JPS5842191B2

JPS5842191B2 - コウエンシヨウセイノジヒドロフランカンマタハジヒドロピランカンガンユウアリ−ルアルカンサンノセイゾウホウ

Info

Publication number: JPS5842191B2
Application number: JP13390475A
Authority: JP
Inventors: フランコタマノーネジアン; ドマルチフランコ
Original assignee: SUTABIRIMENCHI SHIMISHI FUARUNUSUUTEISHII RIUNITEI SHIAPARETSU SpA
Current assignee: SUTABIRIMENCHI SHIMISHI FUARUNUSUUTEISHII RIUNITEI SHIAPARETSU SpA
Priority date: 1975-11-07
Filing date: 1975-11-07
Publication date: 1983-09-17
Also published as: JPS5259150A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は構造式％式％〔式中、Ｒは、式から選択される基を示し；ｎはＯまたはｌである。

〕に相当する改善された抗炎症活性を有する新規化合物
、およびそれらの水溶性の医薬的に受容しうる塩に関す
る。

本発明の化合物は：従って、ベンゾフラニル−、ベンゾ
ピラニル−、ナフトフラニル−、ナフトピラニル−酢酸
ならびに上記酸の塩であると一般的に定義される。

本発明による化合物の例には：２，３−ジヒドロー２−
エテルーベンゾフラン−５−イル−酢酸：２−エチルク
ロマン−６−イル−酢酸：１．２−ジヒドロナフト（２
，１−ｂｌフラン７−イル−酢酸：ナフト［２，１−ｂ
ｌピラン−８−イル−酢酸：ならびに上記酸の塩がある
。

本発明の化合物は、重要な抗炎症性および低毒性を有し
、それがこれらの化合物を抗炎症剤として使用するに特
に価値あるものとすることが認められたＯこれら化合物はまた、高投与量における長期間投与によ
く耐えられ、そしてまた解熱および鎮痛活性を有する。

本化合物は公知の方法に従って製造される複素環に酸部
分を導入することによって製造される。

複素環置換酢酸の台底は、次の方法に従うことができる
：ニトロベンゼン中無水酢酸および塩化アルミニウムによ
る頭複素環のアセチル化、引続く生成したケトンの硫黄
およびモルホリンによる還流下の処理、および水性水酸
化ナトリウムによる中間体アセト−チオモルホライド誘
導体の加水分解。

本発明による酸の塩は、酸と相当する塩基との反応によ
って得ることができる。

好ましい塩は、アルカリ金属塩、特にナトリウム塩であ
る。

有機塩基塩としては、トリエタノールアミン、Ｎ−メチ
ル−グルカミンおよびアルギニンに由来するものが特に
好ましい。

以下の実施例は、本発明の新規化合物またそれら製造方
法を説明するために示す。

例１２．３−ジヒドロ−２−エチルベンゾフラン−５−イル
−酢酸−（化合物Ｉ）の合成無水酢酸（１１２，３Ｓ’：１，１モル）中の２゜３−
ジヒドロ−２−エテルベンゾフラン（１４８，２ｆ；１
．０モル）溶液を、ニトロベンゼン（１１００ｒＩＬｌ
）中のＡｌＣｌ５（２６６，７ｒ；２．０モル）
の冷溶液に攪拌下にゆっくり加えた。

室温で１夜攪拌した後、混合物を氷（２００グ）および
濃ＨＣＩ（２００ｒ／Ｌｌ）で処理した。

ニトロベンゼンの水蒸気蒸留の後、油状残渣をエチルエ
ーテル中に取った。

溶Ｗを水で洗滌し、乾燥（ＭｇＳＯ４）し、そして溶媒
の蒸発の後に得られた残渣を減圧下に蒸留して、２゜３
−ジヒドロ−２−エチル−５−アセチルベンゾフランｔ
５ｏｙ（７９％）が沸点１１８−１２０度Ｃ（０，３ｍ
ｍＨｇ）の無色油として生成した。

２．３−ジヒドロ−２−エチル−５−アセチルヘンシフ
７ン（１７７，０ｆ；０．９３−Ｅ−ル）、硫黄（
４８，２５’；１．５モル）およびモルホリン（１３０
，７ｆ；１．５モル）の混合物を１６時間還流した。

残渣をエタノールと研和し、かく得られた粗２，３−ジ
ヒドロー２−エチルベンゾフラン−５−アセチルチオモ
ルホライドを２ＮＮａ０Ｈ（１４００ｍに２．８モ
ル）と６時間還流した。

澄明な溶液をメチレンクロライドで洗滌し、そして５Ｎ
ＨＣ１で酸性化した。

分離した固体を採取し、乾燥し、そして四塩化炭素（３
００ｍｌ）から結晶化した。

シクロヘキサン（２８００ＷＬｌ）からの再結晶は化合
物Ｉｓｏ、ｏｒ（４２φ）、白色結晶、融点９４−９５
度Ｃを与えた。

元素分析”Ｃｌ２Ｈ１４ｏ３として計算値％：Ｃ６９，８８；Ｈ６，８４測定値φ：Ｃ７０，０７；Ｈ６，７２力価（０，ＩＮＫＯＨ、ＥｔｏＨ／ＤＭＦ中）
：１００±１％この化合物は適正なＮ、Ｍ、Ｒおよび１
．Ｒ，スペクトルを有し、そしてＴ、Ｌ、Ｃ，［溶媒系
：ベンゼン−ジオキサン−酢酸（１００：１０：４
）；Ｒｆ＝０．６（シリカゲル）〕上で単一スポット
として移動した。

例２２−エチルクロマン−６−イル−酢酸（化合物■）の合
成２−エチルクロマンから出発し、そして例１の方法に従
い操作して表題化合物が得られた、融点８８−９０度Ｃ
（シクロヘキサン）：元素分析：Ｃ１３Ｈ１６０３として計算値φ：Ｃ７０，８９；Ｈ７，３２測定値％：Ｃ７０，９６；Ｈ７，４１例３１．２−ジヒドロナフト［２，ｌ−ｂ、）フラン−７−
イル−酢酸（化合物■）の合成２−アセト−１，２−ジヒドロナフト〔２，１−ｂ）フ
ランから出発し、そして例１の方法に従い操作して、表
題化合物が得られた、融点１８１−１８３度Ｃ（ベンゼ
ン）：元素分析：Ｃ１４Ｈ１□０３として計算値φ：Ｃ７３，６７；Ｈ５，３０測定値φ：Ｃ７３，８３；Ｈ５，１９例４ＩＨ−２，３−ジヒドロナフト（２，１−ｂ、ｌ］ピラ
ン−８−イル−酢酸（化合物■）の合成２−アセト−２
，３−ジヒドロナフト〔２，１−ｂ）ビランから出発し
、そして例１の方法に従い操作して、表題化合物が得ら
れた、融点１６５−１６６度Ｃ（トルエン）：元素分析” １５ＨＩ３ｏ３として言慣値ダろ：Ｃ４４，３６；Ｈ５，８３測定値饅
：Ｃ７４，４３；Ｈ５，７９本発明の化合物は固体の経口（圧縮錠剤、カプセル、丸
剤）、および経腸（生薬）投与に特に適しているが、そ
れらはまた液体の経口（シロラフつおよび経皮投与のた
めに調合できる。

単位投薬形は通常１圧縮錠剤、カプセルまたは丸剤当り
２５ｍＷないし２５０ｍｆ／、またはｌ車側当り５０
ないし５００ｍｆ１０範囲内である。

より低い投与量も小児用として使用できる。

医薬製剤に本発明の化合物と一緒に使用するための賦形
薬およびその他の担体はこの技術分野において熟練して
いる者には明らかである。

本発明の化合物は固体の経口（圧縮錠剤、カプセル、丸
剤）、および経腸（架剤）投与に特に適しているが、そ
れらはまた液体の経口（シロラフつおよび経皮投与のた
めに調合できる。

単位投薬形は通常１圧縮錠剤、カプセルまたは丸剤当り
２５−ないし２５０ｍ？、また１坐剤当り５０ないし５
００ｍＰの範囲内である。

より低い投与量も小児用として使用できる。

微結晶セルロース、デンプン、コロイド状シリカおよび
ステアリン酸マグネシウムを固体形のための賦形薬とし
て挙げることができる。

飽和植物性脂肪酸のトリグリセライドの混合物、白ロウ
、カカオ脂、マクロゲルは架剤のための適当な基剤であ
る。

カプセルおよび架剤における化合ｖＡＩ）の典型的な製
剤を以下に示す。

カプセル：化合’ＩＭＩ）・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・１００．ｏｍｆ微結晶セルロ
ース・・・・・・・・・・・・・・・・・・４６．５
ｍＶテ゛ンプン・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・・・１．５−コロイド状シ
リカ・・・・・・・・・・・・・・・・・・１．０
カステアリン酸マグネシウム・・・・・・０．２カ
坐剤：化合ｖＡＩ）・・・・・・・・・・・・・・・・・・・
・・・・・・・・・・・０．２５ｆ飽和植物性脂肪
酸（Ｃ１２ないしＣ１８の鎖長を有する）トリグリセラ
イドの基剤・・・２．５０ｆ毒性急性毒性本発明の化合物の急性毒性は、雄白スイスハツカネズミ
およびウイスターネズミで各試験用量（２５０，５００
，１０００および１５００ｍ９Ａｇ、最後の用量はネズ
ミのみ）につき動物１０匹ずつを使用し経口で測定した
。

観察は１２０時間行つ７’Ｑ）得られたＬＤ、、値を表
ｒに示し、そして対照医薬として選択した抗炎症剤、フ
ェニルブタシンと比較する。

びネズミの両方において、対照化合物より毒性が著しく
低い。

慢性毒性２０匹（雄１０匹および雌１０匹）ずつの２群に分けた
ウィスターキズ２４０匹を使用して化合’ＩＭＩ）を試
験した。

１群（対照群）は普通に飼育し、他方他の群の動物は試
験化合物６０ｍＶ／に９を毎日経口投与した。

処置は６０日間継続した。１５日毎に次の項目をチェッ
クした：体重、血圧〔インクルエンド法（ｉｎｃｒｕｅ
ｎｔｒｒｌｅｔｈｏｄ）による〕、心搏数、ヘモクロ
モサイトメトリー試験（ｈｅｍｏ −ｃｈｒａｎｏ
ｃｙｔｏｍｅｔｒｉｃｅｘａｍｉｎａ
ｔ１ｏｎ）、および尿分析。

致死例は観察されなかった。食物消費は規則的であった
。

体重増加および上記項目に関して差は認められなかった
。

処置の終りに、全部の動物を殺し、そして更に試験（ヘ
モクロモサイトメトリー、血清−生化学、酵素、電解お
よび剖検試験）に付した。

著しい変化は観察されな／７）つた。

化合物（Ｉ）の長期投与は生物学的に関連する変化を誘
導しないと結論しうる。

催崎形試験催崎形および胎児毒性効果があればそれを発見するため
の試験を、化合物（Ｉ）を３０ｍ９７ｋｇおよび６０
ｍｆｆＡｇの用量で経口投与したウイスターネズミに
対し常法で行った。

妊娠障害および（または）胎児に対する毒性作用は観察
されなかった。

薬理本発明の化合物の抗炎症および鎮痛性を、非ステロイド
性抗炎症剤を評価するために一般的に採用される各種技
術により、ハツカネズミおよびネズミで試験した。

カラゲニン誘導浮腫検定この試験において活性は、カラゲニン（１％懸濁液０．
１ｒ／Ｌｌ）の足底下注射により誘導したネズミ後肢浮
腫の阻害によって決定した。

ナトリウム塩としてのこの化合物を刺激物注射の１時間
前に経口投与した。

肢浮腫は、肢を水銀のコツプ中に浸したとき置換される
液体によって測定した。

結果はカラゲニンの投与の３時間後における対照と比較
した％阻害として表現した；それらを標準として使用し
たフェニルブタシンおよび２−（４−インブチル−フェ
ニル）−プロピオン酸−ナトリウム塩（イソプロフェン
）のそれと共に表２に示す。

これらの結果から、本発明の化合物は抗炎症剤としてフ
エニルフ゛タン゛ンおよびイフ゛プロフェンより優れて
いるものと考えられる。

実験的多発関節炎検定ウイスターネズミ１０匹の３群を使用した。

２群は、それぞれ、実験的多発関節炎を生じさせるため
に、パラフィン油中のマイコバクテリアの０．２５％懸
濁液（変形フロイント補助Ｑ）０．１ｍｌを皮下注射（
後肢の足底下部位）する２４時間前に化合璽■）または
フェニルブタシン（２００ｍｒ／ｋｇ経口）で処理した
。

薬理学的処理は１４日間行ない、一方第３群は対照とし
て用いた。

肢浮腫をカラゲン誘導浮腫における如くに測定した。

結果は添付図面第１図に変形フロイント補助液注射直前
の肢容積の多増加として報告する。

第１図において、〇−〇はマイコバクテリアのみで処理
された群を示し、ムームはフェニルブタシン（２００ｍ
Ｖｋｇ、経口）およびマイコバクテリアで処理された
群を示し、モして△−△は化合ｖＡＩ）（２００ｍＶ／
ｋｇ、経口）およびマイコバクテリアで処理された群を
示す。

化合物（Ｉ）およびフェニルブタシンは両方共実験多発
関節炎検定において著しい活性を示し；（Ｉ）は少なく
とも処理の最初の９日間は対照医薬より優れていると結
論できる。

上記条件下の実験的多発関節炎における化合物（ＩＩＩ
）の活性は、化合物（Ｉ）の活性と完全に同様であった
。

抗ライジング（Ａｎｔｉ−ｗｒｉｔｈｉｎｇ）検定各々
体重２０ないし２２１の雄白スイスハツカネズミを使用
した。

動物は薬理学的処理の前１８時間絶食させた。

本発明の化合物およびフェニルブタシン（２００ｍ？Ａ
９．経口）の投与２０分後に、動物１匹当り０．２５１
ｒＬｌの３％酢酸を腹腔内注射した。

腹部の張りの数を酢酸注射後２０分間数えた。

対照からの張りの減少φを表３に報告する。これらの結
果から、本発明の化合物は、鎮痛剤としてフェニルブタ
シンに勝るように思われる。

臨床試験化合物（１）を痛みの多い骨関節症状（股関節および膝
の関節症、腰坐骨痛、頚部癌、肩甲骨上腕関節周囲炎、
等）を示す年令４５ないし８２才の患者２５人に経口投
与した。

患者１４人はｌ００ｍＳ’１日３回の用量で３日間治
療し；更に７例では治療は８−１０日間、１日２００−
３００−であった。

残りの４人の患者は２００ｍｒ１日３回の用量を３ない
し５日間与えた。

著しい鎮痛−抗炎症効果が化合物（１）の投与で確認さ
れ：要するに、７例（６８％）で良いかまたは非常に良
い、５例（２０％）で僅か、３例（１２％）で無効と判
定された。

治療には常に良く耐えられることが認められ、副作用は
観察されなかった。

例示の目的でいくつかの治療例を地下に記載する。

１）Ｇ、Ｍ、、女性、６２才。

臨床パターン：しばしば痛む急性の悪化を伴なった腰仙
骨関節症；患者は既に過去に各種の抗炎症剤および理学
療法で繰返し治療をうけていた。

腰坐骨痛型の高度の疼痛症候を伴なった痛み悪化に際し
、（Ｉ）の１００ｍ！ｆ１日３回での治療を開始した。

患者は第１日日に既にかなりの症状の軽減を報告し；改
善は運動および歩行の増加した可能性をもって第２日日
に持続する。

第３回目に痛みのパターンは既に完全に退行した。

治療は非常によく耐えられ、副作用は観察されなかった
。

２）Ｎ、Ｍ、、女性、７１才。

臨床パターン：多発関節炎および散在性リウマチ痛。

痛みの症状は膨潤しているらしい右膝に特に明瞭であり
、触診および受動性授動に際して痛み、そして疼痛部位
での半屈曲において保たれる。

化合物（Ｉ）を、他のどのような鎮痛−抗炎症治療もな
くて、８日間、ｌｏｏｍｆ１日３回の用量で投与する。

患者は明らかな症状の軽減を報告し；歩行は４日目およ
び５日目に容易であり、そして膝関節の運動は改善され
る。

明らかに臨床的に有効。

副作用なし。３）Ｐ、Ｍ、、女性、７１才。

散在性骨粗壓症の背景の下に、うなじおよび上腕に急性
の放射痛をもった頚部関節症の１パターン。

痛みのパターンの悪化に従い、（Ｉ）ｌＯＯｄ１日３
回の投与を開始した。

患者は軽減、頭痛の消失、痛みによって最初妨害されて
いた頚部の回転の可能性を報告する。

肩および右腕の放射痛は、強さは減少したが持続する。

患者は治療の継続をたのみ、痛みの悪化が殆んど完全に
減退するまで７日間続ける。

副作用なし。４）ＦＡ、女性、５４才。

両側股関節症の放射線性パターンを伴った肥満患者；右
股関節は重い運動拘束を伴なって非常に痛む。

インドメタシンでの治療を数日間でやめた後、痛みのパ
ターンおよび機能的無力の再発現に際し、化合’ＩＭＩ
）１００ｍＳ’１日３回を第１日日と第２日日に２００
ｍ？１日３回を第３回目に投与した。

結果は痛み症状の進行性減少での痛みパターンの満足す
べき応答であった；第５日日に、患者はなおいくらかの
痛みをうったえたが歩行可能であった。

明らかに好ましい臨床応答；副作用なし。

５）Ｍ、Ｃ，、男性、５９才。

診察は、特に頚部および腰仙前位において強調される背
柱の関節症パターンを明らかにする。

神経根反応をもった背柱の痛み症状。

化合物（Ｉ）を１ｏＯｒｒＩ！ｆ１日３回投与する。

患者は良い鎮痛効果、背柱の能動および受動運動の改善
された自由を報告する。

治療をどのような副作用もなしに５日間継続する。

本発明は特許請求の範囲の方法を要旨とするが、次の実
施態様を包含する。

（１）アセチル化反応をニトロベンゼン中で行ない
：硫黄およびモルホリンによる反応生成物の処理を還流
下に行ない：そして中間体アセトチオモルオライド誘導
体の加水分解を冷水性水酸化ナトリウムで行な５％許請
求の範囲第１項の方法。

（２）ＸがＯＨである式Ｉの化合物の塩の製造方法であ
って、酸を相当する水酸化アルカリ金属、またはトリエ
タノールアミン、Ｎ−メチル−グルカミンおよびアルギ
ニンから選択される有機塩基と反応させることからなる
方法。

【図面の簡単な説明】

第１図は実験的多発関節炎に対する本発明の化合物の効
果を示すものであり、横軸は処理日数そして縦軸はネズ
ミの肢容積の増加φを示す。

Claims

【特許請求の範囲】１式％式％から選択される基を示し；ｎは、０または１である〕で示される化合物およびそれ
らの水溶性の医薬的に受容しうる塩の製造方法であって
、式（式中ｎは上記定義のとおりである）の化合物から選ば
れる化合物全無水酢酸でアセチル化し、得られた式（式中ｎは上記定義のとおりである）の化合物から選ば
れる化合物を硫黄およびモルホリンで反応混合物の還流
温度において処理し、次いで水性アルカリ水酸化物で処
理し、上記式Ｉの化合物に変換することからなる方法。