JPS584714A - 薬学的混合物製剤用の乾燥粉末 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 慾い味が隠蔽されているような経口投与のだめの柴字的
製剤に関するものであり、それは主として小児科領域に
おいて使用されるが単にそれだけとは限らない。

本発明の目的は混合物の薬理学的作用を例ら失うことな
く活性成分の悪い味が隠蔽されているような混合物のた
めの粉末を提供することである。

錠剤は小児相で使用するのには不便であるので、他の形
態の処方物を選ばねばならない。小児利で使用するため
の他の投与形態は水中の活性成分の溶液または懸濁物す
なわち混合物である。俗解または懸濁されるべき活性成
分および補助剤を含有する乾燥粉末は以後混合物のため
の乾燥粉末と称される。

製剤は乾燥粉末として貯蔵される。投与前にその乾燥粉
末を水に溶解または懸濁すると経口投与のための液体処
方物すなわち混合物が生成する。

　５　一 従来単独でエチルセルロースを用いてかまたはワックス
とともに用いて苦味薬物を被覆しそれらの悪い味を隠蔽
していた（マイクロカプセル化）。重合体であるエチル
セルロースはＴ）Ｈに敏感ではなく、そして水に溶解し
ない。薬剤の顆粒に適用した場合にはそれは溶解速度を
遅くする。

この棟のマイクロカプセルからの薬剤の溶解を開側１す
るための主な方法は適用される重合体の匍である。味を
隠蔽するためには溶解速度を極めて遅くすべきであるが
、バイオアベイラビリティ−（　ｂｉｏａｖａｉｌａｂ
ｉｌｌｔｙ　）の観点からはそれはできるだけ早くすべ
きである。しかしながらバイオアベイラビリティ−の観
点から許容しうるほど充分に薄いコーディングを適用し
た場合には、悲い味を隠蔽するのに不充分であるという
点で許容することができない。

−　６　− またエチルセルロースおよび制酸剤を含有する破覆剤で
顆粒な抜機することにより苦味を隠蔽すイ）ことが示１
度されている（％開開５５−１２９，２２４号公報と照
）。この方法は製剤を製造する場合に、特に大喝製造す
る場合に困難を生ずるという欠点を有する。

本発明はカプセル化された薬剤の粉末に塩基性物貴を加
えるか、またはカプセルの中にそれを入れることにより
、以前に使用されていたマイクロカプセル化された苦味
薬剤処方物の製造法に伺随していた困難を克服すること
を可能にする。

本発明により改善された安定性を有する乾燥粉末の懸濁
物が提供される。

薬剤は低いｐＨにおいては可溶性であるかまたは易＃性
であり、そして高いｐＨにおいては不溶性であるかまた
は離溶性であるような形態で存在するであろう。本発明
により使用することができる薬剤に刻し７ては、それら
が塩の形態で可溶性であるかまたは易溶１（１：であり
、そして塩基の形態で不溶性であるか穿たは難溶性であ
ることを意味する１、 本発明による処方物において便用することができる薬剤
はたとえばクロブチノール、ノスカビン、ブロムヘギシ
ジン、テルブタリン、キニジン、ソロメタシン、ジフェ
ンヒドラミン、プロムフエニラミン、スルファジアジン
、バカンビシリン、ビバンビシリン、テトラサイクリン
、エリスロマイシン、トリメトプリム、テキストロプロ
ボキシフエンおよびクロロキンである。

好ましい薬剤はパカンビシリン塩酸塩（１′−エトギシ
力ルポニルオキシエチル６−４Ｄ（−）−２−アミノ−
２−フェニルアセトアミド〕ｋニシラネート地酸塩）、
パカンビシリン地酸塩の他のエピマー型およびラセン型
である。

上記の薬剤は塩基のＪヒ態でかまたは塩の形態で使用さ
れる。

上記薬剤のつぎの塩を使用することができる。

酢酸塩、ペンセンスルホン酸塩、安息香酸塩、炭酸水素
塩、酒石酸水素塩、臭化物、エデト酸カルシウム地、カ
ムシレート（ｃａｍｓｙｌａｔｅ　）、炭酸塩、總化物
、くえん酸塩、ジ塩は地、エデトｍ　ｊｍ、エチルレー
ト（ｅｄｊｓｙｌａｔｅ　）、ニストレード（ｅｓｔｏ
ｌａｔｅ　）、ニジレート（ｅｓｙｌ、ａｔｅ　）、フ
マール酸塩、グルセゾテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ　
）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、クリコリルアルス
アニレート（ｃｌｙｃｏｌｌｙｌ、ａｒａａｎｊｌａｔ
ｅ　）、ヘキシルレゾルシン塩、ヒドラバミン（ｈｙｄ
ｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキ
シナフトエ酸塩、沃化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラ
クトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン′＃１塩、マン
−９＝ デル酸基、メタンスルホン酸塩、メチルプロミド、メチ
ルニトレート 酸塩、ナゾシレート（　ｎ．−１ｐｓｙ１．ａ　ｔｅ　
）、硝酸塩、パモーＮｙ＋％．　（エンホンｍ　ＹｖＡ
）、パントテン酸塩、炒ν酸塩／ジｔＡ　＃＞　ｉｋ．
ｉ、ホリカラクトウロンｒ尼地１、ザリチル酸塩、スグ
アリン醜塩、生酔酸塩、コハク酸地、硫酸駁．六　タン
ニン酸ね？、、清面酸塩、チオクレー１□　（　ｔ，８
０Ｃ］．ａｔｅ　）、ｌ・リエチオダイド。

薬剤のカプセル化はマイクロカプセルの形態で行なうこ
とができろが、カプセル化は微小サイズに限定されるも
のではない。

薬剤のカプセル化は微孔＋１の不溶性被株物質たとえば
セルロース性重合体（たとえはエチルセルロース）、お
よびポリ上ニル１合体（たとｉ−　ハポリビニルアセデ
ート、ポリビニルクロリド）を用いて行なうことかでき
る。

またアミン基を３有する酸に可溶性の重合体−］　０− たとえばジメチルアミンエチルメタクリレートおよびメ
ナルメタクリレートの共重合体たとえばニー　１−”　
フキツ）　（Ｅｕｃｌｒａｇｔｔ＠）Ｅｌｏｏを本発明
の処方にｌ１１−・つて薬剤をカプセル化するために使
用寸４）ことかできる。

本発明による塩基性物質は炭酩地（たとえば炭酸水ゑす
トリウム）、す、１１夕地（たとえば燐酸−水素ニナト
リウム）、くえんｒＡＹｒ、ｉ、（＜えん酸三ナトリウ
ム）、水酸化物（たとえば水酸化マダ不シウム）である
。

好ましい地鳥性物質は炭酸水素す）　ＩＪウムでおる。

乾燥粉末製剤中の塩基１ｆ１ユ物實の止は塩基性物質お
よび薬剤とのモル比として最もよく表わされる。この比
は０２〜１Ｇ好ましくは０．５〜２である。

本発明の一つの札様においてパカンビシリン塩酸塩（Ｂ
ＡＰＣ）を不溶性の微孔性重合体たとえばエチルセルロ
ースお」、び炭１１′（水素すトリウムでカシセル化し
、そし−Ｃ，１１’ｉ１　％の補助剤を加えて混合物）
のための乾燥粉末を製造する。

本発明のもう一つの態４）ｋにおいてはＢＡ、ＰＣを酸
に’ｆ　％性の４（合体たとえばユートラギツ１−（Ｂ
）　Ｅｌｏｏでカプセル化し、そして炭酸水素すトリウ
ムおよび＞ｌ１ｉｌ常の補助剤を加えて混合物のための
乾燥粉末を製造する。。

本）Ｊ６明のさらりこもう一つの態様において炭階水非
ナトリウム＆］、沖合杯状の殻で油性物質とともにカッ
セル化される。

好ましい処方物は炭を物”水素ナトリウムを添加したエ
チルセルロースでカプセル化されたバカンビシリン地酸
塩である。

実施例１　　混合物のための乾燥粉末 乾燥粉末１００ｒはつきの成分を含有する。

バカンヒシリン稙醇」Ａ＾（１００φ）に相当するハカ
ンビンリンｊＡｊ　ｔｌφ鳩の一フイクｐカプセル　　
　　　５．０［］ｒ炭酸水素すｌ・リウム　　　　　　
　　　ｉ、　ｏ　ｏ　ｙナトリウムカルホギンノチルセ
ルローメ　　　　　　０．６９１査曵トハリ　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
２９２ｖ糖　　　　　　　　　　　　　　　　全Ｎ１０
０．００　ｆＶｃするＭ」−記の粉末な御粘に混合する
と混合物のための乾燥粉末が得られる。

実施例２　　バカンヒシリン塩酸塩の味に及ぼすマイク
ロカプセル化および炭酸 水素ナトリウム添加の影譬 極々の生成物の味は２４人から成る味の審査釦により￥
ｒ価される。試験は無作為化された二止禽検交差力式で
行なわれる。試験は三角法および選択Ｙ１から成る。選
択試験においては槻々の生成物はｒｔｈしうる味を廟す
る。＜　ニジリンの標準生成５物と比較される。

−４３− それらの試験結オーはつぎのように要約することかでき
る。

乾燥処方物のハ１１　　　　　　　　　味バカンビシリ
ンｍ　ｆｌ’ｊＡｉｌそのまま　　　　　　　　極めて
悪いバカンビシリン地醇地のマイクロカプセル　　１容
できないトリウム　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　許容しうる緩価性物質を含有する媒質に懸濁された
味の悪い薬剤のマイクロカプセルを使月１することによ
り味が改善さ才１．ることは明らかである。

可調製された懸濁物中でのマイクロカプセルからのバカ
ンビシリン塩酸塩の漏出に関してはつぎのようにして試
験される。この研究においては香味剤を除いて実施例１
による糺成物が使用さＪしる。低いｐｆ（においては炭
酸水素ナトリウムなくえん酸緩刷剤で置き替える。乾燥
粉末５Ｖを水５ゴに懸濁する。１０分後にマイクロカー
コ　４− ゾセルをシ”１別し７、そして薬剤の合邦についてシ４
査ν　イビ　ろ１　イハ　寸　４）　。

言む組成物（ｐｆ４７．５）　　　　　　　　　　　　
　　０．６く六ん酊移価創を含む組成物（ｐＨ４，０）
　　　　　　　１．８この発見は打なわれた味覚試験に
よれげ融出のＲｔ　ＩＩＪが低いものはより−Ｗ　Ｏｊ
４出しやすい住成物よりも味か良いということを証明し
ている。

ｉ’）　ｒＡ　製％ｉ；　ｌ’ｉ’Ｊ物からが一１別さ
れたマイクロカプセルからのハカンビシリンＪ−ｈｍ塩
の溶解に関して（」、以］・のようにして試験される。

実験は胃の虚Ｊｊｔにおいて４健７明に４Ｌろ組成物の
亭動をまねて行なわれる１、実施例１の組成物において
バカンビシリンをｆ３有するマイクロカプセルを１別し
、そして０１モル炭酸水累す（・リウム溶液で洗浄する
。マイクロカプセルの浴Ｗｒは流通装置で行なわ才１イ
）。訃ｊｖ１々！′灼は陪才を含祥ｔＣい模擬冑沿（ｐ
Ｈｉ、　２　）でｋ）る。

懸濁！Ｉ’、Ｊと接触させたマイクロカプセルおよび無
処３４１１のマイクロカプセルとの間には溶Ｗｒ速度に
差異はなかった。

この発見目）覧・、浅ｊ！ｌ勿の成分がマイクロカプセ
ルヒルの浴）ＩＰ＋　’＋’ｉ性に影響しないととも・
示している。

本発明によるバカンビシリン地酸塩マイクロカプセルの
懸濁物のパイメアベイラビリテイーはつぎのようにして
試験される。この懸濁物のバイオアベイラビリティ−は
１２人の大人σ）志願者において研究された０、その懸
濁物の投与ＩＨ７−は４００１１’ｌｌ／の薬剤に４４
４当１−る■である。各志願者から血液試計１を集取し
、そしてアンピシリン合邦について分析する（バカンビ
シリンはアンピシリンの前駆薬剤でル）す、そして吸収
過程で谷ジノにアンピシリンに変換される）。

パカンビシリン塩酸塙４ｉ］Ｑ＋ｙの錠剤に関するバイ
オアベイラビリティ−の研究は数種の異なった場合にお
いて行なわれた。代表的な結果は以下に示される。

錠　　剤　　　　　　１２．２　　　　０，８８　　　
　　８．０（ｖ７蜀物　　　　　　　　　１３．８　　
　　　　０．７５　　　　　　　８．２ＡＵＣ＝血漿傾
度対時間曲線下の面積の平均”ｎ１ａＸ　””血漿ｐＬ
Ｗが最高に達するのに要する時間の中間値 ■Ｉ′Ｉｄ、Ｃ工、−それぞれの最大１ｔｉＩ漿濃度の
平均上記に与えられた／々ラメータによればパカンビシ
リンｊ篇酸塩の２棹の異なった処方物の間には大差はな
い。このことは上記の懸濁物が通常の投薬形態である錠
剤と同程場のパイオアベイラビリグイーを廟することを
意味する。

１７− この実施例に記載さｊ′また実験はエチルセルロースマ
イクロカプセルをベースにした）くノノンビシリン几？
ｌ’４￥ｊ説の６（Ｉ２合ｑ勿か得ら牙することを月（
［７て（・イ、。−ｆ−θ）糊！濁物は処方物に含庄Ｊ
′するーくニジリンのごくわずかの開田を示すが、試験
管内で岐（ｔｌ垢頃下においてマイクロカフセルをＲ１
鋼させる隙には薬剤は迅速に浴屑するであろう。

処ブフ物中に含ま才するペニシリンの漏出を劇的に減少
させる炭酸水≠すトリウムを少鼠除加１−ることにより
、上を尼の１１ロア１−な有する処方物を得ることがで
きる。苦味物’４７１漏出の低減は処方物が苦味をイー
しないか、または無視できるほどにしか崩しないことを
意味する。

実施例　ろ ／・カンピシリン地Ｍ地マイクロカッセルの懸濁物の安
定性はつぎのようにして試験される。

実施例１により得られた混合物のための乾燥粉＝１８− 末６４Ｆを水ろ９−で再調製する。得られた懸濁物を冷
Ａ′呪坤（５℃）中で１４日間、そして室温（２５℃）
で８日間保存する。その含有負４を分析し、そ［７て最
功の含廟相のパーセントとして計算する。乾燥混合物の
五つのバッチが試験される。

温　度℃　　期間（１斂）　　　　含有量チ５　　　　
　　１４　　　　　　　９７、６２５　　　　　　　４
　　　　　　　９５．２２５　　　　　　８　　　　　
　　９１．８特許出願人　　アストラ・レーケメデル・
アクチェボラーグ １９− ８２−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）その製剤が塩基性物質を含有することを特徴とする
   、尚いｐＨにおいて不溶性の形態であるようなノノゾセ
   ル化された味の惑い薬剤を含有する薬学的混合物製剤の
   ための乾燥粉末。 ２）その製剤が塩基性物質を含有し、そしてカプセル化
   の被覆剤がエチルセルロース、ポリビニルアセテート、
   ポリビニルクロリドおよびジメチルアミンエチルメタク
   リレートおよびメチルメタクリレートの共重合体から成
   る群中より選ばれることを特徴とする、高いｐＨにおい
   て不溶性の形態であるような、カプセル化された味の悪
   い薬剤を含有する薬学的混合物製剤のための乾燥粉末。 ３）　　上ｔｆｃ：のカプセル化された薬剤がバカンビ
   ンリン地酸塩であることｉＹ−特徴とする、特許請求の
   範囲第１項また（Ａ′記？項記載の楽掌的製斉ｌ　。 ４）その製剤が」４Ａ、！ｌ！、＋ト物Ｔ↓を含イ］す
   ることを特徴とする、高いｐＨにおいて不溶性の形！ル
   であるような、クロフチノール、ノスカビン、フロムヘ
   キシジン、チルフタリン、キニジン、プロメタシン、ジ
   ンエンヒドラミン、プロムフエニラミン、スル７アジア
   ジン、ビバンビシリン、デトラザイクリン、エリスロマ
   イシン、トリメトプリム、テキストロプロポキシフエン
   、およびクロロキンからＪ戊る群中より選はれたカプセ
   ル化された薬剤を含有１−る、薬学的混合物製剤のため
   の乾燥粉末。 ５）上記の塩基ｔＬ物買か炭酸水素ナトリウムであるこ
   とを％ｍとすイ）、％Ｆｆ　ｉ肖求ノ１ｔｉ＋！、Ｉｔ
   ｌｌ第１．２または第４項看己載の朶字的製沖］。 ６）高いｐＨにおいて不溶性の形態であるような、カプ
   セル化された味の悪い薬剤を塩基性物質および補助剤と
   混□合することから成る、薬学的混合物製剤のための乾
   燥粉末の製造法。 ７）商いｐＨにおいて不溶性であり、そしてエチルセル
   ロース、ポリビニルアセテート、ポリヒニルクロリト゛
   およびジメチルアミノエチルメタクリレートおよびメチ
   ルメタクリレートの共重合体から成る群中より選ばれた
   被秋剤でカプセル化された形態の味の悪い薬剤を塩基性
   物質および補助剤と混合することから成る、薬学的混合
   物製剤のための乾燥粉末の製造法。 ８）商いｐＨにおいて不溶性の形態である、クロブチノ
   ール、ノスカビン、ブロムヘキシジン、グルンタリン、
   キニジン、ゾロメタシン、ジフェンヒドラミン、プロム
   フエニラミン、スルファジアジン、ビバンビシリン、テ
   トラサイクリン、エリスロマ・ｒシン、［・リメトゾリ
   ム、デキストｐ−Ｊロホキシフェンおよびクロロギンか
   ら成る１庄中より選ばれたカプセル化された薬剤を塩基
   性物質および補助剤と混合１ろことから成る鈷Ｑｌ的混
   合物製剤のための乾燥粉末の製造法。 ９　）　　Ｊ−ｉ己ノ１ｊｉ＝剤かり、　ｋ：４引９勿
   ｚよとともにカフ′セル化される特許請求の範しｊ１第
   ６．７または第８項記載の方法の変更。 １０）特許請求の範囲第１．２−または第４項記載の乾
   燥粉末を水に俗解することを％徴とする見学的混合物の
   製造法。