JPS5846087A - チエナマイシン誘導体の製造方法及びその中間体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本＝―はチェナマイシン−導体に−し、さらに評しくは
、式 式中、ｔ’ＩＬび・１．紘それぞれ水素原子叉はｍｍａ
を表わす、 で表わ１れるｚａ６立体配置を有する化合物Ｏ調造方法
並びに鋏化舎物を製造する丸めの光学ｉｉ性な中間体に
−す為。

従来、上記式（１）　６化合物に関して、そＯツーに電
体がダツム陰性曹及びダラム陽性曹に対して抗菌ＩＩ愉
を有することが知られて−る（例えば、特−唱！ｊ　−
Ｊｊ４Ｉｔｊ　４５企報等参照）。

しかしながら、その光学活性体、殊に上記式（１）で表
わされるｊ８−異性体は従来の文献に未＠０新蜆な化合
物である。しかも、ヒの上記式（ｊ）のＩＢ−異性体は
、天然のチェナマイシンと！・位において同一の立体配
置であ）、よ伽強力な抗菌作用を有し、望ましい化合物
であゐ。

本ｌＩ羽者らは、上記式（１’）の化合物ＯＩＩ造方法
につ自鋭意研究を重ねえ結果、光学活性の（グー）−グ
ーアルコ中ジカルボニルメチルー２−アイチジノン又祉
七〇ｙ−保曖化合物を出発原料として用い、順次反応を
行なうことにより、好賦率で光学活性Ｏ上記式（１）　
Ｏ化合物が得もれゐ事を見出した。

しかして、本発Ｗ１４によれば （ａ）式 式中、累′紘低綴アル中ル基を表わし、１紘本素原子叉
は保護基を表わす、 Ｏ化合物を加水分簿後活性化し、続いて式％式％（１） 式中、！Ｉ”は保護基を表わす、 Ｏ化合物と反応させ、 （′ｈ）得られる式 式中　１１ａｌ紘前記の意味を有する、Ｏ化合物をジア
ゾ化合物へｅＩＩＩ換反応に付し、（・）次−で得ｂｈ
る式 式中、ＩＪ′は曽ｇｏ意味を有す為、 Ｏジアゾ化合物を職化し、 （旬かくして得られ為式 式中、ｖ′は前記の意味を有する、 Ｏ化金物を活性化し、続いて式 卯〜ＭＨＲ’　　　　　　（％ｌ） 式中ｓ　”　社前記の意味を有する、 Ｏ化金物と反応させ、そして必要に応じて、反応生成物
中に存在する保護基を離脱させることを特徴とする式 式中、Ｖ及びＶは前記Ｏ意味を有する、Ｏ光参活性化合
物又紘そｏｔｇｏ製造方法が提供される。

１＊、本発明によれば上記反応における中間体、即ち （・）式 式中、１は前記の意味を有する、 で表わ１れ！１ＮＯ立体配置を有する化金物、（−）式 式中、Ｒａ′杜前記の意味を有する、 で表わされるダ１０立体配置を有する化金物、及び （−）式 式中　ＩＪ／紘曽記Ｏ意瞭を有する、 で表わされるｊｌＩＱ立体配置を有する化金物、がｍ倶
される。

１配式（ＩＦ）、ｆｆ）及び（Ｖｌ）　０光学活性化会
物は−ずれｔ％従来の文献に未載の新規な化合物でＴｏ
ニ、本発明方法を実施する０ＫＩＩＬ４１に有１１１に
中間体である。

上記会式に＄Ｐいて、記号１／（よって表わされる「低
級アルキル基」として社、メチル、エチル、イソプロピ
ル基Ｏ如き炭素原子数／−、４儒リアル中ル基が挙げら
れ、記号Ｒ’によって表わ畜れる［保護基」としては、
温和な酸加水分解によ〉容易に離脱しうる基、例えＨｔ
−ブチルジメチルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリル
、トリフェニルシリル、イソプロビルジメチルシ雫ル基
Ｏ＃ｌきトシオルガノシリル基等が挙げられる。

を良、記号ＶもしくはＶ′によって表わされる「保護基
」としては、水嵩添加分解によ少客墨に離脱しうみ基、
例えばｐ−ニトロベンジル、Ｏ−ニトロベンジル基の如
きアラルキに基が好★しく、一方、記号Ｖによって表わ
される「保護基」としては、水素添加分解又は加水分解
によ）容易に離脱しうる基、例えばＰ−＝）ロペンジル
オキシカルｇニル、Ｏ−ニトロベンジルオキシカルボ二
ル基の如きアラルキルオキシカルボニル基又はアセチル
基の如きアルカノイル基が好ましい。

本発明に従えば、先ず前記式（１）の化合物が前記式（
■）の化合物に変換される。

この変換反応は、本発明者らＫよ〉はじめて提供され九
反応でＴｏり、式（Ｎ）の化合物と類似の化合物、を含
酸する従来方法に比較して（例えば、特開＠　ｊｌ−，
１７７６９号公報参照）、はるかに短かい工稠数で且つ
収率よ〈目的とする化合物を得られる特徴を有してお勤
、新規且つ有用な反応である。この反応紘、前記式（１
）　０化合物を加水分解優待られる遊離のカルボｙ酸を
活性化し、続いて前記式（１）のマグネシウム塩と反応
させることにより達成することができる。

前記式（璽）の化合物の加水分解は、通常のアル中ルエ
ステルの加水分解と同様に行逢うことができ、例えばメ
タノール、エタノール、テトラヒドロフラノ等の有機溶
媒中、水酸化ナトリラム、水酸化カリウム等のアルカリ
の水溶液で好ましくは室温において処理することにより
行をうことができる。得られるカルボン酸のアルカリ金
属塩は、例えば７Ｍ−塩酸勢の酸により遊離のカルボン
酸にした後活性化される。カルボン酸の活性化は、例え
ばテトラヒドロフラン中、水冷下、カルボニルジイミダ
ゾールで処理することＫより行なうことができる。得ら
れるイミダゾリドと前記式（璽）のマグネシウム塩との
反応は、不活性有機溶謀例えばテトラヒドロフラン中で
混合物を約３〜７０時間加熱還流することにより達成す
ることができる。

得られる前記式（ＩＶ）の化合物は、次いで、前記式（
ｖ）のジアゾ化合物への変換反応に付される。

ジアゾ化合物への変換は、例えばアセトニトリル、塩化
メチレン、テトラヒドロフラン等の不活性有機種媒中、
氷冷下、Ｉ）−）ルエンスルホニルアジド、ｐ−カルボ
キシベンゼンスルホニルアジド、メタンスルホニルアジ
ド等のアジドで処理するととにより行なうことができる
。

皺反応は、トリエチルアミン、ピリジン、ジエチルアミ
ン等の塩基の存在下に行なうことが好ましい。

次いで得られる前記式ｆｆ）のジアゾ化金物祉、濃化す
ることによ）前記式（Ｖｌ）の化合物に変見られる。

皺穣化は、例えばベンゼン、トルエン、テトラヒドロフ
ラン等の不活性有機溶媒中、触媒の存在下に約７〜５時
間加熱還流することＫよ）行なうことができる０本反応
に用いられる触媒トシては、例えばロジウム（璽）アセ
テート、パラジウム（璽）アセテート、カッパー（１）
アセチルアセトナート、硫酸銅、銅１１勢が挙けられる
。

かくして得られる前記式（Ｍ）　０化合物は、活性化後
前記式国）のメルカプタン化合物で旭運し、そして必要
に応じて反応生成物中に存在する保−基鵞離脱迩一るこ
とにより、目的とする前記式（Ｉ）の化合物に変光られ
る。

前記式（Ｖｌ）の化合物の３−位Ｏオキソ基の活性化け
、例えばアセトニトリル、塩化メチレン等の＃ｌｓ中、
ジイソプロピルエチルアミン、ダージメチルアミノピリ
ジン、トリエチルアミン岬の塩基の存在下でジフェニル
クロロホスフェート、無水Ｐ−）ルエンスルホン酸勢の
試薬で処理するととＫよす行なうことができる。

これにより下記式 式中、ＸはジフェノキシホスホリルオキＶ　ｓ　ｐ　−
Ｆルエンスルホニルオキシ基等の脱離基を表わし、ＲＪ
／は前記の意味を有する、 の化合−が生成するが、通常この上記式（至）の化合物
は単離精製することなく、前記式（■）のメルカプタン
化合物との反応に供せられる。

上記式（至）の化合物と前記式（ＶＷ）のメルカプタン
化合物との反応は、例えばアセトニトリル、ジオキサン
、ジメチルホルムアミド等の溶媒中、ジイソプロピルエ
チルアミン、トリエチルアミン、炭酸カリウム、炭酸水
素ナトリウム等の塩基の存在下で、冷却下放置するとと
Ｋよシ行なうことができる。

反応生成物中に存在する保護基の離脱は、例えば水素添
加分解の常法に従って行なうことができる。水素添加分
解は、水性テトラヒドロフ２ン、水性ジオキすン等の溶
媒中、パラジウム−炭素、パラジウム炭酸カルシウム等
の水素添加触媒の存在下、大気圧又は大気圧よりわずか
に高い圧力の水素と接触させることによシ達成すること
ができる。

かくして、目的とする前記式（１）の化合物が好収率で
生成し、反応混合物からの式（１）の化合物の分離、精
製はそれ自体公知の方法、例えばｒ過、抽出、濃縮、カ
ラムクロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー等に
より行なうことができる。

また、上記水素添加分解反応を塩基の存在下に行なうと
、前記式（１）の化合物の塩が生成する、該塩基として
は、例、えば炭酸水素す）　ＩＪウム、炭酸水素カリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、
炭酸マグネシウム、炭酸水素リチウム、酢酸アンモニウ
ム等が挙げられる。

尚、式（Ｉ）の化合物の塩は、式（１）の化合物を中和
することＫよっても得ることができる。

中和に用いられる塩基としては、例えば水酸化リチウム
、水酸化ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリ
ウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等を挙げるこ
とができる。

以下、実施例及び参考例によシ本発明を更に説明する。

実施例／ （ＰＮＢ＝ｐ−ニトロベンジル基） （＠８　）−ｕ−メトキシカルボニルメチルーコーアゼ
チジノｙ　ｊ４ｔＪ　Ｍｌ　（０，，２４１ｍ　ｍｏｌ
　）をメタノールコーに濤かし、水酸化カリウム／１１
１９（０，２７鳳鳳０１）の水（／ｄ）溶液を加え、室
温にて゛／時間３０分攪拌する。次に、冷却下／Ｎ−塩
酸Ｏ，コ、４１１ｔを加え、減圧下溶媒を留去する。

アルゴン置換を行なり先後テトラヒドロフラン４を−を
加え、水冷下、カルボニルジイミダゾールに’！、７　
＃　（θＪＪｘｎ　ｍｏｌ　）を加え、攪拌ｔｍける。

一方、予め調整し九マグネシウム　ビスｐ−二トロベン
ジルオキシカルポニルアセｆ−）（θ、ｊｍ鳳ｏ１　）
をテトラヒドロフｙｙｊｄＫｆｌｌかし加熱還流させ九
中へ、上述のイミダゾリドを１時間かけて滴下し、更に
！時間ダｊ分加熱量流を続ける０反応終了後塩化メチレ
ンを加え、硫酸ナトリウムを充填し九シ、−トカラムを
通し、ｒ液を減圧濃縮する。得られた残漬をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル１０７．溶出溶ｍ；クロロ
ホルム：アセトン＝ｊ　：　／　）Ｋより精製して、（
４ｔＲ）−ター（ｊ−（ｐ−エト−ベンジルオキシカル
ボニル）−コーオキソプロビル〕−λ−アゼチジノン３
７゜！岬を得る。

収率！／− ＭＭＲ（ＣＤＣｌ、、δ）：λ、４０（ｊＨ，ｄｔｌ、
　　Ｊ＝ｅ２　Ｈｇ、　　／ｊ　Ｈｇ　）ｔ　２Ｊ〜！
、０４ｔ　（２Ｈ，ｍ　）。

Ｊ、／ｄ　（ｊＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝ｊＨｇ、ｊＨｇ、／ｊ
Ｈｔｓ　）　、　Ｊ、４．．２（λＨ，ＩＩ　）、　　
３．９０　（ｊＨ，ｍ）、　ｊ、２１　（ＪＲ，ａ　）
ｔ　ｌ；、ＪＯ〜６．７０　（／　１１゜ｂｒｓ　）ｅ
　７．ｊＯ（２Ｈ，６，Ｊ　＝／、ＪＨｔｓ　）。

ｔ、ａｏ　（λＨ，ｄ、Ｊ＝♂、λＨｔｘ　）ＩＲ（Ｃ
ＨＣｌ、、＝’）　：　／７ｓθ、　／７３０．　／７
１０゜／４０！ Ｍａｓｓ　：　２１Ｊ’　（Ｍ　−Ｈ，０）、　／ｊ！
　（Ｍ”−ＯＰＭＢ　）（ｄ）”　　＋３！、９・（Ｃ
＝λ、　　ＣＨＣｌ、）実施例コ ０） アルゴン気流下、（４１Ｂ）−４１−エトキシヵルボニ
ルメチルーコーアゼチジノン４１２２．４　ｑｌ　（λ
、６？墓ｍｏｌ　）−をジメチルホルムアン）’４ｓ／
に溶かし、これにトリエチルアミノθ、４／＃ｄ（Ｊ、
−２３馳朧０１）を加える。水冷下、ｔ−ブチルジメチ
ルシリルクロリド４ｔ？λ、ｊ　Ｍｌ　（３，２７ｍ　
ｍｏｌ　）を加えご時間攪拌する０反応液を水洗した後
、減圧下溶媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマ
トグラフィー（シリカグルコ０ｆ、Ｉ出溶媒；ヘキサン
：ジエチルエーテル＝／　：　／　）Ｋより精製して、
無色油状の（ＱＢ）−／−（ｔ−プチルジメチルシリル
）−ターエトキシカルボニルメチル−λ−アゼチジノン
４０／、Ｉｑｌを％る。収率１３１７４ ＭＭＩＩ　（ＣＤＣＩ、、　ａ）　：　　０．２２ｋＸ
ｒＪＯ，２４ｔ　（、（ＩＩＩ。

＠　）　、　０．９４　（？　”、　”　）　ｅ　　’
λ４（ｊＨ，ｔ。

にり１１厘）、ａ、ａｏ〜λ、９７（λＨ１論）、　！
、、ｌｌ（／Ｉ、ｄａ、Ｊ＝ｊＢｍ、／！Ｈ薦）、ｊ、
＃（／　Ｈ，ｍ　）、　４１．／≦（コＨ，ｑ、Ｊ＝７
１１ｇ）ＩＲ（ｎ＠ａｔ、ｓ　　）　：　／７！０．　
／７３０Ｍａｓｓ　：　Ｊ７／　（ｉ／　）、　２／Ｊ
、　／１１．　／４１３．１０／。

？？ （−） 上記（懺）で得た（４ｔ８）−／−（ｔ−ブチルジメチ
ルシリル）−ターエトキシカルボニルメチル−１コーア
ゼデジノ／コ？！、♂ｑｌ　（／、０９　ｍ　ｍｏｌ）
をテトラヒドロ７ラン２ｄに溶かし、水酸化カリウム４
ぶ−ｊ　ｑ（／、／？　ｗｒ鳳０１）の水（／−）溶液
を加え、室温にて４０分攪拌する６次に、冷却下ハト塩
酸／、−〇−を加え、減圧上溶媒を留去する。アルゴン
置換を行表っ先後テトラヒドロフラン／コ−を加え、水
冷下、カルボニルジイミダゾールココ０．７　ｑＦ　（
／ｊ、ｊ　ｍ　ｍｏｌ　）を加え３時周攪拌す６゜ 一方、予め調整したマグネシウム　ビスシー二トロペー
ンジルオキシカル、ボニルアセテート（３，１２鳳ｍｏ
ｌ　）をテトラヒドロフラン１０ｄに溶かし加熱還流さ
せ喪中へ、上述のイ電ダシリドを７時間かけて滴下し、
更に６時間加熱量流を続ける０反応液を、硫酸す）９ウ
ムを充填し九シ璽−トカラムを過し、Ｐ諌を減圧−纏す
る。得られ九残潰を分配カラムクロｉトゲラフイー（シ
リカゲル−２０９，濤出濤厳多タロロホルム：アセトン
−３：／→７：ｊ）Ｋよ）Ｉｌｍして、（ダｌ）−ター
（ｊ−（１）−二トｐベンジルオキシカルボーエル）−
一一オ中ソグロピル〕−コーアゼチジノン／３Ｌｊｑを
得る。収率＠０−０ 実施例３ アルゴン気流下、（ダ鼠）−ター（ｊ−（１１−ニトロ
ベンジルオキシカルｌニル）−一一オ中ソプロビル〕−
コーアゼチジノン４ＩＯ，１ＨＩ（０、／Ｊ　ｍ　ｍｏ
ｌ　）をアセトニトリに／ｄＫ＠かし、これに氷？を下
、ｐ−）ルエンスル本ニルアジドダ３．り＃　（０，２
−ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミンｕＪ、Ｏｆｑ　（０
，４１３ｍ　ｍｏｌ　）を加え、徐ｋＷＣ室温１１Ｃも
どし一星夜攪拌する１反応終了後、減圧上溶媒を留去し
、得られ九残漬を薄層クロマトグラフィー（展１ｊｌ、
１１　ｇクロロホルムニア七トン＝ｊ　：　／　）Ｋよ
り精製して、淡黄色油状の（￥Ｒ）−４−（Ｊ−（１１
−二トロベンジルオキシカルボニル）−コーオキンー３
−ジアゾプロピル〕−コーアゼチジノン４ｔｏ、ｉｑを
得る。収率９２９２ 一０ｌ１　（ＣＤＣＩ、、Ｊ　）　：λ、６ダ（／！［
、（１１１，、Ｔ＝＝コＢｍ　　、／！　ＩＩｍ　）、
２．９０〜！、／Ｉ　（−Ｉ、ｍ）。

３．３４１　（／Ｈ，６６、Ｊ＝４ｔＩＩｓ、　／ｊＩ
Ｉｔｓ　）。

３．９４（／１１．ｍ）、ｊ、Ｊ７（ＪＲ，ｓ）、　　
ｔ、１０〜４ＪＯ（／　ｉｔ、　ｂｒｓ　）　、　７．
ｊ／　（−ＩＩ、　（１゜Ｊｍ／、コＩ１ｇ）、Ｊ’、
−一　（２Ｂ、ａ、１＝１．２　Ｈｙｓ） ＩＲ（ＣＨＣＩ、、ｓ−’）：　、２／！０．／７ｊＯ
，／７／ｊＭａｓｓ　：　ｊθ４ｔ（Ｍ”−Ｍ、）、２
６３，１５１．／６３／３４ 〔−〕９　＋ダタ、／・（Ｃ＝コ、　　Ｃ１１１Ｃ１，
）実施例ダ （ダＲ）−グー（ｊ−（１）−ニトロベンジルオキシカ
ルｌニル）−コーオキソー３−シアシブｐビル）−コー
アゼチジノンダ０．Ｊ　ｑ（０，／λｍ墓ｏ１）−及び
ロジウム（１）アセテート約／ＩＩＦＫベンゼン４を−
を加え、アルゴン置換を行なう。

７時間加熱量流を行なった後、セライトを通し触媒を除
き、ＦＩＩを減圧鎖線して、無色油状のｐ−ニトロベン
ジル　（−Ｒ，ＪＲ）−１，クージオキソ−／−アずビ
シクロ〔３，コ、Ｏ〕へブタンーーーカルボキシレート
Ｊ７．ＪＩＩを得る。

ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、＃）：　　Ｊ、ｌ／“（／　ＩＩ
、ｄａ、Ｊ＝ｌＨｗ、　　１９Ｍ５ｌ）、、２．デー　
（／１．Ｉｔ、　　Ｊ−７１ｇ、／９１ｇ　）、　　コ
、デＩ　（／　Ｈ，ａａ、　　Ｊ’ｘコＩｓ。

／　ｊ　”　ｍ　）　ｅ　　ｊ−７０（／　Ｈｅ　ａ　
Ａ　＊　Ｔ　冨ｊ　”　ｗ　ｅ　　／　ｊ１ｍλ４１．
／４（／　ＩＩ、　　ｍ　）　、　４ｔ、Ｉθ（’　”
　ｗ　”　　）　ｅｊ、−ダおよび！、ダ０（コ■、ム
Ｂｙ、、Ｔ−／コＨ！Ｉ）、７．ココ（コＩＩ、Ａ、；
Ｔ＝／、λＩ１ｇ）、Ｊ’、ココ（，２１，（Ｌ、Ｊ＝
＋♂、１ロ） 工Ｒ（Ｃ１１Ｃ１，，３）　：　／７≦ｔ、／７１０Ｍ
ａｓｓ　：　３０４１　（１）、／り／、　　／！＆（
ｇ）”　　＋１９ＬＰ　（Ｃ＝２．　ＣＨＣｌ、）実施
例！ アルゴン気流下、ｐ−ニトロベンジル　（−Ｒ，Ｊ−Ｒ
）−３，７−シオキソー／−アザビシクロ（、？、　、
２．　Ｏ）ヘプタンーコーカルポキシレート９．３１１
１（０，θ３０４　ｉａ　ｍｏｌ　）を７−にトニトリ
ル／、ｊ１ｄに溶かし、触媒量ＯＮ、Ｍ−ジメチルア建
ノビツノビリジン、次いで水冷下ジイソ７”　ａ　ヒｈ
ｘｆルア　ｔ　ｙ　ｔ、ｌ１１１　（０，０３９０ｍ　
ｍｏｌ）及ヒジフェニルクロロホスフエート４．２μｌ
（０，０３λｊ　ｉｓ　ｍｏｌ　）を加え、７時間攪拌
する０次に、系を−ｊ℃に冷却しジイソプロピルエチａ
−７＜　ｙλ／ｐｉ（０，／コロ６　ｍ　ｍｏｌ　）及
びｙ−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルシステアｉ
ンタ−Ｊ　”ｌ　（０，０Ｊ４３　ｍ　ｍｏｌ）を加え
、−ｉ。

℃にダ時間放置する０反応終了後、減圧下溶媒を留去し
、得られ九残潰を力２ムクロマトグラフィ−（シリカゲ
ル！ｆ％溶出湊媒；塩化メチレン：エーテル＝／　：　
／　）Ｋより精製して、白色固体のｐ−ニトロベンジル
　（ｊＢ）−Ｊ−〔＝−（ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルア２〕）エチルチオ〕−７−オキソ−７−アず
ビシクロ〔３，λ、Ｏ〕へブターコーエンーーーカルポ
キシレート／　Ｊ、ｊダを得る。収率７！嗟。

）ＩＭＲ（ＣＤＣ１，、δ）　：　λ、７ｊ　＃Ｊ、り
ｊ（ｌｉｔ、　　鳳）ｔ　４ｔ、０−、．４ｔ、！（Ｉ
Ｈ，鳳）、ｚ、ｏ〜ｊＡ　（ＩＨ，ｍ）、ｊ、λＯおよ
び！、ダご（λＨ，ムＩｌｑ。

ｊｘ／ＱＨｇ）、！、−２３（ＡＨ，ｓ　）ｔ　７ＪＯ
（λ五、＜Ｌ、５＝ｔＨ優）、２．≦７（λＨ，ｄ、Ｊ
＝／　ＩＩ”　）　ｅ　Ｉ　−Ｊ　ｊ　（４ｔＨ＊　ａ
　＊　　Ｊ　＝Ｉ　Ｂｍ　）工Ｒ（Ｃ１ｌＣ１，、３）
　：　／７Ｇ７．　／７λＯ２／！−〇。

／ｊ４＃ Ｍａｓｓ　：　ｊ　００　（ｌｆ’−ＣＨＪ−ＣｍＯ）
　＄　ｊＯ弘、コｊｔ。

コ３９．−一４Ｉ、＃７．／ｊλ 実施例４ 実施例ｊにおいて、”−Ｐ−ニトロベンジルオ命ジカル
ボニルシステアミンの代りＫＭ−アセチルシステアミン
を用い実１例よと同様に操作して、ｐ−ニトロベンジル
゛　（ｚａ　）−３−（、，２−アセチルアミノエチル
チオ）−２−オキソ−ｌ−アずビシクｏ（ｊ、λ、ｏ〕
へプターコーエンーーーカルポキシレートを得る。

ＩＭＲ（ＣＤＣＩＪ、　ａ　）　：　／、？？　（ｊ　
Ｈ，ｓ　）ｔ　　Ｊ、７θ〜ＪｔＯ（ＩＨ，ｍ　）ｅ　
４ｔ、、、２２（／　Ｈ，ｍ　）、　ｊ、ＪＪおよびｊ
、ｊＯ（λＨ，ムＢｑ、Ｉｚ７３１１厘）。

ｊ、ＩＯ−、ｔ、コ（／　ＩＩ、　ｂｒｓ　）ｅ　７．
４Ｊ　（２Ｍ。

６、Ｊ＝ＩＨｍ）ｅ　Ｊ’、、、２０（２Ｈ，６，Ｊ＝
／Ｈａ） Ｉｎ（Ｋｌｌｒ、　ａｇ”’）　：　　ｌ７７０．　／
７０θ、／６１０゜ｌ６１０ 〔−〕ゎ　　＋４Ｉ？、７・（Ｃｍ００ｊ、　　Ｃ１１
Ｃ１，）実施例２ ｐ−二トロペンジル　（Ｊ”８）−ｊ−（コー（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルアミノ）エテルチオ〕−
７−オキソー／−アザビシクロ（’ｉ、　、　ａ　、　
’ｏ　）へプターコーエンーーーカルボキシレートｉｏ
、ｑをジオキサン−５ｇＫ１１かし、エタノール０．２
ｄ、脱イオン水ｏ、４１．１．　ｏ、０１モルのリン酸
緩衝＠　（ｐＨ＝７　）　０．４ｔｄ及びｉ。

−パラジウム−炭素１０ｑｌを加え、室温、常圧にて水
素気流中３時間攪拌する０反応後、ｒ過Ｋｌ触媒を除去
し・ＰＩを”−テ“で抽出する。水層を員纏して約／５
（ＫＬ、、バイオゲルＰ−Ｊ（ＪＯｘ／Ｊ７ｓｇ）のり
ａマドグツフィーに付する。水で溶出して、２９１及び
Ｊ弘Ｊｎｉｍに徴収ビータを有するフラクシ曹ンを集め
、鰻縮後、ＸＡＤ−λ（コｏｏ×ｉｓ鰯）のクロマトグ
ラフィ−に付する。水で溶出して、Ｊ？ｊｎｍに吸収ピ
ークを有する複数のフラクション中には、目的トスる（
！Ｂ）−３−（２−アミノエチルチオ）−２−オキソ−
／−アザビシクロ（−３，２゜Ｏ〕へプターコーエンー
コーカルボン酸が存在していると考えられる。

実施例１ ｐ−ニトロベンジル　（ｊＳ）−ｊ−（２−アセチルア
ミノエチルチオ）−２−オキソ−７−アザビシクロ（ｊ
、、２．Ｏ）へプターコーエンーコーカルポキシレート
／！岬のジオキすンｊ−溶液にｊ−パラジウム−炭素−
３ダ及び水７．３ｄを加え、常圧で３時間水嵩添加する
。生成物を炭酸水素ナトリウム３ηの水θ、コｊｓ／溶
液で処理し、セライトでｆ遇する。ｆ液を凝縮後酢酸エ
チルで一回抽出し、水層をバイオゲルｐ−コ（２００〜
ダ００メ、シュ、−！×／θＯ厘）のカラムクロマトグ
ラフィーに付する。水で溶出して、３００ｎＩｌｌに吸
収ピークを示すフラクションを集めて、目的とするナト
リウム　（！５）−ｊ−（Ｊ−アセチルアミノエチルチ
オ）−７−オキンー／−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プターコーエン−一一カルボキシレニトの水性溶液を得
る。

参考例／ 只ｏｏｃ　−ｃ馬−ＣＯＯＰＭＢ−一（ＰＭ、ＢＯＯＣ
−ＣＨニーＣＯ，Ｏ）、Ｍｇアルゴン気流下、マロン酸
モノｐ−ニトロベンジルエステル２２３．コダ（θ、９
３３　ｍ　ｍｏｌ　）及びマグネシウムメトキシドダθ
、３ｑ（θ、Ｑ、ｇ７ｍｍ０１）へテトラヒドロフラン
λｄを加え、室温で７時間２０分攪拌する。反応終了後
、溶媒を完全に留去して、マグネシウム　ビスｐ−ニト
ロベン、ジルオキシカルボニルアセテ−）ヲ得る。

この化合物は、精製しなくても前記実施例／及び−の反
応に使用可能である。

参考例コ Ｈ８へ＼戸１１．．１１Ｃ１←Ｈ８〜ＮＨＣＯＯＰＮＢ
システアミン塩酸塩／ｌ／、９１９　（／、４ｔｊ　ｒ
ｎ　ｍｏｌ）にジエチルエーテルｔ、４′及び水−一を
加え、水冷下、炭酸水素ナトリウム３４ｔ３．６岬を加
える。

水浴を除き、ジエチルエーテル／θｄに溶かし九ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニルクロリド３０／、４１　
ｑｌ　（／、４ｔＯｒｎ　ｍｏｌ　）を３０分かけて滴
下する０次に、室温にて７時間２！分攪拌し先後溶媒を
減圧下留去し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル２０１　、溶出溶＃ｌＩ塩化メチレン）
により精製して、白色固体（ＤＨ−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルシステア゛ミンλｏｓ、ｔ　ＩＩＩを
得る。融点４／℃。尚、原料のｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニルクロリドクダ、２ｑを回収した。

参考例３ 抗１作用 寒天平板希釈法により、各試験菌の増殖が起らなくなる
最小発育阻止機度（ＭＩＣ）を観察し、記帰した。その
結果を下記表に示す。

特許出願人　　帝国臓器製薬株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／、（り式 式中、１′は低級アルキル基を表わし、ＲＪは水素原子
   又は保護基を懺わす、 Ｏ化合物を加水分解後活性化し、続いて式％式％（１） 式中、ｉｔＪ／は保護基を表わす、 Ｏ化合物と反応させ、 （１）得られる式 式中　ＲＪ／は前記Ｏ意味を有する、 Ｏ化合物をジアゾ化食物への変換反応に付し、（り次い
   で得られる式 式中、ｌ＃紘―記Ｏ意味を有す為、 Ｏジアゾ化合物を穣化し、 （幻かくして得られ１式 式中　ＲＪ／は前記の意味を有する、 Ｏ化合物を１ｇ１ａ化し、ｓｉ％ｆｋて式％式％（） 式中、がは水素原子又は保護基を表わす、Ｏ化合物と反
   応基せ、そして必ｌ！に応じて、反応生成物中に存在す
   Ａｌ１−基を離ｍｉ！にせることを畳黴とする式 式中、Ｖは水素原子又は保護基を表わし、Ｖは前記の意
   味を有する、 Ｏ光学活性化合物又はその塩の製造方法。 １式 式や、１は保護基を表わす、 Ｏ光学活性化合物。 １式 式中、Ｖ′紘保−基を表わす、 慌式 式中、１１ａ／は保護基を表わす、 Ｏ光学＊＊化食物。