JPS5838214A - 制癌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイセチオン酸エステルを有効成分とする制癌剤
に関するものである。

従来、アルキル化官能基を有する化合物は、そのアルキ
ル化能を１つの主たる生物活性発現のための機能原子団
として、制癌剤、抗ウィルス剤、抗菌剤などの生物活性
を発現することが知られている。医薬品な含む生理活性
化合物として使用されているか、あるいは使用が期待さ
れているものに含まれるアルキル化官能基は主として下
記の原子団である。。

Ｃ−Ｉ　　、　　　　　　　　　　　　　　１、但しＲ
，、Ｒ，はそれぞれＨまたは電換もしくは無置換のアル
キル基またはアルアルキル基である。これらのアルキル
化原子団は一般に疎水性であり、これらの官能基が分子
に導入されると親化合物よりもより疎水性となるのが一
般であり、生物活性物質としての使用（際して少なから
ぬ障害となっている。

本発明者らは制癌効果に優れ、しかも水溶性の制癌剤を
提供するために鋭意研究を重ねた結果、ある種のイセチ
オン酸エステルがこの目的に適合することを見出し木兄
１ｊｌｔ−完成した・即ち本発明は次の一般式で示され
るイセチオン酸エステルを有効成分とする制癌剤である
。

（ＨＯＣＨ，ＣＨ，Ｓｏ、　−〇−）、　−Ｒ但しＲは
置換基を有してもよい炭素数１〜７の飽和１たは不飽和
のアルキル基またはアルアルキル基の残基である。

前記一般式においてＲは例えば水酸基、カルボキシル基
、スルホン酸基、アリール基尋の置換基またはハロゲン
原子等を有してもよい飽和または不飽和のアルキル基ま
たはアルアルキル基であり、その炭素数は１〜７である
。炭素数が７を越えると親水性がな（なり、制癌効果に
乏しくなる。

本発明のイセチオン酸エステルは例えハイセチオン酸銀
とハロゲン化アルキルを有機溶媒中で反応させることＫ
より製造することができる。

この反応において、イセチオン酸銀１モルに対するハロ
ゲン化アルキルの理論反応量は、１７２モルであり、実
際の反応に際してもこれらの理論量で反応させることを
好適とするが、必ずしもこれに制限されるものではなく
、幾分の過不足量であり得る。

ハロゲン化アルキルはその反応性の強さがヨウ化物、臭
化物、塩化物、７）化物の順に減少し、またヨウ素は毒
性が強いので通常臭化アルキル、塩化アルキルが望まし
く使用されるが、塩化アルキルがその反応性および安価
な点で工業的に好適である。ハロゲン化アルキルとして
例えば１，２−ジクロルエタン、１，２−ジクロルプロ
パン、１．４−ジクロルブタン等のジクロルアルキルま
たは１，２−ジブロムエタン、１．２−ジブロムプロパ
ン、１．４−ジブロムブタン等のジブロムアルキル勢で
代表されるジハロゲン化アルキルが使用される。

反応は一般に有機溶媒中例えばメタノール、エタノール
等のアルコール類あるいはアセトニトリル等を用いて行
なわれるが、触媒は格別必要としない。

溶媒の使用量は有機酸の銀塩とハロゲン化アルキルとの
脱ハロゲン化銀反応で行なわれる常法に従えばよいが、
ハロゲン化アルキルに対し数十倍量程度である。

反応温度は室温ないし加温のいずれでもよいが、反応速
度の点で加温する方が好ましい。高温に過ぎると収率が
低下するので６０℃以下が適蟲である。

折畳反応時間は反応原料の種類や反応温度により幾分変
わるが、常温では２４〜４８時間種度であり、また例え
ば４５〜６０℃では１０時間１度である。

反応後析出したハロゲン化銀をｒ退勢の手段によって除
去し、ｒ液を例えば蒸留に付して溶媒を留去することＫ
よって目的物を得ることができる。また分離手段として
、シリカゲル等を充填したカラムを利用して行なうこと
も好ましくゝＯ 木兄＃４に係る制癌剤は、水溶性であるので注射液とし
て使用した場合特に有用であるが、従来の制癌剤と同様
に静脈内注射薬、皮下注射薬、経口投与薬或いは座薬等
として適用することができる。

投与量および投与スケジュールは癌の種類。

進行度などを勘案して適宜選択される。一般的には１囲
の投与量をα２〜２０００雫／ｋｙ一体重とし、投与回
数は１日１回〜６回程度が好ましい。

本発明の制癌剤は４種類以上の実験系を用いた動物検定
によって優れた制癌効果が示され。

既に実用に供されている１、４−ブタンジオールジメタ
ンスルホン酸エステルと比較しても、より優れた制癌性
が実証されたことから人の治療薬として使用しうろこと
が明らかとなった。

また水溶性であるので注射液として使用することができ
好適である。

次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明のイセチオン酸エステルが示す制癌効果は各実
施例から明らかである。各側は動物をモデルとして本発
明の制癌効果を示すものではあるが、これらの動物にお
ける効果が人を含む他の温血動物においても比例するこ
とは周知である。

なお６例におい【赤外Ｉｌ吸収スペクトル分析はクロロ
ホルム溶液をＮａ　Ｃｌセルで測定した。

また各側の制癌効果における判定は次の基準に従った。

実施例ｔ（Ｒ；１，４−ブチレン基）および比較例ｔま
ず１．４−ブタンジオールジイセチオン酸エステルを次
のようにして製造した。

イセチオン駿銀５．Ｏｊｌ、　１．４−ジブロムブタン
２１をアセトニトリル１７ｍＫ溶かし、５５℃で１９時
閾加温した。析出した臭化鋒をｆ過し、Ｆｌｌ’に一濃
縮した。残る液体から目的物をシリカゲル７５１をつめ
たカラムで５哄メタノール−クロロホルムにて溶離し分
離精製して無色の液体である１、４−ブタンジオールジ
イセチオン酸エステルを得た。収率は７０−であった。

これについて核磁気共鳴スペクトル分析（以下ＮＭＲ分
析と称する）、赤外ＩＩ徴収スペクトル分析（以下ＩＲ
分析と称する）および元素分析を行なった。

ＮＭＲ分析　ｔ８？ｐｐｍ（４Ｈ−ブロード−重線）（
第１図参照０１４１ｐｐｍ（４Ｈ−三重線、Ｊ＝６Ｈ，
）４．０１ｐｐｍ（４Ｈ−三重線、Ｊ＝６Ｈ，）４、ｏ
７ｐｐｍ（２Ｈ・−重量＞ ４．３１ｐｐｍ（４Ｈ・ブロード−重線）ＩＲ分析　　
９４０．ＣＭ−１（８−０−Ｃ伸縮）（第２図参照）１
１５９ＣＭ−１（８（−０）、対称伸縮）１３５７０Ｍ
−１（８（−０）、非対称伸縮）３５５２ＣＭ−１（０
−Ｈ伸縮） ｙｃｌＡ分析：　　推定値　Ｈ５，９２％、Ｃ５１，５
７％（Ｃ，にｍｏｉｓｔ）測定値　Ｈ５，７３％、Ｃ５
ｔ、１２チ得られた１、４−ブタフジ２８レジイセチオ
ン駿エステルな用いて、 （ｊ＋　　実験癌ザルコーマ１８０に対する制癌効果（
ｂ）　　実１ｋｌｉアデノカルシノーマ７５５　Ｋ対ス
る制癌効果 により評価した。

制癌効果 〔抗アデノカルシノー１７５５活性の実験法〕１ウス（
６週令）の右鼠径部皮下（α１ｍｌ注（Ｃ１白血病Ｌ１
２１０に対する制癌効果（ｄ）　　白皇病Ｐ３８８に対
する制癌効果について試験を行なった。

なお比較例として１，４−ブタンジオールジメタンスル
ホン酸エステルについて同様の試験を行なった（比較例
１）。

（鳳１　実験癌ザルコーマ１８０に対する制癌効果〔抗
ザルコーマ１８０活性の実験法〕 ザルコーマ１８０は鰺のＩＣＲマウスの腹腔内Ｋｌ１代
接種し、艙持したものを用い、雌のＩＣＲマウス（５退
会）の腹腔内に約６Ｘ１［＋＠備の細胞を接種した。

１．４−ブタンジオールシイセチン酸エステルは生理食
塩水に溶かし一方１，４−ブタンジオールジメタンスル
ホン酸エステルはａＳＳカルボキシメチルセルロース５
００の水溶液に！！濁させた。治療は腫瘍移植後２４時
間後より毎日５日間腹腔内注射した。

実験は１群６匹で行った。

抗腫瘍活性はｔｏｔａｌ　ｐａｃｋｅｄ　ｃｅｌｌ　ｖ
ｏｌｕｍｅ法射した。

１，４−ブタンジオールシイ竜チオン駿エステルは生理
食塩水に溶かし、一方１，４−ブタンジオールジメタン
スルホン酸エステルはα５−カルボキシメチルセルロー
ス５００の水溶液に懸濁させた。治療は腫瘍を移植後２
４時間後より開始し、毎日５日間腹腔的注射した。

実験は１群６匹で行った。

制癌性は腫瘍の重量よりＴ／Ｃ−を算出し、評価した。

上記方法により得られた結果を表−２に示す。

表−２ （Ｃ）　　白血病Ｌ１．２１０に対する制癌効果〔抗ｌ
ｅｕｋｅｍｉ　ａ　Ｌ　１２１０活性の実験法〕Ｌ１２
１０は雌のＤＢ人／２マウスの腹腔内に継代接種し、維
持したものを用い、雌のＢ　Ｄ　Ｆ、マウス（６週令）
の腹腔内に約１０”個、ｌＩＡ抱を接種した。

１．４−ブタンジオールジイセチオン蒙エステルは生理
食塩水に溶かし、一方１，４−ブタンジオールジメタン
スルホン酸エステルはｔｌｓｓカルボキシメチルセルロ
ース５００の水溶液ＫＭ？Ｉさせた。治療は腫瘍移植後
２４時間後より毎日５日間腹腔的注射した。

実験は１群６匹で行った。

制癌性はコントロール群と比較した短命により評価した
。

上記方法により得られた結果を表−３に示す。

表−５ （ｄ）　　白血病Ｐ３８８に対する制癌効果〔抗Ｌｅｕ
ｋｅｍｉａ　Ｐ３　Ｂ　Ｂ活性の実験法〕Ｐ３８８は雌
のＤＢＡ／２マウスの腹腔内に継代接種し維持したもの
を用い、雌のＢＤＦ。

マウス（６週令）の腹腔内に釣１０６個の細胞を接種し
た。

ｔ４−ブタンジオールジイセチオン駿エステルは生理食
塩水に溶かし、一方１，４−ブタンジオールジメタンス
ルホン酸エステルはα５−カルボキシメチルセルロース
５００の水溶１１に懸濁させた。治療は腫瘍の移植後２
４時間後より開始し、毎日５日間腹腔的注射した。

実験は１群６匹で行った。

制癌性はコントロール群と比較した短命により評価した
。

上記方法により得られた結果を表−４に示す。

表−４ 実施ｆＩ４２．　　ＣＩＬ；１，５−ぺｙｊｌｌｆＶ７
ｍ＞まずｔ５−ペンタ／ジオールジイセチオン駿エステ
ルを次のようにして製造した。

イセチオ７ｉ１１１２．８Ｎ、１５−ショートベンクン
１Ｂ：ｊＩをアセトニトリル４Ｑｍに溶かし、５７℃で
１８時間加温した。

析出したヨウ化銀をｆ過し、Ｆｌｌｌｔ−淡縮した。

残る液体から目的物をシリカゲル１００Ｎ！つめたカラ
ムで５−メタノール−クロロホルムにて溶離し分離精製
して無色の液体である１、５−ペンタ／ジオールジイセ
チオン酸エステルヲ得た。収率は７５−であった、これ
についてＮＭＲ分析、ＩＲ分析および元素分析を行なっ
た。

ＮＭＲ；　　　　ｔ７０ｐ９ｍｃ６Ｈ−多重線）（菖５
Ｉ！！参照）＆５Ｂｐｐｍ（４Ｈ，三重線、Ｊ−６８，
）１６３ｐｐｍ（２Ｈ−一重線） ４．０４ＰＰｍ（４Ｈ−三重線、Ｊ−６Ｈ，）４．５０
ｐｐｍ（４Ｈ＃三重線、Ｊ−６Ｈ，）ＩＲ；　　　　９
４５　ＣＭ−１（８−０−Ｃ伸縮）（第４図参照）　　
１１５？　　ＣＭｉ（８（−０）！対称伸縮）１３５０
　　ＣＭ　　１　（Ｓ（−０）を非的称伸縮）３５５０
　ＣＭ−１（０−Ｈ伸縮） 元素分析；　　推定値Ｈ６２９嗟、　Ｃ３五７４襲（Ｃ
＊ＨｕＣｓ　Ｓり測定値Ｈ＆４５−１　Ｃ５１６４−得
られたｔ５−ペンタンジオールジイセチオン酸エステル
を用いて、 （ａＪ　　実験癌ザルコーマ１８０に対する制癌効果（
ｂｌ　　実験癌アデノカルシノーマ７５５ＫＮする制癌
効果 について試験を行なった。

なお比較例として、′１．４−ブタンジオールジメタン
スルホン敗エステルについ【同様の試験を行なった。

（ａｌ　　ザルコーマ１８０に対する制癌効果実験法は
実施例１の（Ｊｌ）と同じである。

得られた結果を表−５に示す。

表−５ （ｂ）　　アデノカルシノーマ７５５に対する制癌効果
実験法は実施例１の（ｂ）と同じである。

得られた結果を表−６に示す。

表−６

【図面の簡単な説明】

第１図は実施例１で得られた１、４−ブタンジオールジ
イセチオン酸エステルの被磁気共鳴スペクトル図、ｔａ
２図はその赤外線徴収スペクトル図、鮪３図は実施例２
で得られた１、５−収スベクトル図である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ｔ　次の一般式で示されるイセチオン酸エステルを一有
   効成分とする制癌剤。 （ＨＯＣＨ，ＣＨ，８ｏｖ−０−）、　−Ｒ但し凡は置
   換基な有してもよい炭素数１〜７の飽和オたは不飽和の
   アルキル基またはアルアルキル基の残基である。