JPS6130573A

JPS6130573A - 置換フエニルピペラジニル―プロパノール及びその製造方法

Info

Publication number: JPS6130573A
Application number: JP14685885A
Authority: JP
Inventors: ボルフガング・シユテンツエル; エーフア・ホフエルバー
Original assignee: Beiersdorf AG
Current assignee: Beiersdorf AG
Priority date: 1984-07-05
Filing date: 1985-07-05
Publication date: 1986-02-12
Also published as: DE3584478D1; ZA854837B; DE3424685A1; US4631281A; EP0167121A3; JPH0473432B2; ES544854A0; AU571821B2; CA1241959A; EP0167121A2; ATE68788T1; ES8608511A1; EP0167121B1; AU4447485A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明の対象は式ＩｔＩ）式中でＲ１は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル基を表わ
し、且つＲ２及びＲ３は、同−又は異なるものとすることができ
、それぞれ水素、ノ・ロケン、シアノ、トリフルオルメ
チル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ１〜４炭素原子を
有するアルコキシ基又はアルキル基を表わし、ここでア
ルキル部分はそれぞれ直鎖状であっても枝分れしていて
もよい、の新規な、埴換されたフェニルぎベラジニループロパノ
ール、並びにその互変異性形態及びその塩並びに酸付加
塩及びＮ−オキシド、その製造方法及びその使用並びに
これらの化合物を含有する調製剤である。

簡単のために、本発明による化合物を式Ｉに示した互変
異性形態によってのみ定義する。しかしながら、本発明
はこの化合物のあらゆる互変異性形部にわたるものであ
る。

式Ｉの新規化合物並びにそれらの互変異性形態及びＮ−
オキシドの製薬学的に許容しうる塩及び酸付加塩が好適
であるけれども、すべての塩類が本発明の範囲内にある
。

たとえば、精製又は同定の目的に対してのみ塩を生成せ
しめる場合、おるいは、たとえばイオン交換方法によっ
て、製薬学的に許容しうる塩類の製造における中間生成
物として使用する場合のように、特定の塩は中間物とし
てのみ望まれることがあるとはいえ、すべての塩が式■
の化合物の製造のために有用である。

一般式ｌの化合物及びその塩は不斉炭素を有している。

かくして種々の光学異性体及びジアステレオ異性体が、
これらの化合物の酸による塩及び付加塩と同様に、本発
明の目的物である。ラセミ化合物は公知の方法によって
その光学的対掌体に分割することができる。

本発明は更に一般式Ｉの化合物のＮ−オキシド。

に関するものである。これらは公知の方法に従って製造
することができる〔モシャー＋Ｈ，Ｓ。

Ｍｏ５ｈｅｒ　）　ラ、オルガニック　シンセシス、コ
レクティブ　第４巻、８２８頁、１９６３）。

特に好適なアルキル基はメチル基とエチル基である。ハ
ロゲンとしてはフッ素又は塩素が好ましい。好適なアル
コキシ基は、メトキシ及びエトキシ基である。

ピリジンオン傅基は、フェニル核の４−位に位置してい
ることが好ましい。

一般式Ｉの以下の化合物、そのＮ−オキシド及び塩が好
適である：１−［４−＋３−シアノ−１，２−ジヒドロ−２−オキ
ソ−ピリジニル−５−フェノキシ）−３−中〔４−メトキシフェニル）−ビｄラジニルー１〕−グロ
パノール−２，１−Ｃ５−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メテ
ルー２−オキノーピリジニル−５）−フェノキシ−３−
（４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル−１）
−７’ロノぐノール−２，１−［４−（３−ジアノ−１
，２−ジヒドロー６−メチル−２−オキソ−ピリジニル
−５−）−フェノキシ）−３−［４−メチルフェニル）
−ピペラジニル−１〕−プロパノール−２，１−［４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ）−３
−［４−＋２−メトキシフェニル）−ピペラジニルー１
３−７’ロックノール−２，１−Ｃ４−＜５−シアノ−
１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニ
ル−５）−７エノキシ）−３−［４−（３−メトキシフ
ェニル）−−ヒヘラシニルー１〕−プロパ／−＃−２，
１−（４−＋３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキノーピリジニル−５）−２−メトキシフェ
ノキシ）−３−［：４−　＋２−メチル７　：Ｌ　二Ａ
／　）　−ヒヘラシニルー１］−７’ロバノール−２，１−［４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキノーピリジニル−５）−７エノキシ〕−６
−ｔ、、４−フェニルピペラジニル−１）−プロパノー
ル−２，１−［：３−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メ
チル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ”Ｊ
−ｓ−＜ａ−フェニルピペラジニル−１）−グロノ９ノ
ール−２−塩酸塩、１−［２−＋３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ）−３
−（４−フェニルピペラジニル−１）−プロパノール−
２，１４４−＋３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ）−３−
［４−（４−ヒドロキシフェニル）−ピペ９ジニルー１
〕−グロノ＃／−／ｌ／−’２．１−〔４−（３−シア
ノ−１，２−ジヒドロ−６−エチル−２−オキソ−ピリ
ジニル−５）−フェノキシ）−３−［４−＋２−メトキ
シフェニル）−ピペラジニル−１）−７’ロノ臂ノール
−２゜以下の一般式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド及び
高い調剤学的価値を有するその塩類、その上にラセミ化
合物の形態ならびに光学活性異性体の形態にあるこれら
の化合物が、特に好適である。

１−［４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ）−３
−［４−１２−メトキシフェニル）−ヒヘラジニルー１
〕−プロノソノールー２．１’　−［４−（５−シアノ
−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジ
ニル−５）−フェノキシ）−３−［４−（２−メチルフ
ェニル）−ヒヘラシニルー１〕−プロノ々／−ルー２．
１−Ｃ４−（３−シアン〜１．２−ジヒドロ−６−メテ
ルー２−オキソ−ピリジニル−５）−２−メトキシフェ
ノキシ）−３−［４−＋２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジニル−１）−７’ロｚｆ　／　−ルー２ｌ−Ｃ４（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ）−３−
（４−フェニルピペラジニル−１）−プロノぞノール−
２本発明による式Ｉの化合物、その生理学的に許容しうる
塩及び酸付加塩並びにＮ−オキシドは、治療学的作用物
質であり、高い薬理学的作用を有し月つ価値の高い医（
である。特にこれらは陽性の筋変力、血管拡張、気管支
弛緩、血小板凝固押作用を示し、心不全症、高血圧症、
喘息及び血栓症の治療に対して適している。

本発明の化合物は、人において、１日当り１〜８００■
、好ましくは１０〜２００■、特に好ましくは２０〜１
００■の投与量で、特に、たとえば１日に６回というよ
うに小分けにした服用量で、経口的に又は非経口的に使
用することができる。

仁のような投薬は前記の疾病、特に心不全及び／又は高
血圧症の治療のために好適である。

本発明の化合物の陽性の筋変力作用は、テンジクネズミ
の乳頭筋肉について確かめられたしノー＝７−シ：ｘ、
ミーデバーグ（Ｎａｕｎｙｎ−５ｃｈｍｉ−ｅｄｅｂｅ
ｒｇ）、アルヒープーファーマコロジー（Ａｒｃｈ、ｐ
ｈａｒｍａｃｏｌ、）　６０４．５７（１９７８）］。

この化合物の器官浴中濃度をそれぞれ１０−４モル／ｌ
とし、収縮幅の増大の最大百分率が三つの乳頭筋肉につ
いて測定されたが、少なくとも５０％であった。

本発明に従って、式Ｉの化合物、そのＮ−オキシド又は
製薬学的に許容しうる塩及び場合によっては生理学的に
許容しうる希釈剤あるいは基剤を含有する調製剤が提供
される。

本発明による化合物は通常の製薬学的に許容しうる希釈
剤又は基剤及び場合によってはその他の助剤と混合する
ことができ且つたとえば経口的又は非経口的に投与され
る。これらは錠剤、糖剤、シロップ剤、懸濁液及び液剤
の形態で経口的に、又は溶液あるいは懸濁液の形態で非
経口的に投与することができる。経口的に投与すべき製
剤は、たとえば甘味剤、香味剤、染料及び保存剤のよう
な、１種以上の添加剤を含有すると七ができる。

錠剤は、通常の製薬学的に許容しうる助剤、たとえば、
炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース及びタル
クのような不活性希釈剤、造粒剤及び殿粉又はアルギン
酸のような経口投与において錠剤の崩壊を促進する添加
剤、殿粉又はゼラチンのような結合剤、ステアリン酸マ
グネシウム、ステアリン訛令ルクのような滑剤と混合さ
れた作用物質を含有している。

適当な基剤は、たとえば、乳糖（ラクトース）、ゼラチ
ン、とうもろこし殿粉、ステアリン譚、エタノール、プ
ロピレングリコール、テトラヒドロフリルアルコールの
エーテル及び水である。

錠剤は、胃腸管中における崩壊及び吸収を遅延させ、そ
れによって作用物質の活性の持続時間を延長するために
、公知の処理方法に従って被覆することができる。同様
に、懸濁液においては、作用物質を、このような組成物
の製造に対して一般的な助剤、たとえば、メチルセロロ
ース、トラガカント又はアルギン酸ナトリウムのような
懸濁剤、レシチン、ポリオキシエチレンステアレート及
びポリオキシエチレンフルビタンーモノオレエートのよ
うに湿潤剤並びにバラヒドロキシ安息香酸エテルのよう
な保存剤と混合することができる。カプセル剤は、唯一
の成分として、又は炭酸カルシウム、燐酸カルシウム又
はカオリンのような固体希釈剤と混合して、作用物質を
含有することができる。注射することができる調製剤は
同様に公知のようにして処方される。調製剤は、０．１
〜９０％、特に１〜９０％の量で作用物質を含有するこ
とができ、ここでその残部は基剤又は添加剤である。製
造と投与の関点からは、錠剤及びカプセル剤のような固
体の製剤が好適である。これらの製剤は作用物質を５〜
４０〜の量で含有することが好ましい。

一般式Ｉの新規化合物は式■ 式中でＲ１、Ｒ１及びＢｓは式Ｉに対して示した意味を
有する、の化合物をシアンアセトアミドと反応させることによっ
て製造することができる。

式■の化合物とシアンアセトアミドとの反応は、適当な
溶剤中で、たとえば、メタノール又はエタノールのよう
な低級アルコールあるいはジメチルホルムアルデヒド、
テトラヒドロフラン、アセトニトリル、ジエチルエーテ
ル又ハトルエンノヨウな非プロトン溶剤中で、塩基性縮
合剤、好ましくはアルカリアルコラード、アルカリ炭酸
塩又はアルカリ水素化物の存在において、行なうことが
好ましい。札間移動触媒、好ましくけ硫酸水素テトラブ
チルアンモニウム、の存在において炭酸ナトリウムを使
用することが特に適している。この方法における好適な
溶剤はアセトニトリルである。

反応温度は室温乃至１５０℃、好ましくは５０〜１００
℃である。反応時間は８〜７２時間の間で変化する。最
適の反応時間はシリカゲルによる薄層クロマトグラフィ
ーによって確かめることが好都合である。

Ｒ′、Ｒ２及びＲ３が式Ｉに対して示した意味を有して
いる式■の化合物は、弐■ （ｍ）式中でＲ１、Ｒ”及びＲ３は前記の意味を有する、のアリールケトンのジメチルホルムアミドジメチルアセ
タールとの反応によって製造することができる。この反
応はジメチルホルムアミド、メタノール又はエタノール
のような溶剤中で５０℃乃至反応混合物の沸とう温度の
間、好ましくは６０〜１００℃の温度で、行なうことが
できる。

ｉｌｌのジメテルホルムアばドジメチルアセタールを用
いて溶剤を使用せずに行なう場合には、反応時間乃至８
時間である。

弐ｍの化合物は式■α及びｒｖｂＲ２（Ｉｎ）式中でＲ１及び７？２は式ｌにおいて記した意味を有し
、且つＸはノ・ロゲン、好ましくは塩素又は臭素である
、の化合物並びにそれらの混合物から、式Ｖ式中でＲ３は
式ｌにおいて記した意味を有する、のぎペラジン誘導体との反応によって、製造することが
できる。この反応は溶剤中で、２０〜１２０溶剤として
は１〜４炭素原子を有する低級アルコール、特にエタノ
ール又はイソブロックノールが用いられる。しかしなが
ら、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキ
サンのようなエーテル、ジメチルホルムアミドあるいは
ジメチルスルホキシド中で反応を行なうこ七もできる。

反応時間は反応温度に関係するが、一般には２〜１５時
間である。

Ｒ′及びＲ１が式■において示した意味を有している式
■の化合物は一般式■ 式中でＲ′及びＲ１は式Ｉに対して示した意味を有する
、のフェノールの、たとえば、エピクロヒドリン又はエピ
ブロムヒドリンのようなエピハロゲンヒドリンを用いる
アルキル化によって、製造することができる。

式■のフェノール誘導体のアルキル化は、アセトン、メ
タノール、エタノール、プロパ゛ノール又はブタノール
のような１〜４炭素原子を有する低級アルコール、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン又はジオキサンのよ
うなエーテルあるいはジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシドのような不活性溶剤中で、又は溶剤として
の過剰のアルキル化剤中で、酸結合剤としての塩基の存
在において、０〜１２０℃の温度で合目的的に行なわれ
る。適当な塩基はアルカリ、特にナトリウム及びカリウ
ムの炭酸塩、炭酸水素塩、水素化物又は水酸化物である
。フェノール誘導体をジメチルスルホキシド中で室温ま
たは５０℃に至るまでの温度において苛性ソーダの存在
でエピクロルヒドリンと反応させることが好ましい。

使用する出発材料は、公知であるか又は公知の方法によ
シ、するいはここに記す方法と同様にして又は公知の方
法と同様にして、製造することができる。

一般式Ｉの化合物は、塩基としても酸としても、あるい
は両性としても存在することができ、かくして反応混合
物物から酸又は酸付加塩の形態で単離される。これらは
公知の方法に従って塩基としては適当な無機又は有機酸
によって塩とすることができ、あるいは酸としては塩基
によって基台す一゛ど　　　　　− 燦を形成させることができる。

生理学的に許容しうる塩又は塩付加塩が好ましい。その
ためには、無機酸としては、たとえばノ・ロゲン化水素
酸、たとえば塩酸、又は硫酸が、有機酸としては、たと
えばフマル酸、マレイン酸、くえん酸及び酒石酸が適し
ている。塩の製造のためには、塩基の熱アルコール溶液
を適当な酸のアルコール溶液と反応させ、次いでエーテ
ルを添加することによって塩を取得することができる。

好適な塩は、相当する塩基、特に水酸化ナトリウム、カ
リウム又はアンモニクムなどを用いて取得される、式１
の化合物のアルカリ、アルカリ土類及びアンモニウム塩
である。

本発明による式Ｉの化合物はイソゾロ・ぞノール鎖の２
炭素原子にキラリティー中心を示し且つ、置換基に依存
して、さらに他の不斉炭素原子を有することができ、そ
れ故ラセミ化合物及びジアステレオ異性体として存在す
ることができる。ジアステレオ異性体は、それらのラセ
ミ形態中の構成成分の物理的−化学的性質の相違に基づ
い−Ｃ１公知の方法によって分離することができる。ラ
セミ化合物蝋質は、公知の方法によって、たとえば光学
活性溶媒中の再結晶によって、微生物によって、又はラ
セミ化合物と共に塩を形成する光学活性な酸又は塩基と
の反応、分別結晶によるジアステレオ異性体の分離及び
適当な試剤による鏡像異性体の遊離によって、分割する
ことができる。特に好適な光学活性な酸は、たとえば、
ｄ−及びＬ−形の酒石酸、ジトルイル酒石酸、シんご酸
、マンデル酸、シょうのうスルホン酸又はピロリドンカ
ルボン酸である。適当な光学活性な塩基は、α−フェニ
ルエチルアミン、メンチルアミン、フェトリン、ブルシ
ン及びキニンである。より活性な対掌体を単離すること
が好都合である。しかし女から、本発明に従って、不斉
合成によって純粋な鏡像異性体を取得することもできる
。

以下の実施例は本発明を例証するものである：実施例　
１１−１：４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メ
テルー２−オキンービリジニル−５）−フェノキシ）−
３−［４−＋２−メトキシフェニル）−ピペラジニルー
１〕−プロパノールー２α）　　５２．ＢＩｌの４−ヒ
ドロキシフェニルアセトンを゛冷却下に１７５ｇの５％
苛性ソーダ溶液中に溶解し且つ６０−のジメチルスルホ
キシドと混合する。その後に、２０℃以下の温度におい
て５５ｍ１のエピクロルヒドリンを滴下する。この混合
物を一夜放置し、クロロホルムで抽出し、抽出液を水で
洗浄し、塩化カルシウムによって乾燥したのち、水流ポ
ンプの減圧下に溶剤を除去する。

残留物を、オイルポンプによる０、２ぼりバールの真空
下に蒸留する。

沸点−１３９〜１４１℃。収量５１２９の４−（２，３
−エポキシプロポキシ）−フェニルアセトン、融点−４
３℃。

６）　　３０．０．９の４−（２，５−エポキシプロポ
キシ）−フェニルアセトンと２５．６．９の２−メトキ
シフェニルービ被うジンを３００　ｍｌのエタノール中
で還流下に３時間加熱する。その後に溶剤を蒸発させる
。残留物を酢酸／ヘキサンを用いて結晶化させる。３２
．５ｇの１−Ｃ４−（プロパン−２−オン−イル）−フ
ェノキシ）−３−［４−（２−メトキシフェニル）−ピ
ペラジニル−１〕−プロ・母ノール−２を取得する。

ｃ）　　５２．０１１の１−〔４−プロノぞソー２−オ
ン−イル）−フェノキシ〕−５−Ｃ４−＜２−メトキシ
フェニル）−ヒペラシニルー１：］−７’ロバノール−
２を１００＋！のメタノール中に溶解し、２０ｒｌ！の
ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタールと混合して
、還流下に終夜加熱する。その後に溶剤を真空下に蒸発
させ、残留物を石油エーテルと共に磨砕したのち、エー
テルを用いて一６０℃において結晶化させる。２８．５
　ｇの１−　［４’−（４−ジメチルアミノ−５−ブテ
ン−２−オン−６−イル）−フェノキシ）−４−［４−
＋２−メトキシフェニル）−ピペラジニル−１〕プロパ
ノ−ルー２、融点１８５℃、を取得する。

ｄ　）　９．０．９の１−Ｃ４−＋４−ジメチルアミノ
−３−ブテン−２−オン−５−イル）−フェノキシ）−
５−［４−＋２−メトキシフェニル）−ピペラジニル−
１〕−プロノゼノール−２’ｅ　１００　ｍｌのアセト
ニトリル中で５．６６１１の炭酸カリウム、０、６７９
のテトラブチル硫酸水素アンモニウム及び２．５２９の
シアンアセトアミドと共に還流下に！１６時間加熱する
。その後に、真空下に溶剤を留去し、残留物を５０　ｍ
ｅの水中に溶解し、希塩酸で中和したのち、酢酸エチル
を用いて数回抽出する。

抽出液を乾燥し且つ濃縮する。残留物をシリカゲル上の
カラムクロマトグラフィーによって）青火する（クロロ
ホルム；メタノール＝１０：１）。

２．２Ｉの１−［４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロ
−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノ
キシ）−３−［：４−（２−メトキシフェニル）ｉピペ
ラジニル−１〕−プロノぞノール−２を取得する。融点
１５９〜１６０℃。

ｇ）２．０．９のこの生成物を２０ｍ／の無水メタノー
ル中に懸濁させる。冷却下にエーテル性ＭＣＩをｐＨが
３となるまで滴下し、２００−のエーテルと混合し、０
℃に数時間冷却し、沈殿を吸引濾過する。２．１ｇの１
−［４−（３−シアノ〜１゜２−ジヒドロ−６−メチル
−２−オキソ−ピリジ嶌ニル−５）−フェノキシ）−３
−Ｃ４−［２−メトキシフェニル）−ヒペラジニル−１
）−７’ロバノール−２−塩酸塩を取得する。

実施例　２１−［４−（３−シアノ−１，２−ジヒドロー６−メチ
ル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ−５−
Ｃ４−フェニルーヒヘラジニルー１〕−プロノ母ノール
−２ α）１０．０．ｆの４−＋２．３−工ｌキシゾロポキシ
）フェニルアセトンを６０ｍのエタノール中に溶解し、
７．６４ｆｌのフェニルビペラジント共に還流下に３時
間加熱する。冷却後に析出した生成物を吸引濾過する。

１６．０５．９のｌ−４４−（ｆロノぐノー２−オン−
イル）−フェノキシ〕−５−（４−フェニルピペラジニ
ル−１）　−−７’ロバノール−２、融点１２１〜１２
２℃、を取得する。

ｂ）　　１４．０＃の１−［４−（グロノ９ンー２−オ
ンーイル）−フェノキン）−３−（４−フェニルピペラ
ジニル−１）−プロ／Ｊ？ノール−２と１８−のジメチ
ルホルムアミド−ジメチルアセクールを６０ｍ１のメタ
ノール中に溶解し、還流下に５時間加熱する。放冷した
のち生成物を吸引濾過し、残留物をエーテルと共に磨砕
する。１３．１　、！ｉ’の１−［４−＋４−ジメチル
アミノ−５−ブテン−２−オン−５−イル）−フェノキ
シ）−４−（４−フェニルピペラジニル−１）　−フロ
ノぐノール−２、融点１５６〜１５４℃、を取得する。

Ｃ）　　１３０−の゛エタノール中の３．０ｇのナトリ
リウムエチラートの溶液を１．９３　、！９のシアンア
セトアミド及び１０．０．９の１−［：４−＋４−ジメ
チルアミノ−６−プテンー２−オン−３−イル−フェノ
キシ）−３−（フェニルピペラジニル−１）−プロパノ
ール−２と混合して、還流下に４０時間加熱する。放冷
し、結晶を吸引濾過し、水及びエタノールで洗浄する。

実施例１ｇ）におけると同様にして塩酸塩として沈殿さ
せて、５．９５５’の１−Ｃ４−＜５−シアノ−１，２
−ジヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５
−）フェノキシ）−３４４−フェニル−ピペラジニル−
１〕−ゾロパノール−２−塩酸塩−水和物、融点２０６
〜２０７℃を取得する。

実施例　３１−［４−＋３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−ピリジニル−５）−７エ／キシ）−３
−［−（２−メチルフェニル）−ピペラジニル−１）−
７’ロックノール−２α）　　４−＋２．３−工醪キシ
グロボキシ）−フェニルアセトンを実施例２α）と同様
にして２−メｆｋフェニル−ピペラジンと反応させる。

１−［４−（プロパン−２−オン−イル）−フェノキシ
］−３４４−（２−メチルフェニル）−ピペラジニル−
１）−７’ロノＺノール−２，１１点２３２℃、を取得
する。

ｂ）　この生成物を実施例２ｂ）と同様にしてジメチル
ホルムアミドジメチルアセクールと反応させる。１−［
４−（ジメチルアミノ−６−ブテン−２−オン−３−イ
ル）−フェノキシ〕−３−Ｃ４−＜２−メチルフェニル
）−ピペラジニル−１〕−プロノぞノール−２、融点２
６４〜２６６℃、ンアセトアミドとの反応及び実施例１
）と同様な反応生成物の塩酸塩への転化は、１−［４−
（５〜シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メテルー２−オ
キソービ’ＩＪジニルー５）−フェノキシ〕−３−［４
−（２−メチルフェニル）−ピペラジニル−１〕−ブロ
ックノール−２−塩酸塩を均える。

一点２９２℃。

実施例　４１−〔２−メトキシ−４−（３−シアノ−１，２−ジヒ
ドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フ
ェノキン）−３−［４−（２−メトキシフェニル）−ヒ
ベラシニルー１〕−ゾロノソノール−２（Ｚ）　　４−（２，！＋−エポキシゾロボキシ）−２
−メトキシフェニルアセトンを実１１４＠−＋ｌｉ２　
ａ　）と同様にして２−メトキシフェニル−ピペラジン
と反応略せる。１−〔２−メトキシ−４−１ｆロノぞノ
ー２−オン−イル）−フェノキシ］−３４４−（２−７
１テルフエニル）−ピペラジニル−１〕−’７’　Ｏｉ
！ノール−２を取得する。融点１２８℃。

ｂ）　実施例２ｂ）と同様にしてこの化合物をジメチル
ホルムアミドジメチルアセタールと反応させることによ
り、１−Ｃ４−（４−ジメテルアばノー３−ブテン−２
−オン−６−イル）−２−メトキシ−フェノキン）−３
−［４−（２−メチルフェニル）−ピペラジニル−１〕
−プロノぐノール−２を取得する。融点９５℃。

Ｃ）　実施例１ｄ）と同様にして、この化合物からシア
ンアセトアミドとの反応及びその後の実施例１ｇ）と同
様な塩酸塩の沈殿によって、１−〔２−メトキシ−４−
（３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチル−２−オ
キンーピリジニルー５）−フェノキシ）−３−［４−（
２−メトキシフェニル）−ピペラジニル−１）−７’ロ
ノぞノール−２−二塩酸塩を取得する。融点１７６〜１
７８℃。

実施例　５１−［３−１３−シアノ−１，２−ジヒドロ−６−メチ
ル−２−オキソ−ピリジニル−５）−フェノキシ］−３
−［：４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニル−
１）−７’ロックノール−２α）　　３−＋２．３−エ
ポキシプロポキシ）＝フェニルアセトンを実施例２（Ｚ
）と同様にして２−メトキシフエニルビベラジンと反応
させる。シロップ状の生成物として１−［３−（プロ・
（ノー２−オン−イル）−フェノキシ）−３−［４−（
２−メトキシフェニル）−ピペラジニル−１〕−プロ・
ぐノール−２を取得する。

ｂ）　実！ｄｑ例２ｂ）と同様にして行なうこの化合物
のジメチルホルムアミドジメチルアセタールとの反応は
、シロップ状の生成物として１−〔５−（４−ジメチル
アミノ−３−ブテン−２−オン−６−イル）−フェノキ
シ）−３−１：４−　（２−メトキシフェニル）−ピペ
ラジニル−１〕−プロパノ−ルー２を与える。

Ｃ）　この化合物から実例ｊｄ）と同様なシアンアセト
アミドとの反応及び実施例１ｃ）と同様な塩酸塩の沈殿
によって、１−［３−１３−シアノ−１，２−ジヒドロ
−６−メチル−２−オキソ−ぎリジル−５）−フェノキ
シ）−３４４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジニ
ル−１〕−プロノぐノール−２−二塩酸塩を取得する。

融点１７４〜１７５℃。

上記の実施例と同様にして、下表に示す本発明による式
１の化合物が得られるが、これらの化合物中でビリジノ
ン環は４位に存在する：実施例　　　　ＲＩ　　　　　
　Ｒ”　　　　　　　Ｒ３６ＣＨ３Ｂ　　　　　　　　
　５−０ＣＨ３７Ｃ１１３Ｈ４−０１１６Ｃ１１３Ｈ２−／’ ｑ　　　　　　Ｃ１１３Ｈ２−Ｃ１１０Ｃ，Ｈ，５−ＯＣＨ，２−ＯＣＩｆ３ｉ１　　　　
　　ＣＨ，ＩＩ　　　　　　　　　２−ＣＩ”。

１２　　　　　ＣＨ８１１２−ＮＯ。

１３　　　　　　Ｃ１１３ＩＩ　　　　　　　　　Ａ−
Ｎｏ２１４　　　　　　Ｃ１ｉ、　　　　　　　Ｉｆ　
　　　　　　　　２−ＱＣ，Ｈ。

１５　　　　　ＣＨ，／／　　　　　　　　　５−ＣＦ
。

１６　　　　　ＣＨ，／／　　　　　　　　５−Ｃ１１
７ＣＨ，Ｈ４−ｐｌ　８　　　　　Ｃ１ｌ、１１　　　　　　　　２−Ｃ
”２Ｂ。

１９　　　　　Ｃｌｌ、　　　　　　Ｈ２−ＣＮ２０　
　　　　　Ｃ’ｌｌｓ　　　　　　／／　　　　　　　
　　２−Ｂｒ　　−２１ＣＥｓ　　　　　Ｈ２−ＣＮ２２　　、　　　　Ｃ，Ｈ，Ｈ２−ＯＣＲ。

２５　　　　　ＣＨ３Ｈ４−Ｃ１塩　　　　　　　　　　融点０Ｃ二塩酸塩水和物　　　　　２６９塩酸塩　　　　　　　　　２６２塩濃塩　　　　　　　２５５−２５４二塚酸塩水和物　　　２９Ｂ−２９９塩酸塩　　　　　　　　　２６４二塩酸塩水和物　　　２４６〜２４７塩酸塩　　　　　　　　　２５９塩酸塩水和物　　　　２５８〜２５９塩酸塩水和物　　　　　　２３０二塩酸塩水和物　　　２４６−２４７塩酸塩　　　　　　　２８４−２８５Ｊａ酸塩水和物　　　　２５１−２５２塩酸塩水利物　
　　　２６５’−２６４塩酸塩水和物　　　　２８３−
２８４塩酸塩　　　　　　　２９Ｂ（Ｚ）塩酸塩　　　　　　　１５７−１５８塩酸塩　　　　　　　　　２５０垣醒堝　　　　　　　　　２３２実施例　２４錠剤及びカプセル剤の製造下記の成分を含有する錠剤とカプセル剤を公知の方法に
従って製造する。これらは前記の挟部の治療のために、
特に心不全に対して、１日当りそれぞれ３錠の錠剤又は
カプセル剤という投与量で、適している。

茨ｉ　や −覧制　訣￥輔四蕩ぐ４【１ヘシ＼０くｈＩ−＋Ｏキロ譚　　＋ｚ４き　　ζ　　人　　藝＋　　　１１　　１　　　／””１っ　発　Ｃ％Ｊｖ− 一’ｄ　　　１　　　余自”ｓ寸１ｌ−４ｖ−１１１＼ムｌｌ’、　ＪＪ　％　Ｋ実施例　２５アンプル剤の製造下記の組成を有するカシセル剤を公知の方法で製造する
。作用物質と塩化ナトリウムを水に溶解して、窒素下に
ガラスアンゾル中に封入する。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）式中でＲ＾１は水素、１〜４炭素原子を有するアルキル基を表
わし、且つＲ＾２及びＲ＾３は、同一又は異なるものとすることが
でき、それぞれ水素、ハロゲン、シアノ、トリフルオロ
メチル基、ニトロ基、水酸基、それぞれ１〜４炭素原子
を有するアルコキシ又はアルキル基を表わし、ここでア
ルキル部分はそれぞれ直鎖状であつても枝分れしていて
もよい、の置換したフェニルピペラジニル−プロパノール、並び
にその互変異性形態及びその塩並びに酸付加塩及びＮ−
オキシド。２、式（ I ）が１−〔４−（３−シアノ−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−
フェノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシフェニル）−
ピペラジニル−１〕−プロパノール−２である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。３、式（ I ）が１−〔４−（３−シアノ−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−
フェノキシ〕−３−〔４−（２−メチルフェニル）−ピ
ペラジニル−１〕−プロパノール−２である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。４、式（ I ）が１−〔４−（３−シアノ−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−
２−メトキシフェノキシ〕−３−〔４−（２−メトキシ
フェニル）−ピペラジニル−１〕−プロパノール−２で
ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。５、式（ I ）が１−〔４−（３−シアノ−１，２−ジ
ヒドロ−６−メチル−２−オキソ−ピリジニル−５）−
フェノキシ〕−３−（４−フェニルピペラジニル−１）
−プロパノール−２である特許請求の範囲第１項記載の
化合物。６、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II）式中でＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する
、の化合物をシアノアセトアミドと反応させることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造方法
。７、式III ▲数式、化学式、表等があります▼（III）式中でＲ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は前記の意味を有する
、の化合物をジメチルホルムアミドジメチルアセタールと
反応させることを特徴とする、式IIの化合物の製造方法
。８、式IVａ及びIVｂ ▲数式、化学式、表等があります▼（IVａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（IVｂ）式中でＲ＾１、Ｒ＾２及びＸは前記の意味を有する、の化合物を式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）式中でＲ＾３は前記の意味を有する、のピペラジン誘導体と反応させることを特徴とする、一
般式IIIの化合物の製造方法。９、式VI ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）式中でＲ＾１及びＲ＾２は前記の意味を有する、の化合
物をエピハロゲンヒドリンと反応させることを特徴とす
る、式IVａ及びIVｂの化合物の製造方法。１０、１種又はそれ以上の特許請求の範囲第１項記載の
化合物及び場合によつては通常の基剤及び／又は希釈剤
を含有することを特徴とする、調製剤。１１、治療作用物質として使用するため、特に心不全、
高血圧症、喘息及び血栓症における使用のための特許請
求の範囲第１項記載の化合物。