JPS5842193B2 - ６−トリフェニルメチルアミノ−２，２−ジメチル−ペナム化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、動物飼料の補足物質として価値ある新規な抗
菌剤の製造中間体に関する。

さらに詳しくは、本発明はある種の新規な抗菌剤である
６−アシルアミノ−２，２−ジメチル−３−ホスホノペ
ナム類、対応する６−アシルアミノ−２，２−ジメチル
−３−ホスホノペナム類、対応する６−アシルアミノ−
２，２−ジメチル−３−（０−メチルホスホノ）ペナム
類および６−アシルアミノ−２，２ジメチル−３−（０
，０−ジメチルホスホノ）ペナム類ならびにそれらの製
薬上許容される塩類の製造中間体に関する。

便宜上、ここに記載する化合物はペナムの誘導体として
確認する。

「ペナム」という語は、Ｊ。Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、
、７５．３２９３（１９５３）において、構造 を呼ぶものとして、定義された。

この用語を用いると、よく知られた抗菌性ペニシリンＧ
は６−（２−フェニルアセトアミド）−２，２−ジメチ
ルペナム−３−カルボン酸と呼ばれる。

下記式（Ｉｂ）で表わされ、Ｒ１がフェニルでありモし
てＱが水素であるペニシリンＧの水素メチルホスホネー
ト類似体は、６−（２−フェニルアセトアミド） −２
，２−ジメチル−３−（０−メチルホスホノ）ペナムと
称される。

対応するジメチルホスホネートは６−（２−フェニルア
セトアミド） −２゜２−ジメチル−３−（０，０−ジ
メチルホスホノ）ペナムと呼ばれ、そして対応する二塩
基性リン酸ハロー（２−フェニルアセトアミド）−２，
２−−）メチル−３−ホスホノペナムと呼ばれる。

本発明の目的は、動物飼料の補足物質として有用な価値
ある新規な抗菌剤である新規なペナム−３−ホスホネー
トの中間体を提供することである。

前記新規なペナムは、式（Ｉ） （式中Ｒ２およびＲ３は、同一であるかまたは異なり、
水素およびメチルからなる群よりえらばれ、Ｒ１はフェ
ニルまたはフェノキシであり、モしてＱは水素又はアミ
ノであるが、 Ｒ１がフェノキシであるとき、Ｑは水素であり、Ｒ１は
フェニルであるときはＱはＨ又はＮＨ２である。

）の化合物および製薬上許容されるその塩である。

すなわち、本発明の目的は、式（Ｉ）の前記化合物の製
造の新規な中間体を提供することである。

これらの新規な中間体は、６−ドリフエニルメチルアミ
ノー２，２−ジメチル−３−アセトキシペナム、６−ド
リフエニルメチルアミノー２，２−ジメチル−３−ヒド
ロキシペナムであり、次の式で旭括される二 （式中Ｒは水素又はアセチルである。

）本発明の新規な中間体は、６−アミノペニシラン酸（
６−−ＡＰＡ）を出発化合物として用いて製造される。

次のフローシートは、いくつかの方法を例示し、それら
の方法により本発明の中間体から最終目的化合物を製造
できる。

フローシート■において、式（１）、 （Ｘ） 、 （
ＸＤおよび（イ）で表わされる化合物を形成する一連の
反応が一般的な方法で概略的に示されている。

前述の本発明の化合物の合成は、よく知られた中間体６
−アミノペニシラン酸（６−ＡＰＡ）から出発する。

６−ＡＰＡは当分野でよく知られている方法、たとえば
ジクロロトリフェニルメタンなどとの反応により、６−
ドリフエニルメチルアミンペニシラン酸な転化される。

６−ドリフエニルメチルアミノペニシラン酸中の６−ト
リフェニルメチル基は、上に概略的に示すように、引き
続く反応工程において、６−アミノ保護基としてはたら
き、そして上でまた示すように適当な工程において除去
されて６−アミノペナム−３−ホスホネートのアシル化
が起こる。

６−ドリフエニルメチルアミノペニシラン酸は四酢酸鉛
の存在で新規な反応を行なって本発明の新規な中間体６
−ドリフエニルメチルアミノー２゜２−ジメチル−３−
アセトキシペナム（Ｘ［［） ヲ生成することがわかっ
た。

四酢酸鉛を用いるこの新規な反応は、反応に不活性な有
機溶媒中で任意に第三アミン、たとえばピリジンの存在
で、そして約−３０〜８０℃の範囲の温度において実施
する。

この新規な反応を実施するのに使用できる反応に不活性
な溶媒の例は、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ
−ジメチルアセトアミド、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、酢酸エチル、酢酸ブチル、クロロホルム、ジク
ロロメタンなどである。

新規な四酢酸鉛の反応に好ましい反応に不活性な溶媒は
、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドとベンゼンである。

この四酢酸鉛の反応と無水条件下で実施することは有利
であるが、少量の水は四酢酸鉛により消費されるであろ
うから、湿気をまったく排除することは本質的ではない
。

この反応を不活性ふん囲気、たとえば窒素、アルゴンま
たはヘリウムの存在で実施することも好ましいが、この
ような不活性ふん囲気の使用は本質的な条件ではない。

通常、四酢酸鉛は理論的に要求される量よりは過剰量で
使用して、反応混合物に残留するか副生物として生成す
ることがある水を除去し、そして反応を実質的に完全に
終了させることを確保する。

新規な四酢酸鉛反応の３−アセトキシペナム生成物は、
当業者によく知られている標準法によって単離する。

たとえば、反応混合物をろ過して不溶性物質を除去し、
ろ液を炭酸水素ナトリウムのような中和剤の水溶液で洗
う。

過剰の中和剤を水洗により除去し、有機層を乾燥し、溶
媒を蒸発により除去する。

ついで、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィ
ーまたは当分前で知られた他の方法によってさらに精製
できる。

このようにして得られた中間体６−ドリフエニルメチル
アミノー２，２−ジメチル−３−アセトキシペナム（Ｘ
ＩＩ）は、約２当量のアルカリ、たとえば水酸化ナトリ
ウムまたは水酸化カリウムと水性媒体中で反応させるこ
とによって、α−トリフェニルメチルアミノ−５，５−
ジメチル−３−チアゾリン−２−酢酸（川）またはその
塩に直接転化できる。

この工程は、アルカリ加水分解条件下に約Ｏ〜１００℃
の範囲の温度において実施することが好ましい。

この方法に有機溶媒を用いることも有利であるが、本質
的ではない。

使用できる共溶媒は、水と相溶性でありかつ出発ペナム
化合物（Ｘ［Ｘ溶かすものである。

使用できる共溶媒の典型的な例は、アセトン、低級アル
カノール、たとえばメタノールおよびエタノール、エチ
レングリコール、エチレングリコールのモノ（低級アル
キル）エーテルおよびジ（低級アルキル）エーテル、た
とえば２−メトキシエタノールおよび１，２−ジメトキ
シエタン、テトラヒドロフラン、ジオキサンおよびアセ
トニトリルである。

この反応は、次に示す本発明の新規な中間体（ＸＩＶ）
を経て直行して前記中間体（ＩＩ）を生成することがわ
かった。

別法として、前記中間体（ＸＩ％’）を単離し、さらに
反応させて化合像■）を生成できることはもちろんであ
る。

化合物（４）の６−アミン基に基（Ｒ”）’ＣＨＣ−を
１〜 （Ｑ）’ ０ 導入するアシル化剤はいずれも、本発明の目的に適当で
ある。

ふつうに使用されているこのような適当な有機アシル化
剤の１つの群は、酸ハロゲン化物、たとえば酸塩化物で
ある。

典型的なアシル化法において、溶媒、たとえば塩素化炭
化水素、たとえばクロロホルムまたは塩化メチレン、エ
ーテル、たとえばテトラヒドロフランまたは１，２−ジ
メトキシエタン、エステル、たとえば酢酸エチルまたは
酢酸ブチル、低級脂肪族ケトン、たとえば、アセトンま
たはメチルエチルケトン、あるいは第三アミド、たとえ
ばＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまたはＮ−メチルピロ
リドン中の式（１）の化合物またはその塩の溶液に、約
−４０〜約３０ ’Ｃ１好ましくは約−１０〜約１０℃
の範囲の温度において、必要に応じて酸結合剤、たとえ
ばトリエチルアミン、ピリジンまたは炭酸水素ナトリウ
ムの存在下に、はぼ１モル当量の酸塩化物を加える。

この反応は短期間、すなわちほぼ１時間以内に完結し、
生成物はそのペナム部分の感受性によく考慮をはらいな
がら技術分野でよく知られている技術によって単離する
。

たとえば、反応混合物を蒸発乾固し、水と相溶性の有機
溶媒と水を加える。

生成物が沈澱する場合、それをろ過する。

生成物が沈澱しない場合、水相のｐＨを適当な値に調節
し、生成物を含有する相を蒸発する。

このようにして得られた粗生成物は、必要に応じて精製
できる。

Ｒ２が水素であるとき、Ｒ２が水素である式■の化合物
の第三アミン塩、たとえばトリエチルアミン塩を使用す
ることが有利である。

式（１）の化合物の酸ハロゲン化物によるアシル化に有
用な別の方法は、水性溶媒系を用いる方法である。

この方法はショツテン・バウマン（５ｃｈｏｔ ｔｅｎ
−Ｂａｕｍａｎｎ ）法に近似し、この方法において水
または水と他の不活性溶媒との混合物中の出発物質の溶
液に、周囲温度またはこれより多少低い温度において酸
ハロゲン化物を加え、その添加中または添加前後に、溶
媒のｐＨを約６．０〜約９．０に維持する。

この反応の終りにおいて、生成物はｐＨの調節によりし
ばしば沈澱を誘発されうる。

別法として、生成物を水と相溶しない溶媒中に抽出でき
、ついでこの溶媒を蒸発する。

使用できるこのような適当なアシル化剤の他の群は、所
望の６−アシル基を含むカルボン酸またはその塩と低級
アルキルクロロホルメートまたは塩化ピバロイルとの反
応によって生成したもののような混合無水物である。

たとえば、前者の場合において、適当なカルボン酸のカ
ルボキシレート塩を反応に不活性な非プロトン有機溶媒
中で約−２０〜約２０℃の範囲の温度、好ましくは約０
℃において、約１モル当量の低級アルキルクロロホルメ
ートで処理する。

この方法に適当な塩は、次のとおりである。

アルカリ金属塩、たとえばナトリウム塩およびカリウム
塩、ならびに第三アミン塩、たとえばトリエチルアミン
塩、トリブチルアミン塩、Ｎ−エチルピペリジン塩、Ｎ
、Ｎ−ジメチルアニリン塩、Ｎ−メチルモルホリン塩お
よびピリジン塩。

適当な溶媒は、たとえばクロロホルム、塩化メチレン、
アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンおよびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドである。

このように生成した混合カルボン酸−炭酸無水物は、通
常その場で使用して式（Ｘ）の化合物をアシル化する。

このアシル化は、通常、予備生成した混合無水物の溶液
と式（１）の化合物の溶液とを混合することによって実
施する。

Ｒ２が水素であるとき、弐〇の化合物の第三アミン塩、
たとえばトリエチルアミン塩を使用することがとくに便
利である。

このアシル化は通常約−３０〜約２０℃、好ましくは一
１０℃の温度において行ない、ふつう数時間で完了する
。

はとんどの場合、混合無水物と式■の化合物は実質的に
１：１モル比において接触する。

生成物は、通常、反応混合物を蒸発乾固し、ついで水平
混合性溶媒と水とを加えることによって単離する。

ｐＨを注意して調節することにより、生成物は沈澱する
ことがある。

他の場合において、相を分離し、生成物を含有する相を
蒸発乾固する。

このようにして得られた粗生成物は、必要に応じてさら
に精製できる。

式■）の化合物のアシル化に適当なさらに他の変法は、
式（′）Ｏの化合物をペプチド結合の生成の技術分野で
知られているある種の剤の存在で適当なカルボン酸と接
触する方法である。

このような剤の例は、カーポジイミド、たとえばジシク
ロへキシルカーポジイミドおよび１−エチル−３−（３
−ジメチルアミノプロピル）カーポジイミド塩酸塩、ア
ルコキシアセチレン、たとえばメトキシアセチレンおよ
びエトキシアセチレン、ならびにＮ−エトキシカルボニ
ル−１−エトキシ−１，２−ジヒドロキノリンである。

この反応は、適当な溶媒、すなわち、反応成分を溶かし
、かつ出発物質または生成物に悪影響を及ぼさない溶媒
、たとえばアセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびＮ−メチルピロリドン中で実施する。

Ｒ２が水素である化合物（Ｘ）を用いてアシル化を実施
するとき、Ｒ２に位置する水素置換基はトリアルキルシ
リル置換で効果的に置換できる。

ついで、このトリアルキルシリル置換基は、アシル化の
終りにおいて、生成物をプロトン溶媒系、たとえば水ま
たは低級アルカノール、たとえばメタノールまたはエタ
ノールに単に暴露することによって、トリアルキルシリ
ル置換基は除去されかつ水素と置換される。

出発物質の入手容易性のため、トリメチルシリル基は好
ましい。

トリメチルシリル基はＲ２が水素である式（イ）の出発
ペナムに、当分野でよく知られている方法、たとえば ＢｉｒｋｏｆｅｒおよびＲｉｔｔｅｒ、 Ａｎｇｅｗａ
ｎｄｔｅＣｈｅｍｉｅ（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ
Ｅｄｉｔｉｏｎ ｉｎＥｎｇｌｉｓｈ ） 、 ４ 、
４１７−４１８および４２６（１９６５）に記載されて
いるように、トリメチルクロロシランまたはＮ−トリメ
チルシリルアセトアミドを用いる方法によって、導入で
きる。

しかしながら、ペナム核のβ−ラクタムに適合する条件
を選択しなければならない。

また Ｒ２が水素である式（力の化合物とジクロロジ（
低級アルキル）シランとの相互作用によって生成したシ
リル誘導体も使用できる。

このシリル化工程は、当分野で知られている方法（たと
えば、ドイツ国特許第１，９３３，１８７号）によって
実施する。

アシル化反応後、水または低級アルカノール、たとえば
メタノールまたはエタノールのようなプロトン溶媒の処
理によって、このシリル基を除去する。

次の実施例は、本発明をさらに説明する目的でのみ記載
したものである。

特記しないかぎり、赤外（ＩＲ）スペクトルは臭化カリ
ウムのディスク（ＫＢｒ ｄｉｓｃｓ）として測定し
、そして特性吸収バンドは波数（Ｃ１ｒＬ−１）として
報告する。

核磁気共鳴スペクトル（”Ｈ−ｎｍｒ）はジューテロク
ロロホルム（ＣＤＣ１３）、パーシューテロジメチルス
ルホキシド（ＤＭＳＯ−ｄ６）または重水（ｌＤ２ ｏ
）中の溶液について６０ＭＨｚにおいて測定し、そして
ピーク位置はテトラメチルシランまたは２゜２−ジメチ
ル−２−シラペンクン−５−スルホン酸ナトリウムから
のダウンフィールド（ｄｏｗｎｆ １ｅｌｄ ）でｐｐ
ｍで表わす。

ピークの型について、次の略号を使用する。

Ｓ・・・−重、ｄ・・・二重、ｔ・・・三重、ｑ・・・
四重、ｍ・・・多重。

参考例 １ ６−（）リフェニルメチルアミノ）ペニシラン酸 ５００ｒｆｌｌのクロロホルム（エタノールを含まず）
中の５４ｆ？（０，２５モル）の６−アミノペニシラン
酸および７０ＴＬｌ（０，５０モル）のトリエチルアミ
ンのけん懸液に、７０Ｐ（０，２５モル）のクロロトリ
フェニルメタンを室温においてかきまぜながら数分間に
わたって少しづつ加えた。

かきまぜを２日間つづけた。

揮発性成分を減圧下に蒸発させ、あわ状残留物を４００
′／ＩＬｌの水中に取った。

この水性混合物を３００ｒｆＬｌのジエチルエーテルで
２回洗い、ついで４Ｎの塩酸を監視しながら加えてｐＨ
４，０にした。

有機物質を３００ＴＬｌのジエチルエーテルで２回抽出
した。

抽出液を合同し、２００縦の水で２回、２００１の飽和
塩化ナトリウム氷溶液で１回洗い、ついで無水硫酸す）
ＩＪウム上で乾燥した。

溶媒を蒸発すると、６−（トリフェニルメチルアミノ）
ペニシラン酸が黄色のあわ状物質として得られた。

収量；９５Ｓ’（８３％） ； ” Ｈ−ｎｍ ｒ（Ｃ
ＤＣＡ３ ）ｐｐｍ（ａ）： １．４（ｓ 、 ３．α
−ＣＨ３） 、 １．６ （ｓ 。

３、β−ＣＨ３） ４．’４ （ｍ 、 ３．ｃ−３、
Ｃ−５、Ｃ−６プロトン）、７．４ （ｍ、 １５ 、
Ｃ６Ｈ５）。

実施例 １ ６−ドリフエニルアミノー２．２−ジメチル−３−アセ
トキシペナム ４６ｆ（０，１０モル）の６−（トリフェニルメチルア
ミノ）ペニシラン酸と４２５ＴＬｌのベンゼンとの溶液
を、ディーン・スターク湿分トラップを含む装置内で還
流加熱した。

トラップに水がもはや集められなくなったとき、乾燥窒
素流をこの溶液に通し、その間溶液は室温に冷却した。

四酢酸鉛−１０％酢酸（６４Ｐ、０．１３モル）を一度
で加え、この混合物を窒素ふん囲気中で１５時間かきま
ぜ、ついでケイソウ士（Ｃｅ１ｉｔｅ）のパッドを通し
てろ過した。

このろ液を３００ＴＬｌの炭酸水素ナトリウムの半飽和
水溶液で２回、水で２回洗い、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥した。

揮発性成分を蒸発すると、１５？のかっ色のあわ状物質
が得られた。

この残留物のクロマトグラフィーを、３５０ｆのシリカ
ゲルを含有するカラムを用いて行った。

このカラムをクロロホルムで溶出すると、いくらかの初
期の望まない物質が得られ、これに引き続いて６−ドリ
フエニルメチルアミノー２，２−ジメチル−３−アセト
キシペナムを含有する留分が得られた。

これらのフラクションを合同して蒸発すると、はぼ６５
％の純度の物質が得られた。

収量１１？（１５％） ： １Ｈｎｍ ｒ （ＣＤＣ’
ｌｊ ３ ）ｐｐｍ（δ）： １．３（ｓ 、 ３．
α−ＣＨ５） 、 １．５（ｓ 。

３、β−ＣＨ５） 、 ２．０ （ｓ 、 ３．Ｃ０Ｃ
Ｈ５） 、 ３．３（ｄ 、１． Ｎ Ｈ） ｔ ４．
４ （ｉｎ 、２．Ｃ５、Ｃ６プロトン） 、 ６．２
（ｓ 、 １．Ｃ−３） 、 ７．４（ｍ。

１５、Ｃ６Ｈ６）。

この生成物は、エーテル−メタノール混合物から結晶化
できる。

前記反応を実施するが、ベンゼンの代わりに溶媒として
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドを使用し、前述の単離操
作を適当に変更すると、標記の化合物が得られる。

溶媒としてベンゼンを用いて８０℃において１５分間、
またはジクロロメタン中で一３０℃において１２０時間
反応を行うと、また標記の化合物が得られる。

１当量のピリジン（出発の６−〔トリフェニルメチルア
ミノコペニシラン酸に基づいて）を前記操作において用
いると、同様に標記の化合物が得られる。

参考例 ２ α−トリフェニルメチルアミノ−５，５−ジメチル−３
−チアゾリン−２−酢酸 ６．３７１（０，０１３５モル）の６−ドリフエニルメ
チルアミノー２，２−ジメチル−３−アセトキシペナム
、６５ｒＩｌｌのテトラヒドロフラン、１３．５ｒｄの
水、および１３．５１ｎｌの２Ｎの水酸化ナトリウム水
溶液の溶液を、室温で６０時間かきまぜた。

この反応混合物を減圧下に濃縮してもとの体積の約３分
の１にし、そしてこの水性濃縮物を５０ｒｎｌのジエチ
ルエーテルで３回洗った。

この洗浄過程中に、沈澱が起こった。

この混合物をＯ′Ｃで３０分間静置したのち、固体をろ
過し、少量の氷水で１回、２０１ｒＬｌのジエチルエー
テルで２回洗った。

このようにして得られた結晶のナトリウム塩を３ｏ１ｒ
Ｌｌの水と５０Ｔｎｌのジクロロメタンとのかきまぜら
れた混合物に溶かし、ｐＨを４．０に調整した。

有機相を分離し、無水Ｈａナナトリウム上乾燥し、減圧
蒸発すると、標記化合物のほとんど無色の結晶が得られ
る。

収量３．４５２（５９％） ＋ ｒｎｐ−１８０−１８
２：’Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＡ３ ） ｐｐｍ（δ）：１
．４２（ｓ、３．ＣＨ３）、１．５２（ｓ 、３．ＣＨ
３）。

３．９６ （ｄ 、 Ｊ５．６””５ ｃｐｓ、 １．
Ｃ６）※。

５．９３ （ｑ 、 Ｊ３．５＝２．７ 、 Ｊ５．６
＝５．１．Ｃ−５）※、 ６．９８ （ｄ 、 Ｊ＝２
．７ 、１．Ｃ−３）※。

７．３６ （ｍ 、１５ ｐ Ｃ６Ｈ５）。

共溶媒としてテトラヒドロフランの代わりにアセトンを
使用し、０℃において２００時間上記反応を繰り返すと
、標記化合物が同様に得られる。

同様に、共溶媒として２−メトキシエタノール（メチル
セロソルブ）を使用して反応を１００℃において１時間
行なうと、標記化合物が得られる。

※ペナムの番号 実施例 ２ ６−ドリフエニルメチルアミノー２，２−ジメチル−３
−ヒドロキシペナムを経るα−トリフェニルメチルアミ
ノ−５，５−ジメチル−３−チアゾリン−２−酢酸 Ａ、６−４リフェニルメチルアミノー２，２−ジメチル
−３−ヒドロキシペナム ■０ｒＩｌｌのテトラヒドロフラン中の１．７ｔ（０，
００３６モル）の６−ドリフエニルメチルアミノー２，
２−ジメチル−３−アセトキシペナムの溶液に２．０ｍ
ｌの２Ｎ氷酸化ナトリウム溶液を加え、生じた混合物を
２５℃において３０分間急速にかきまぜた。

ついで、エチルエーテル（５Ｑ ｍｌ ）をかきまぜな
がら加え、層を分離させた。

水層を廃棄し、有機層を２ｍｌの水で３回、飽和塩化ナ
トリウム水溶液で１回洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾
燥し、真空濃縮すると、１．６１の半固体状のあわが得
られた。

このあわを３縦のクロロホルムに溶かし、４０ｆのシリ
カゲルのクロマトグラフィーを行ない、クロロホルムで
溶離した。

各５ｒｒＬｌの７０のフラクションを集めた。

フラクション５〜５０は出発物質を含有することがわか
り、そしてフラクション５３〜７０は薄層クロマトグラ
フィーによると出発物質より極性である１種のみの化合
物を含有することがわかった。

フラクション５３〜７ｏを合同し、真空蒸発すると、２
５０１ｎ９の６−ドリフエニルメチルアミノー２，２−
ジメチル−３−ヒドロキシペナムが得られた。

”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ１３）ｐｐｍ（の：１．４０（ｓ
、３．ＣＨ３）。

１．４４ （ｓ 、３．ＣＨａ） 、３．２３ （ｄ
、１．ＮＨ） ｓ４．３ （ｍ 、 ２．Ｃ−５ａｎｄ
Ｃ−６） 、 ５．１３（ｓ。

１、Ｃ３） 、７．１７ ７．６６（ｒｒｒ、 １５．
Ｃ６Ｈ３）。

Ｂ、α−トリフェニルメチルアミノ−石、５−ジメチル
−３−チアゾリン−２二酢酸ナトリウム塩１１１Ｌｌの
テトラヒドロフラン中の２１０１ｎ９（０，４９ミリモ
ル）の６−ドリフエニルメチルアミノー２，２−ジメチ
ル−３−ヒドロキシペナムの溶液に、０．２５ＴＬｌの
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液を加えた。

生じた混合物を室温で１時間かきまぜ、ついで５１１１
１のエーテルと０．３ｍｌの重水を加えた。

下の水層を除去し、真空濃縮して結晶性残留物を得た。

これに０．５ ｍｌのＤ２０を加え、ついで滴の希塩酸
を加えてｐＨを約７に調整しｔモ生じた混合物を数分間
かきまぜ、ついで固体物質を沈降させ、液体をマイクロ
ピペットで吸い出した。

生じた結晶を真空乾燥し、ついでパーデユーテロ−ジメ
チルスルホキシドに溶かした。

その”Ｈ−ｎｍｒスペクトルは、α−トリフェニルメチ
ルアミノ−５，５−ジメチル−３−チアゾリン−２−酢
酸ナトリウム塩の真正標本のそれと同一であった。

’Ｈ−ｎｍｒ（ＤＮＳＯｄ６ ）ｐｐｍ（顛： １．２
２ （ｓ 、 ３．ＣＨ３）ｔｌ、３２（ｓ 、 ３．
ＣＨ３） 、 ３．４５ （ｄ 、 １．Ｃ−６※）
、 ４．６８ （ｍ 、 １．Ｃ＝−５※）、６．６８
（−ｄ、１．Ｃ−３※）−、７，０７−７，４８（ｍ。

１５、Ｃ６Ｈ，）。

※ペナムの番号 参考例 ３ α−トリフェニルメチルアミノ−５，５−ジメチル−４
−（０，０−ジメチルホスホノ）チアゾリジン−２−酢
酸 ６．４９ｆ（０，０１５１モル）のα−トリフェニルメ
チルアミノ−５，５−ジメチル−３−チアゾリン−２−
酢酸および３３ｒｆＬｌの亜リン酸ジメチルの溶液を、
５０℃に３日間加熱した。

室温に冷却したのち、反応溶液を３００７ｄの酢酸エチ
ル中にとり、７００ｒＩＬｌの水で４回洗った。

有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧
蒸発して粗生成物をあわ状物質として得た。

収量７．２１（８８％）； １Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ１３
）ｐｐｍ（δ）：１．４０（Ｓ、３．ＣＨ３）、１．４
８（Ｓ 、３．ＣＨ３）。

３．０ （ｄ 、 Ｊ＝１７ 、１．Ｃ−３）※、３．
６４（ｄ。

Ｊ ＝ １１．２ 、６，０ＣＨ３）など。

上の操作を８０℃において６時間実施すると、標記化合
物が同様に得られる。

５０ｒ／Ｌｌのクロロホルム中に溶かした上記反応成分
を２５°Ｃに１０日間保持し、ついで反応混合物を水洗
し、生成物を前述のように単離すると、標記化合物がま
た得られる。

※ペナムの番号 参考例 ４ ６−ドリフエニルメチルアミノー２，２−ジメチ／ｌ／
−３−（０、０−ジメチルホスホノ）ペナムＡ、 ７
．２９ （０，０１３３モ／Ｉ／ ）（７）粗α−トリ
フェニルメチル−５，５−ジメチル−４−（０，０−ジ
メチルホスホノ）チアゾリジン−２−酢酸および９５ｍ
１のジクロロメタンの溶液を水浴で冷却しかつかきまぜ
ながら、これに１０ｒＩＬｌのジクロロメタン中の１．
６８ｆ（０，０１３３モル）の１．３−ジイソプロピル
カーポジイミドの溶液を加えた。

生じた溶液を室温に２日間放置し、ついで揮発性成分を
減圧蒸発し、２０Ｆｄのジエチルエーテルを残留物に加
えた。

生じた無色の沈澱物をろ過し、５−のジエチルエーテル
で洗った。

−緒にしたろ液を蒸発して７．３ ｆ？のあわ状物質を
得て、ついでこれを２００ｆのシリカゲルを含むカラム
のクロマトグラフィーに付しｔラジクロロメタンークロ
ロホルムの１：１混合物でカラムを溶離すると、いくら
かの初期の望まない物質を廃棄したのち標記化合物が得
られた。

収量５，４グ（粗）； Ｉ Ｒ（ＫＢ ｒ ） ｔｘ” ’ ＝ １０２２．
１０６３゜１１８３、（Ｐ−０−Ｃ）；１２５０（Ｐ
＝０）；１７８５（β−ラクタム）；他のもの。

ＩＨ−ｎｍｒ（ＣＤＣＡ３ ） ｐｐｍ（δ）： １．
５７ （ｓ 、 ３．α−ＣＨ５）、１．６０（ｓ 、
３．β−ＣＨ５） 、 ３．０８（ｄ、１．ＮＨ）、３
．７４（ｄ、Ｊ＝１１．３゜０ＣＨ３） 、 ３．７７
（ｄ 、 Ｊ＝１１ 、３，０ＣＨ３）。

３．８９（ｄ、Ｊ＝１１．２，１．Ｃ−３）、４．４７
（ｍ、２．Ｃ−５およびＣ−６） 、 ７．１７−７．
６３ （ｍ 、 １５ 、 Ｃ６Ｈ５）。

Ｂ、上記反応を０℃において１２０時間実施すると、標
記化合物が同様に得られる。

Ｃ０参考例４Ａの操作を繰り返すが、溶媒としてジクロ
ロメタンの代わりにトルエンを使用し、８０℃において
反応を実施すると、標記化合物がまた得られる。

Ｄ、１．３−ジイソプロピルカーポジイミドの代わりに
１，３−ジシクロへキシルカーポジイミドまたは１−（
３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカーポジイ
ミドを使用して参考例４Ａの操作を変更すると、６−ド
リフエニルメチルアミノー２，２−ジメチル−３−（０
，０−ジメチルホスホノ）ペナムが同様に得られる。

参考例 ５ ６−ドリフエニルメチルアミノー２，２−ジメチル−３
−（０−メチルホスホノ）ペナム ７ＴＩＬｌの乾燥ピリジン中の８２３１ｒＩＩｉＩ（１
，５８ミリモル）の６−ドリフエニルメチルアミノー２
，２−ジメチル−３−（０，０−ジメチルホスホノ）ペ
ナムの溶液を窒素流中で約５分間かきまぜ、ついテ８４
５１ｎ９（６，３ミリモル）の無水ヨウ化リチウムを加
え、この混合物を４５分間４０℃に加熱した。

等しい容積のクロロホルムを加え、この混合物を真空で
蒸発乾固した。

残留物を酢酸エチルにとり、再び蒸発乾固した。

ついで留物を水中にとり、ｐＨ９，０に調節し、エチル
エーテルで抽出した。

水相をｐＨ２，５に調整し、酢酸エチル／エチルエーテ
ルの３＝１混合物で抽出した。

抽出液を水で逆洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し
、蒸発乾固すると、２９３■の標記化合物が無色固体と
して得られた。

１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＡ３）ｐｐｍ（１５）：１．４２
（ｓ 、 ３．ＣＨ３） 、 １．４７（ｓ 、 ３．
ＣＨ３） 。

３．５７（ｄ、Ｊ＝１１．３，０ＣＨ３）、３．７３（
ｄ。

Ｊ＝１２ 、１．Ｃ−３） 、 ４．１８（ｄ、 １．
Ｊ＝４．Ｃ−５）、４．３２（ｍ、１．Ｃ−６）、７．
１２−７．７０ （ｍ 、 １５ 、 Ｃ６Ｈ３）。

ＩＲ（フィルム、ピリジン塩について）＝１７７０ｃｒ
ｒＬ−１（β−ラクタム）。

上記方法を繰り返すが、反応を一３０℃で４８時間また
は１００℃で１５分間実施すると、標記化合物が同様に
得られる。

参考例 ６ ローアミノー２，２−ジメチル−３−（Ｏ−メチルホス
ホノ）ペナムｐ−トルエンスルホネート５０ｍの乾燥ア
セトン中の４．７２ｆ（０，０１０モル）の６−ドリフ
エニルメチルアミノー２，２−ジメチル−３−（Ｏ−メ
チルホスホノ）ペナムのかきまぜられたスラリーに、周
囲温度で１．９０ ｆ？（０，０１０モル）のｐ−）ル
エンスルホン酸１水和物を加えた。

固体はゆっくり溶けて、透明な溶液が得られｔも約１５
分間かきまぜたのち、生成物は沈澱しはじめた。

約１時間かきまぜたのち、生成物をろ過により取り出し
、アセトンで洗った。

１Ｈ−ｎｍｒ （ＤＭＳＯ−ｄ６ ）ｐｐｍ（（５）
： １．６２ （ｓ 。

３、ＣＨ３） 、 １．７０ （Ｓ 、 ３．ＣＨ３）
、 ３．６２ （ｄ。

Ｊ＝１１．３，０ＣＨ３）、３．８８（ｄ、Ｊ＝１１゜
１、Ｃ−３） 、 ５．０５ （ｍ、 １．Ｃ−６）
、 ５．３７（ｄ 、 Ｊ ＝４．１．Ｃ−５）。

Ｉ Ｒ（Ｎｕｊｏｌ ｍｕｆｆ）：１７６５α−１（β
−ラクタム）。

参考例 ７ ローアミノー２，２−ジメチル−３−（０，０−ジメチ
ルホスホノ）ペナム Ａ、１０ｒｆＬｌの乾燥アセトン中の４８７１ｒ１９（
ｏ、００１モル）の６−ドリフエニルメチルアミノー２
，２−ジメチル−３−（０，０−ジメチルホスホノ）ペ
ナムのかきまぜられたスラリーに、２５℃において１９
０ｍＩｊＩ（０１００１モル）のｐ−）／Ｌ／エンスル
ホン酸−ホー水和物える。

固体はゆっくり溶け、透明な溶液が形成する。

２５℃において１５分間かきまぜたのち、生成物は沈澱
しはじめる。

生成物が現われはじめたのち、かきまぜをさらに４５分
間続ける。

ついで、最初に得られた生成物をろ過し、アセトンで洗
い、乾燥すると、標記化合物がｐ−トルエンスルホン酸
塩として得られ、る。

’Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）ｐｐｍ（５）： １．
６５ （Ｓ 、 ３．ＣＨ３） 、 １．７０ （ｓｔ
３、ＣＨ３） 、 ２．３２ （Ｓ 、 ３．ＣＨ３）
、 ３．７７（ｄ。

Ｊ＝１１，６，０ＣＨ３）、４．１１（ｄ、Ｊ＝１１゜
１、Ｃ−３） 、 ５．１ （ｍ 、 １ ）−および
５．４５（ｄ 、 Ｊ＝４．１ ） −Ｃ−５およびＣ
−６プロトン、７−３（ｑｔ ４．芳香族プロトン）収
率は理論値の８３％であり、融点は１４９〜１５１℃で
ある。

Ｂ、１０ＴｆＬｌのジクロロメタン中の３００■の上記
ｐ−トルエンスルホン酸塩の溶液に、６７■のトリエチ
ルアミンを加える。

この溶液を数分間はげしくかきまぜたのち、有機層を分
離し、エーテルで希釈し、ろ過する。

ろ液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発乾固
する。

残留物は６−アミノ−２，２−ジメチル−３−（０゜Ｏ
−ジメチルホスホノ）ペナムである。

参考例 ８ ６−（２−フェニルアセトアミド） −２，２−ジメチ
ル−３−（０，０−ジメチルホスホノ）ペナム １０ｒｒｌｌのりｏｏホルム中の３３８１ｖ（０，７５
ミリモル）の６−アミノ−２，２−ジメチル−３−（０
，０−ジメチルホスホノ）ペナムのｐ−４ルエンスルホ
ン酸塩の溶液に、等量の水を加えた。

ｐＨを７５に調整し、よく混合したのち、層を分離した
。

有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、乾燥したあわ状物
質に濃縮すると、１６３■（７８％）の遊離塩基が得ら
れた。

この遊離塩基を５ｍｌのジクロロメタンに溶かし、この
溶液を氷／メタノール浴中で冷却し、ｏ、１ｒＩＬｌの
トリエチルアミンを加え、ついで５ＷＬｌの溶媒中の９
０ｒｒＩｆｊ（０，５８ミリモル）の塩化フェニルアセ
チルの溶液を滴々加えた。

添加が完了したのち混合物を１０分間かきまぜ、冷却浴
を除去し、２０分間かきまぜを続けた。

ついで、反応混合物を連続して水、ｐＨ３，０に調整し
た水および飽和ブライン溶液で洗った。

有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮乾燥する
と、２００■の標記化合物が固体のあわ状物質として得
られた。

ＩＨ−ｎｍｒ（ＣＤＣＡ３）ｐｐｍ（ａ）： １．５３
（ｓ 、３．ＣＨ３）。

１’、７３ （ｓ 、 ３．ＣＨ３） ｐ ３．６０（
ｓ、２．−ｃＨ２７）。

３．８３（ｄ、Ｊ＝１１．６，０ＣＨ３）、３．８８（
ｄ。

Ｊ＝１１．５．１．Ｃ−３） 、 ５．３５ （ａ 、
Ｊ＝４．１．Ｃ５ ） 、 ５．６５（ｍ、 １．Ｃ
−６） 、 ７．３２（ｓ 。

５．Ｃ６Ｈ，−）。

ＩＲ（フイ／Ｌ／ム）ＣｒｆＬ−” ： １７８５（β
−ラクタム）、１６６５（アミド）、１２４０（Ｐ＝Ｏ
）、１０４０（ＰＯＣＨ３）。

参考例 ９ ６−（２−フェノキシアセトアミド） −２，２−ジメ
チル−３−（０，０−ジメチルホスホノ）ペナム ５０ｍ１のジクｏｏメタン中の０．６８１ Ｐ（１，５
ミリモル）の６−アミノ−２，２−ジメチル−３−（０
，０−ジメチルホスホノ）ペナムｐ−トルエンスルホン
酸塩の溶液に、０℃で０．４４ｍ１（４ミリモル）のＮ
−メチルモルホリンを加えた。

この溶液に、１０１１Ｌｌの溶媒中の０．２１７１Ｌｌ
（１，５ミリモル）のフェノキシアセチルクロライドの
溶液を１０分間にわたって滴々加えた。

ついで、この混合物を２時間かきまぜ、ｐＨ６，６の水
、ｐＨ３，０の水、最後にｐＨ８，５の水で洗った。

有機層を無水髄酸ナトリウム上で乾撮し、蒸発乾固する
と、０．６５ｆの標記化合物が黄かっ色粉末として得ら
れた。

１Ｈｎｍｒ（ＣＤＣＡ３） ｐＩ）ｍ（６）’ １．６
７（Ｓｔ３、ＣＨ３） 、 １．８０（Ｓ 、 ３．Ｃ
Ｈ３） 、 ３．８７（ｄ 。

Ｊ＝１１ 、６，０ＣＨ３） 、 ３．９７（ｄ 、Ｊ
＝１２ 。

１、Ｃ−３） 、 ４．５５ （Ｓ 、 ２．−ＣＨ２
−） 、 ５．４３（ｄ 、 Ｊ＝４．１．Ｃ−５）
、 ５．７８ （ｍ、 １．Ｃ−６）７、１３ （ｍ
、 ５．Ｃ６Ｈ５）。

参考例 １０ ６−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）
−２，２−ジメチル−３−（Ｏ−メチルホスホノ）ペナ
ム ６０ＴＬｌのアセトン中の２．３８ｍ１（２，７１Ｐ
。

０．０２５モル）のエチルクロロホルメートのかきまぜ
られた溶液に、２．５ＴＩＬｌのアセトン中のＮ−メチ
ルモルホリンの３％溶液を加える。

生じた溶液を一４０℃に冷却し、ついで７．５２ ｆ（
０，０２８モル）のＤ−２−（１−メトキシカルボニル
−１）ｏ ヘア −２−イルアミノ）−２−フェニル酢
酸ナトリウムを加える。

温度を一２０℃に調節し、かきまぜを３０分間続ける。

、溶液を一４０℃に再び冷却し、２５ｒｕｌの水中に６
．６５ Ｐ（０，０２５モル）の６−アミノ−２，２−
ジメチル−３−（０−メチルホスホノ）ペナムをけん濁
し、ついでｐＨを７．０に調整してつくった水冷溶液を
加える。

生じた溶液をそれ以上冷却しないで３０分間かきまぜ、
ついで減圧蒸発によりアセトンを除去する。

この水性残留物に等しい体積のテトラヒドロフランを加
え、ついで５℃においてｐＨを希塩酸で１．５に調整す
る。

この混合物をこの温度とｐＨに３０分間維持し、ついで
テトラヒドロフランを減圧蒸発により除去する。

水性残留物を酢酸エチルで１回、エーテルで１回洗い、
洗液を廃棄する。

残留水相のｐＨを４．５に上げ、生成物を５ｅｐｈａｄ
ｅｘＬＨ−２０クロマトグラフイーにより単離する。

アセト酢酸メチルとＤ−アミノ−２−フェニル酢酸から
、対応するｐ−ヒドロキシ−フェニル化合物の製造に対
してＬｏｎｇ ｅｔ ａｌ、（Ｊｏｕｒｎａｌｏｆ ｔ
ｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ５ｏｃｉｅｔｙ （Ｌｏｎｄ
ｏｎ）。

Ｐａｒｔ Ｃ，１９２０（１９７１））に使用されてい
る操作に類似する操作によって、Ｄ−２−（１−メトキ
シカルボニル−１−プロペン−２−イルアミノ）−２−
フェニル酢酸ナトリウムを調整する。

参考例 １１ ６−（Ｄ−２−アミノ−２−フェニルアセトアミド）−
２，２−ジメチル−３−（０，０−ジメチルホスホノ）
ペナム 参考例１０の操作を繰り返すが、対応する−３−（Ｏ−
メチルホスホノ）ペナムの代わりに６−アミノ−２，２
−ジメチル−３−（０，０−ジメチルホスホノ）ペナム
を用いると、標記化合物が６５％の収率で得られた。

１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＡ ３）ｐ ｐｍ（δ）： １．
６７ （ｓ 、 ３．ＣＨ３） 、 １．８０ （ｓ
。

３、ＣＨ３） 、 ３．８５ （ｄ 、 Ｊ＝１０．５
、６，０ＣＨ３）。

３．９７（ｄ、Ｊ＝１２，１．Ｃ−３）、４．５８（ｓ
。

１、ＣＨ−ＮＨ２）、 ５．４１ （ｄ 、 Ｊ ＝
４．１．Ｃ−５）。

５．６８ （ｍ、 １．Ｃ＝６ ） 、 ７．３８ （
ｓ 、 ５．Ｃ６Ｈ３）。

ＩＲ（フィルム）ｃｒＩＬ−” ： １７８５ （７９
−ラ’７ タム） 、 １２３５ （Ｐ＝０ ）、 １
．０３５（Ｐ−ＯＣＨ３）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （上式中Ｒは水素又はアセチルである。 ）の化合物およびその医薬として適当な塩。