−
２−フェニルグリシンアミド〕−３−（１−メチル−Ｌ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１．４９Ｐを得る。
核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＤＭＳＯ−ｄａ ） ： ３．６７ （２）Ｌ
ｂｒｏａｄ ｓ）、９９ｍ ３．９５（３Ｈ，Ｓ）、４．０８（２Ｈ，ｄ）、４．３
３ （２Ｈ，ｓ ）、５．０５ （ＩＨ，ｄ ）、５．
６７ （２Ｈ，ｍ ）、７．０２〜８．１３ （８Ｈ。
ｍ） 実施例 ２９ Ｄ−Ｎ−（２−ニトロ−４−クロロフェニルアセチル）
−２−フェニルグリシン２．０Ｐ、トリエチルアミン０
．５８ ｆおよびテトラヒドロフラン２０ｍ１からなる
溶液にピバリン酸クロライド０．６９Ｐおよびテトラヒ
ドロフラン４ｒ／′Ｌｌからなる溶液をＯ〜−５℃で５
分間を要して加えたのち、同温度で３０分間攪拌する。
この溶液に７−アミノ−３−（５−メチル−１・３・４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル−３−セフェ
ム−４−カルボン酸１．９８Ｐ、トリエチルアミン０．
８２グ、アセト・ン１０ｍ１および水１０ｒ／ｌｌから
なる溶液を一１０℃で一度に加える。
この混液な一５〜９℃で３０分間激しく攪拌したのち、
室温に戻してさらに１時間攪拌する。
反応液中の析出物を沢去し、Ｆ液からアセトンおよびテ
トラヒドロフランを減圧下に留去する。
残留物に炭酸水素ナトノウム水溶液を水冷下に加え析出
物を戸数する。
これに水を加えて溶解し、この溶液に酢酸エチルを積層
し、希塩酸でｐＨ２に調整する。
析出物を沢去したのち、酢酸エチル層を分取し、この溶
液から酢酸エチルを減圧下に留去する。
残留物をエーテルで洗浄すると、ｍｐ １６９℃（分解
）の７ＣＤ−Ｎ−（２−ニトロ−４−クロロフェニルア
セチル）−２−フェニルグリシンアミド〕−３−（５−
メチル〜１・３・４−チアジアゾール２−イル）チオメ
チル−３−セフェム−４−カルボン酸０．２１を得る。
核磁気共鳴吸収スペクトル δ（ＤＭＳＯｄ６） ：２．６７ （３Ｈ，ｓ
）、９９ｍ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中、Ｍはカルボキシ基、Ｒ１は水素原子、アジド基
    、アルカノイルオキシ基、ピリジル基、低級アルキルで
    置換されていてもよい窒素含有５員複素環チオ基（この
    複素環式基はさらに複素原子として酸素原子もしくは硫
    黄原子を含んでいてもよく、またベンゼン環と縮合して
    いてもよい）、低級アルキル置換ピペラジニルチオカル
    ボニルチオ基、ベンゾイルチオ基またはテノイルチオ基
    をそれぞれ意味し、基Ｒ１が４級窒素原子を含むときに
    は、Ｍは式−ＣＯＯ○で示される基を意味する〕で示さ
    れる化合物またはそのアミノ基および（または）カルボ
    キシ基における誘導体に、一般式（式中、Ｒ２はアルカ
    ノイル基、Ｒ３は水素原子、アルキル基、アリール基ま
    たはチェニル基をそれぞれ意味し、Ｒ２のアルカノイル
    基はフェニル、フェノキシまたはフェニルチオで置換さ
    れているものとし、これらの置換基のうちフェノキシ基
    はさらにハロゲン、ニトロ基、アルキル基またはアルコ
    キシ基を置換外として有するものとし、またフェニル基
    およびフェニルチオ基はハロゲンまたはニトロ基で置換
    されていてもよいものとする）で示されるα−置換アミ
    ノ脂肪酸類またはそのカルボキシ基における反応性誘導
    体を作用させて、一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＭは前と同じ意味）で
    示される７−（α−置換アミノアルカンアミド）３−置
    換−３−セフェム−４−カルボン酸マタはそのカルボキ
    シ基における誘導体を得ることを特徴とする７−（α−
    置換アミノアルカンアミド）３−置換−３−セフェム−
    ４−カルボン酸誘導体の製造法。
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