JPS5995268A - （２．４．６―トリメトキシフェニル）―（３―ピペリジノプロピル）―ケトン誘導体と、該誘導体含有血管拡張剤並びに製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規生成物である（　２，４，６−１〜リメ
ｌ−キシフ１ニル）−く３−ピペリジツブ［Ｊピル〉−
ケトン誘導体に関するものであり、更には、該新規誘導
体の治療学士での用途並びにその合成に関するものであ
る。

従来にａ５いで、特にアミノ残分がピペリジノ基である
いくつかのフェニル−アミノアルキルーダ１〜ンタイプ
の化合物が提案されていることは知られている。特に、
以下のものが知られている。

フランス特許′［第１，４９２，２５Ｇ弓、フランス特
許（Ｂ　Ｓ　Ｍ　）　Ｗ、　５（３３［ｉＭ、そしてＣ
４＋１ｍ１ｃｌ−ｈｃｒａｐｅｕｔｉｑｕｅ、　　３（
Ｎｏ、４）　　、　　２５６−２５９（１９６１３）ｔ
こ記載のΔ、ＢＯＵＣＩ−ＩＥＲＬＥ他による論文から
、一方に８５いて、抗炎症性、鎮痛性で、解熱作用を実
質的に有する（２，４．６〜１〜リメトキシフエニル〉
−（２−ピペリジノエチル１−ケトン、（２，４，６−
トリメ（〜キシフェニル）−［２−（４−メチルピペリ
ジノ）−エチルコーケトン及び［（２，４−ジメトキシ
フェニル）−［２−（２−メチルピペリジノ）−エチル
］−ケ１〜ンが、又他方においては、鎮静剤である（　
２，４．６−１〜リメ１〜キシフェニルｌ［（２−メヂ
ルビペリジノ）−メヂル］−ケトンが； 芙田待ｎｌＦ第１，１１５，９９２号から、【プいれん
止め作用並びに精神安定作用を実質的に右する（２．４
−ジメトキシフェニル）−ビペリジノメヂル）−ケトン
と＜　　２．４．６−１〜リメトギシフエニル）−［（
４−メヂルビペリジノ）−メチル１−ケトンが； 米国特ム′（第３，８９５，０３０号からは、実質的に
りいれん止め作用を有し、腎臓仙痛治療に有用な（２，
４，６−トリメトキシフェニル）−（３−ピペリジノプ
ロビル）−ケトンヒドロクロリドと、標ｉ１ｊ末梢血管
拡張桑であり、ＤＥＢＲＡＹ他の刊行物である王ｈｅｒ
ａｌ）ｉｅ、３０．２５９〜２（ｉｅ　　（１９７５）
に記載され、”ＦＯＮＺＹＬＡＮＥ”　　（国１原共通
名；ＢＵＦＬＯＭＥＤＩＬ　　１−ＩＹＤＲＯＲＩＤＥ
＞の商品名で薬局で売られている（　２，４．６−１〜
リメ１〜キシフエニル〉−（３−ピロリジップ【」ビル
）−ケトンヒドロクロリド（コードＮ　Ｏ，Ｌ　Ｌ　１
６５６）が知られている。

最近では、特に英国性ｄ′［第２，００４，８８３号と
ヨー１］ツバ特願第８２，４００，５７７・　１号から
（アルコキシ及びオキシフェニル）−アミノアルキルー
フ１〜ン群内では構造−活性関係はなく、その薬学上の
効果は、フェニル基の置換基の特性、アミノ基の特性、
そしＣ最後には、ＣＯＷとアミノ基間にあるアルキル基
の特性により変化したり、消失したりすることが知られ
ている。

特に、前記のヨーロッパ特願から、（２，６−シメトキ
シー４−オキシフェニル）−３−ピペリジノプロビル）
−ケ１−ンハイド［Ｊクロライド（コートＮ　ｏ、　：
　ＣＲｌ　４０，７４６）は面笛拡張剤であるが、その
異性体である（　２．４−ジメｉ−キシ−６−オキシフ
ェニル）−（１ピペリジノプロビル）−り１ヘンヒドロ
クロリド（コートＮ　ｏ、ＣＲ１４０，７４７）は静１
１（内ルートによるＩｆｎ管拡張物質として薬学的な有
用性がないことが知られている。

本発明によれば、盟くことに以下の式（Ｉ）で示される
新規誘導体及びその付加塩が■冶掠上、特に循環系障害
の治療で有用な血管拡張作用、血圧降下作用、徐脈性を
有し、■その血管拡張性からこれらの類似体である（２
．４．６−１−ツメ１ヘキシフエニル）−（ピペリジノ
アルキル）−ケ１−ンから区別され、本発明による生成
物は、麻酔をかりた犬においで十二脂賜内ルートによる
大腿部の血管拡張作用を有するが、同一の条件で研究さ
れた前述の類似体では、大腿部血管拡張作用が全くない
ことが発見された。

本発明に係る（　２，４．６−１−リメｌ〜キシフェニ
ル）−（３−ピペリジノプロビル）−ケ１−ンなる新規
誘導体は以下の群から選ばれることを特徴とするもので
ある。

■　下記式＜Ｉ）で示される（　２，４．［３−１〜リ
メトキシフエニル）−［３−フルキルピペリジノ）−プ
ロピルコークトン （式中、１叉１（まピペリジノ基の２又は３位にのみ位
置リ−るものであり、ＣＩ−１３又はＣ２ｔ−１５を示
し、Ｒ２はＨ，ＣＨ３又はＣ２１−１５である。） 及び ■　■の付加塩 本発明中、好ましい生成物質としては、Ｒ＋　＝　３−
ＣＨ３、Ｒ２＝Ｈの化合物、（（１＝　３−ＣＩ−（３
、Ｒ２＝　５−ＣＨ３の化合物及びこれらの塩である。

ここで、付加塩とは、一方では、式（Ｉ）のフリーベー
スと、無機又は有ｔｉ　Ｆとの反応で１ｑられる酸付加
塩であり、他方では、アンモニウム塩を意味する。式（
Ｉ）のベースと塩を生成するに有用な酸としては、特に
塩酸、ウ酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、安息香
酸、ケイ皮酸、マンデル酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石
酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、メタンスルホン酸
、ｐ　−ｔ−ル■ンスルホン酸が挙げられる。又、アン
モニウム塩を生成し得る化合物としては特にＩ　Ｃｌ−
１３及びＣＩ　ＣＨ３が挙げられる。酸（’Ｊ−７Ｊ１
１塩は、好ましい塩であり、後者の中で塩化水素塩が治
療土葬１；ｉに重要である。

本発明に係る化合物は、特に血管拡張剤、血圧降下剤及
び徐脈剤として、心臓血管の病気治療に有用である。そ
れらは、循環系障害及び特にはレイノー（Ｒａｙｎａｕ
ｄ　）症候群と関係した病気にとって優れた薬である。

本発明に従って、生理学上許容できる賦形剤との関係に
Ｊ５いて式（Ｉ）で示される（２．４．６−　ｉ−ツメ
１〜キシフエニル）−［３−（アルキルピペリジノ）−
プロピル］−ケ１ヘンの少なくとも１つ又は、その無害
な付加塩を有効成分して含む治療調合薬が勧められる。

このような調合薬にあって、有効成分は、共学上の有効
量で用いられる。

式（Ｉ＞で示される化合物は、従来の反応機構の適用に
よりそれ自体公知の方法で合成され得る。好ましい方法
は以下より成る：ａ）一般式＜ＩＩ） （式中、Ｒ１及びＲ２は式（Ｉ）のものと同様）で示さ
れるピペリジンと、式（Ｉ［１）ＣＩ　　−（ＧＨｚ　
　）　　３　−ＣＮ　　　　　　　　（Ｉ［ｉ）で示さ
れる４−クロＵ−ブチロニ１−リルとをベンゼン、ｌ−
ルエン及びこれらの混合物の如き芳香族炭化水素の存在
下で）！流く好ましくは、式（ＩＩ［）の化合物１モル
に対して式（ＩＩ）の化合物２モルの９１合で）しなが
ら少なくとも２時間反応させ、式（ＩＶ　）で示される
対応する４−（アルキルピペリジノ）−ブチロニトリル
を得る。

（式中、Ｒ１及びＲ２は式（１）と同様）：次いで、 り）この様にして得た４−（アルキルピペリジノ）−ブ
チロニトリル化合物を、無水溶媒中（特にベンゼン、ト
ルエン、クロロベンゼン及びこれらの混合物より成る群
から選ばれる）、−５〜＋５℃で少なく２詩間、Ｉ−Ｉ
　ＣＩガス流存在下で１．３．５−ｆ−リメトキシベン
ゼンと反応させる。

次いで、この様にして生成されたケチミン読導体に反応
媒体の還流温度で少なくとも０．５時間加水分解反応を
行なう。

右利には、４−（アルキルピペリジノ）−ブチロニトリ
ルと　１．３．５−　トリメ１〜４ニジベンゼンとのｂ
）段階での反応は、クロロベンゼン中で化学用論条件下
で行なわれ、ケチミン読導体が生成され、その後、反応
媒体から分１１Ｉｌすることなく加水分解される。

以下の表■、■及び■にいくつかのものが分類されてい
る。

■　本発明に係る化合物（例１〜５）、これらは、本発
明を制限するものではなく、単に例示の為のものである
。

■　比較用化合物（ＣＰ−１〜Ｃ１〕−１２）及び ■　本発明化合物の合成中に入りうる中間土　　　　　
　１成物（△−１〜Ａ−５） 表　　■ Ｒ２ 本発明の伯の利点及び特徴は、一方にＪ３いては製造例
の、他方においては特に薬学上の観点から成された試験
の要約の以下の説明を読めばより一層理解できる。ＩＣ
だし該製造例は本発明を制限するものではない。

製造例１ ２．４．６−１〜リメ］〜キシフ１ニル［３−（３−メ
チルピペリジノ）−プロピル］−ケトンの製造［例２：
コードＮ　ｏ、ＣＲＬ　４１０３４］ａ）４−（３−メ
チルビペリジオン）−ブチロニｉ−リル ６５ｍ１のベンゼン中で３−メチルピペリジン５８．６
ｍｌ　（ｏ、！ｉｏモル）を還流している溶液中に、４
−クロロブチロニトリル２７．２　（０，２５モル）を
２５分で添加した。還流は２時間続（Ｊられ沈澱物は、
濾過により除去され、ｗ液は減圧下で乾燥された。蒸発
後の残留物は減圧下で魚溜により精製され、無色で８１
１点が５＝　６ｍｍ１−１！＋　＝　　１００℃の４−
（３−メチルピペリジノ）−ブチロニトリル２９．２ｇ
　　（収率７０．３％）をａ１１、：。

＋１）　　　ＣＲＬ　４１　０３４ 約０℃に維持され、無ホクロロベンゼン１００ｍ１中に
１．３．５−１−リメトキシベンゼン２０．２（］　　
（０，１２’Ｅル）と４−（３−メチルピペリジノ）−
ブチロニトリル２０ｇ＜　０．１２モル）を含む溶液に
乾燥１−Ｉ　ＣＩガス流を２．５時間通じ、約０℃の温
度で１．５時間放置した。反応媒体は水で抽出され、水
層は１時間）流された。次いでＮ　Ｈ４０Ｈでアルカリ
にされたジエチルエーテルで洗浄され、形成された沈殿
物はジエチルエーテルにより抽出された。畳られたフリ
ーベース、即ら（２，４，６−１〜リメトキシフェニル
−［３−（３−メチルピペリジノ）−プロピル］−ケ１
−ンを含有する有機層は、塩化水素、エタノールで処理
され、得られた沈澱物はイソプロパノ−ルーエチルアセ
デー１へ（容量比で１：５）混合物からの再結晶により
精製され水溶性の白色粉末形状のＣＲｌ　４１０３４を
２７ｇ［ｂ）段階での収率：６０．５％；全体の収率４
２，５％コを形成した。

融点１ｎｓｔ＜Ｋｏｆｌｅｒ　）　＝　１００°Ｃ製造
例■ （２，４，６−１−リメトキシフェニル）−［３−（３
，５−ジメチルピペリジノ）−プロピル］−ケｌ−ンヒ
ドロクロリド（例４二］−ドＮ　ｏ　、　ＣＲＬ　４１
０４３） ”　）　　４　　（３、５−ジメチルピペリジノ）−ブ
チロニトリル ベンゼン６０ｍ　ｌ中、９６％の３，５−トメデルピペ
リジン５０ｇ　　（０，４２４モル）の還流手の溶液に
４〜クロ［コブヂロニｌ−リルの２２（１（０，２１２
モル）を２５分で流し込み還流を２時間継続した。沈澱
物はぬ過によって除去され、′ａ′ａは真空下ての蒸発
により乾燥する。蒸発残留物は、減圧蒸溜で１７ｉ製さ
れ、沸点５−６　ｍ１ｌｌＨ！Ｊ　−１０９〜１１０℃
の無色油状の４−（３，５−ジメチルピペリジン）−ブ
チロニトリル２６ｇ（収率−（３８，１８％）を１９７
．：。

ｂ）　ＣＲＬ４１０４３ １００ｍｌの無水クロロベンゼン中に　１．３．５−１
−ツメ１〜キシベンゼン２０．２ｇ、　（０，１２モル
）と４−（３，５−ジメチルピペリジノ）−ブチロニト
リル２１］（１（０，１２モル）含む約０℃に維持され
た溶液中に、乾燥ト１ｃＩ流が２時間通され、２時間氷
上に放置された。溶液媒体は水で抽出され、次いで水層
は１．５時間３流される。次いで力性ソーダでアルカリ
性にされ、沈澱物は、ジエチルエーテルで抽出され明（
登色油状の（２，４，６−１〜リメ１へキシフェニル−
［３−（３，５−ジメチルピペリジノ）−プロピル１−
ケ１ヘン３４．１ｇを得た。フリーベースはジエチルエ
ーテル中で塩化水素エタノール処理される。

イソプロパノールエチルアセテ−１〜混合（容積比１：
３）から２回連続再結晶することにより沈澱物を精製し
た後、ｂ）段階で３４．６％、全体の収率で２３．６％
の水性白色粉末状のＣＲＬ　４１０４３１６ｏの生成物
が得られた。

融点１ｎｓｔ（ケフラー）＝１６７°Ｃ１６７° Ｃ製造、４．６−１−リメトキシフ↓ニル）−［３−（
２，Ｇ−ジメチルピペリジノ）−プロピル１クトンヒド
ロクロリド〈例５：コードＮｏ。

ＣＲＬ　４１０４４） ａ）４−（２，６−ジメチルピペリジノ）−ブチロニト
リル ２．６−ジメチルピペリジノ５０（］　　（００，４３
８モルと４−タロロプチロニ１〜リル２２．６Ｑ　　（
０，２１０モル）溶液がベンゼン５０ｍ１中で４時間還
流下で加熱される。沈澱物は濾過ににって除去され、濾
液は乾燥される。この様にして得た蒸発残留物は、減圧
蒸溜で精製され、無色油状の４−　（２，６−ジメチル
ピペリジノ）−ブチロニトリル１１ｇ（収率−２７，９
％）を４４７だ。沸点５−６ｍｍ１ｌ　＝　　１１４〜
１１６℃ｂ）　　ＣＲＬ　４１，０４４ 無水クロロベンゼン１００ｍ　ｌ中で、０℃に維持され
た　１，３．５〜トリメ］へキシベンゼン１８．２ｇ＜
　０．１０８モル）とｌ（２，６−ジメチルピベリジン
〉−ブヂロニ１〜リルの１９．５（１（０，１０８モル
）の溶液中に２．５時間で乾燥＋１ｃｉ流が流され、反
応媒体は氷上で一晩放百された。反応媒体は水で抽出さ
れ、水層は１．５時間速流された。次いで水酸化す１〜
リウムでアルカリ性にされ、沈澱物はジエチルエーテル
で抽出され、オレンジ油状の（２，４，６−１ヘリメト
キシフェニル）　−［’　３−　（３，５−ジメヂルピ
ペリジン）−Ａイリーブロピルｌ−ケ］−ン３４．２ｊ
Ｊが得られた。この油状ツリーベースは、ジエチルエー
テル中で塩化水素エタノールで処理された。イソプロパ
ノ−ルー■デルアセテ−１−（容積比１：３）混合物か
ら再結晶により沈澱物を精製後、１００！］／βオーダ
ーの水に対りる溶解度を右する白色粉末状のＣＲＬ４１
０４４を９．５（］［ｂ）段階の収率：２２．８％；全
体の収率：６．４％］を得た。融点１ｎｓｔ（ケフラー
］−１４８°Ｃ 以上は本発明に係る生成物に成されたテス１へをまどめ
たものである。

八−比較テスト 本発明に係る化合物は、それらの描造類似体（ＣＰ−１
〜ＣＰ−１１）と前記の１ＬＩＧ５Ｇ（ＣＩ）−１２）
である参照末梢血管拡張剤と比較された。

末梢面質拡張特性はバルビッールｂｆｉ　Ｖｔ　Ｓ一体
で麻酔をか（プられた雄大について、１ｉｌＩ究された
く　）服及び化合物当り６四）。比較される化合物は生
理的血清浴液にｄシいて６ｍｌ　／　−匹の容積で静脈
内に投与される（　１分当り１ｍｌの潅流）、標準につ
いて（単に生理的血清を受りた同様の動物）、３つのパ
ラメータが測定された。平均血圧（ｍｍＨ（）で゛表示
：１ｍｎ＋ｌ−Ｈは０，３３３２２４ｘ　１０２Ｐ　ａ
に相当）、心拍数（脈はく数７分で表示）そして大腿部
の動脈流速邸（■１／分−Ｃ表示）、標準に対してパー
セントで表示されているパラメータ変化は下表ＩＶに示
されている。

表ＩＶの結果は、本発明例１〜５に係る化合物の有益性
を一方ではそれらのピペリジノ類似体ＣＩ）　−１〜Ｃ
Ｐ　−１１について示したものであり、他方ではピロリ
ジノタイプの化合物ＣＩ）−１２につい−（示したもの
である。

表ＩＶ 麻酔をか（プられだ大の静脈内処理後の変化十二指腸内
の血管拡張性は、バルビッール酸誘導体で麻Ａｆｌされ
た犬で研究されＩζ。上述の操作工程によって試験化合
物は１０ｍ１／　１動物の容積で生理的血清液中に（１
５いて一二脂腸内に投与された１、この投与方式におい
て、大腿部動脈流において例４の化合物については２．
５ｍｑ／ｋｇから例　１〜３及び　５の　！ｉｍ（１／
ｋｇから明らかな増加が認められ、これに対してＣＲ１
４０７４６（ＣＰ−１１＞及び１Ｌ１Ｇ５Ｇ（ＣＰ＝１
２）については、２０ｍｇ／Ｉ四の投与量が同様の増加
をもたらずため必要である。又、十二脂腸内投与後、血
圧降下作用及び徐脈作用が例４の化合物については５ｍ
ｇ／ｋｇ投与量から、例１〜３及び５の化合物について
は、１０ｍ１／ｋｇ投与聞から明白になるが、他方ｃ　
ｐ　−ｉｉ及びＣｌ０−１２について同様の効果を得る
には２０ｍ！７／　ｋｇの投与量が必要とされる。

ベンドパルビトールで麻酔されたニドの犬（平均型ｆｆ
ｉ　：　１０．４ｋｏ）は約１時間の間隔で１．２及び
４ｍｇ／ｋＱの引続投与を６分間の潅流にＪ二り静脈内
にＣＲＬ　４１０３４を、１匹は更に８ｍ！＋／　ｋＱ
の追加の投与を受【Ｊた。比較の為、これらの動物は又
、Ｌ　Ｌ　１６５６の６ｍｇ／　ｋ（Ｉ　Ｉ　。

■、の潅流も受け１．−　。

ＣＲＬ　４１０３４については心悸高進がＩｍｇ／ｋｇ
の投与量からみられた。大腿部血流のはつきりした増加
、４ｍｇ／ｋｇで現われ、それは１５分間にり長く継続
され６０分で消失した；そして血圧降下した。大腿部血
流に対覆るＣ　Ｒｌ−４１０３４の２＋ｎｇ／　ｋ！Ｊ
の効果は平均してＬ　Ｌ　１６５６の６ｍ（１／　ｋ（
＋　Ｉ　、　Ｖ　、の効果に相当した。

−匹の犬について、試験の始めにし１１６５６が６ｍｇ
／ｋｇで潅流され、この投与■は、大腿部血流について
、ＣＲＬ４１０３４の２ｍｇ／ｋｇと同様の効果を右づ
る（６分で＋６０％、１５分で＋４０％、３０分で効果
消失）。

他の犬について、その犬がＣＲＬ４１０３４の１ヘータ
／Ｌ／　１５ｍｇ／　ｆｔ！］　Ｉ　、　Ｖ　、を受け
た後、テスト終了時及びＣＲ１４１（１４３により大腿
部血流速が再度増大した１Ｓ点で６ｍ（Ｉ／ｋｇでしｌ
　１６５Ｇが潅流され、ＣＲ１４１０３４は大腿部血流
に対　　　　−するＬ　Ｌ　１（ｉ５Ｇの効果を増大且
つ延長Ｊる。これは３０分で大腿部血流速度の増加が（
いかなる処理以前のその値に対して）再１哀１５０％で
あるから。

ＩＴ−−二脂腸内の血管拡張作用 バルビッール酸誘導体で麻酔のかけられた二匹の犬（平
均体重：　１３．５ｋ（］）が−二脂腸内に　０．１、
０．５、１、２、５そしてｉｏｍｇ、”＋＋９の引続き
の投与量でＣＲＬ４１０３４を受けた。

血圧、心拍数、大腿部動脈流速度、育４１［動脈流速度
、及び市民温度が測定され、皮膚の色、胆のうタクトを
くくった後、ｌ］　？（ダク１〜からカテーテルを挿入
して集められた胆ン１の色が観察された。

大腿部血液流速の箸るしい増加がｓｍＱ／　ｋｇの投与
量で認められた。血圧階下作用及び徐脈が１０ｍｇ／に
りで現われた。を椎血流速度増加はみられなかった。直
腸及び皮膚の温度は変化しなかった；皮膚並びに胆汁に
は変化はみられなかった。

Ｃ；−ＣＲＬ　４１０３！ｉ　（例３）に関するテスト
バルビッール酸誘導体で麻酔のかりられた犬（平均体’
Ｍ　：　１４．５ｋｇ）が０．５ｍ（］／に！７、ｉｍ
ｇ／′薗、　２．５ｍｇ／　ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ及び１
０ｍ（１／　ｋｇの引続きの投与で一二脂腸内にＣＲＬ
４１０３５を受（プた；　１匹の犬には更に１０ｍｇ／
　ｋ（ｌ　Ｉ　、　Ｖ　。

投与された。

血圧、大腿部動脈流速、をｍ動脈血液流速及び直腸温度
が測定された。皮層の色、胆のうダク］〜をくくったの
ち、胆汁ダクトからカテーテルを挿入して集めた胆汁の
色が観察され　ｌこ　。

ニドの麻酔のかＧプられた犬に関してω１究されたＣＲ
Ｌ４１０３５はそれ自身１０ｍｇ／ｋＱの投与量で心臓
収縮ｊｙＪの血圧の降下及び除脈により血圧低下性であ
ることを示した。著るしい血圧降下にかかわらず１０ｍ
ｏ／ｋ（］でなａ３５ｎ＋ｇ／ｋｇでの大腿８１Ｓ血液
流速増加が認められた。この事実により、大腿部抵抗が
減少する。をイ１［面質拡張は認められなかった、犬に
注入された追加の１０ｍｃ＋／　ｋｇの投与は、血圧部
下を確認した。血圧降下−３０分で４１％（１３’ｌ）
〜５２ｍｍ１−１（］　）徐脈−３５％（１５５−１０
０脈拍数／分）そして、緩和増加ではあるがなお存在す
る大腿部血液流速＋１２％（４３〜４８０＋ｌ／ｍｉｎ
　）を確認した。

直腸並びに皮膚温度は変化しなかった。皮膚の色及びｎ
０汁は変化しなかった。

合甜して１９ｍ　Ｑ　／ｋ（］投与後テス］〜されたイ
ソブレナリン心箔数に対する効果がわずかに減少し、心
弛緩時の血圧に対りる降下は増大した。イソブレナリン
の３ｍｃｇにおいて、心弛緩血圧は５６　ｍ　ｍ　Ｈｇ
に代え３２ｎ＋ｍ１−１（］になり、心拍数は、標準値
２４５鼓動／分に代え、２１０鼓動／分になった。

ノルアドレナリンによるシストリック血圧での血圧増加
は著しく減少された。ノルアドレナリンの２ｍｃｇ／ｋ
ｇでシストリック血圧はｌこ　。

人間に関しては、それぞれが有効成分を０．５ｇ含むタ
ブレフ１〜状のＣＲＬ４１０４３（例４）が、１日当り
２〜３タブレツトの投薬ｆｉで優れた末梢血管拡張剤で
あることが判った。

特許出願人 ラボラドワール・エル・ラフオン 代理人　弁理士　小　松　　秀　岳

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）　　以上の式（１）で示される（　２，４．’６
   ．−　トリメトキシフェニル）−［３−（アルキルビベ
   リジノブロビル］−タトン及びその付加塩より成る群か
   ら選ばれた（　２，４．６−トリメトキシフェニル）＝
   （３−ピペリシップ［１ビル）−ケトン誘導体。 （式中、Ｒ１はピペリジン環の２又は３位に結合したＣ
   Ｈ３又はＣ２Ｈ５を示し、Ｒ２４，、ｔ　Ｉ」、ＣＨ３
   又はＣ２Ｈ５を示す。）＋２１　　（２，４，６−トリ
   メトキシフェニル）−［３−（−２＞チルピペリジノ）
   −プロピル］−ケトン及びその無害性酸付加塩である特
   許請求の範囲第（１）項に記載のケトン誘導体。 ＋３１　　（２，４，６，−１−リメトキシフェニル）
   −［３−メヂルビペリジノ）−プロピル］−ケトン及び
   その熱害性酸イ」加塩である特許請求の範囲第（１）項
   に記載のケトン誘導体。 （４）　　（２，／１，６．−　ｔ−リメトキシフＪニ
   ル）−［３−（２１チルピペリジノ）−プロピルコータ
   トン及びその無害性酸付加塩である特５７［請求の範囲
   第（１）項に記載のケトン誘導体。 （５１（、２，４，６−１−リメトキシフェニル）−［
   ３−・（３，５−ジメチルピペリジノ）−プロピル］−
   ケ１−ン及びその無害性酸付加塩である特許請求の範囲
   第ｍ項に記載のケトン誘導体。 ［６］　　（２，４，６，−１−リメトキシフェニル）
   −［３−（２，６−ジメチルピペリジノ）−プロピル］
   −ケトン及びその無害性酸付加ＪＭである特許請求の範
   囲第（１）項に記載のケトン誘導体。 （７）以下の式（Ｉ）で示される（　２，４．６−トリ
   メトキシフェニル）−［３−（アルキルピペリジノプロ
   ビル）」−ウトン及びその無害性付加塩より成る群から
   選ばれた（　　２，４．６−トリメ１〜キシフエニル）
   −（３−ピペリジノプロピル）−ケトン誘導体を生ｉｌ
   ｌ学上受容できる賦形剤との関係から薬剤として有効な
   量を合むことを特徴とする治療剤。 （、式中、Ｒ１はピペリジン環の２又は３位に結合した
   Ｃ　Ｈ３又はＣ２１−１５を示し、Ｒ２は１」、ＣＨ３
   又はＣ２１−１５を示づ−０）（８）　　以下の１秤ａ
   ）及びｂ）より成ることを特徴とする以下の式（Ｉ）で
   示される＜　２．４．Ｇ−トリメトギシフェニル）−［
   ３−（アルキルピペリジノプロビル）］−ケケトシンは
   その付加塩より成る群から選ばれた（　２，４．６−１
   〜リメ１〜キシフエニル）−り３−ピペリジノプロピル
   ）−ケン誘導体の製造方法。 （式中、１（１はピペリジン環の２又【よ３１月こ結合
   したＣ　Ｉ−１３又はＣ２１−１５を示し、Ｒ２１まｌ
   」、ＣＨ３又はＣ２Ｈ５を示す。）ａ〉式（ＩＩ）で示
   されるＷ’ｊ　換ピペリジン（式中、［又１及びＲ２は
   前記同様）と式（Ｉ［［）で示される４−クロロフ゛チ
   ［に１〜リルＣＩ　　−＜Ｃｌ−１２）　　３　−ＣＩ
   ’Ｊ　　　　　　　　　　　（ＩＩＩ）とを式（ＩＩＩ
   ）の化合物１−シル（こ対して式（１１）の化合物２モ
   ルを用いてベンゼン、１−ルエン及びこれらの混合物か
   ら選ばれた溶媒中で還流温度で少なくとも２時間反応さ
   せ、対応′？ｌ−る式（ＩＶ）で示される４−（アルキ
   ルピペリジノ）−ブチロニトリル （式中、Ｒ１及びＲ２は前記同様） 及び ｂ）前記４−（アルキルピペリジノ）−ブチロニトリル
   と、　１，３．５−トリメ１〜キシベンゼンとを、１４
   Ｃ１万ス流存在下、−５°０へ一５°０の？Ｂ度で、特
   にベンゼン、］−ルエン、クロロベンゼン及びこれらの
   混合？８媒から成る群から選ばれた無水溶媒中で、１，
   ３．！１−ｔ−リメ１〜キシベンげ２１モルに対して式
   （ＩＶ）の化合物１モル用いて反応させ、しかる後得ら
   れたケヂミンを反応媒体の還流）温度で少なくとｂｏ、
   ５峙間加水分解する。