LU86059A1 - Nouveaux analogues 6-substitues de la mitomycine - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description
y ▼ À r &
Nouveaux analogues:^ 6-substitués de la mitomycine.
La présente invention concerne de façon générale des mitosanes antibiotiques et leur utilisation pour le traitement d'affections néoplasiques chez les " animaux.
Les brevets EUA 4.26S.676 et 4.460.599 et demandes de brevets EUA 264.187 (15 mai 19S1) et 464.612 CD.CH.5 - 1 - Bristol-9431,D-6792 ; t * " (7 février 1983) concernent des composés analogues à ^ ceux faisant l'objet de la présente invention.
* En résumé, les brevets EUA 4.268.676 et 4.460.599 concernent de nouveaux composés qui sont apparentés par leur structure aux mitomycines et qui ont une activité antibiotique, une faible toxicité et une activité antitumorale sensible chez les animaux. Plus particulièrement, ils décrivent de nouveaux composés de formule I : 0 ?, ΧχΙ^ CH2OCNH2 I ^OCH-5 JL J 1
3 II NY
, ο --- où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur et X représente un radical thiazolamino, un radical furfurylamino ou un radical de formule : R R1 N-C-R3 12 ΈΓ où R, Ri et r2 sont identiques ou différents et sont choisis entre un atome d'hydrogène et un radical alcoyle inférieur, et r3 est choisi parmi les radicaux alcényle inférieur, halo-alcényle inférieur, alcynyle - inférieur, alcoxy(inférieur)carbonyle, thiényle, forma- myle, tétrahydrofuryle et benzènesulfonamide. ί Ces brevets EUA décrivent aussi de nouveaux procédés de traitement d'affections néoplasiques chez les animaux, suivant lesquels on administre une quan- CD.CH.5 - 2 - Bristol-9431,D-6792 v λ tité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule la : * „ 0
0 II
„ I CH0OCNH~
Vw ,Α^Γ · o -^ où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical thiazolamino, un radical furfurylamino, un radical cyclopropylamino, un radical pyridylamino ou un radical de formule : 4 5 R* R3 I I 7
> N- C-R
i‘ où R4, r5 et r6 sont identiques ou différents et sont choisis entre un atome d'hydrogène et un radical alcoyle inférieur, et R? est choisi parmi les radicaux alcé-nyle inférieur, halo-alcénvle inférieur, alcynyle inférieur, alcoxy(inférieurJcarbonyle, halo-alcoyle inférieur, hydroxyalcoyle inférieur, oyridyle, thiényle, formamyle, tétrahydrofuryle, benzyle et benzènesulfo-namide.
La demande de brevet PUA 264.187 décrit aussi des composés ayant une activité antitumorale sensible chez les animaux et répondant à la formule lia : £ CD.CH.5 - 3 - Bristol-9431,D-6792 « ι: ο 0 , ϊ Λ I 1
'Hm-S
où Y représente un atome d’hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical quinoléinylamino alcoxy(inférieur )-substitué, un radical pyrazolylamino cyano-substitué ou un radical thiazolamino mono- ou di-(al-coyl inférieur)-substitué, ou i un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux 1-pyrrolinyle, 1-indolinyle, N-thia-3 zolidinyle, N-morpholinyle, 1-pipérazinyle et N-thio- morpholinyle, ou un radical 1-aziridinyle cyano-, phé-nyl-, carboxamido- ou alcoxy(inférieur)carbonyl-sub-stitué, ou un radical 1-pipérazinyle alcoyl(inférieur)-, formyl- ou acétylohényl-substitué, ou un radical 1-pipéridyle hydroxy- ou pi-péridyl-substitué, un radical pyridylamino alcoxy(inférieur)-, amino- ou halo-substitué, ou
un radical anilino carboxamido-, mer-capto- ou méthylènedioxy-substitué, ou * un radical de formule R - N - R’, où R
J représente un atome d’hydrogène ou radical alcoyle in- ς férieur, et R’ représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux quinuclidinyle, pyrazo-lyle, 1-triazolyle, isoquinoléinyle, inf’azolyle, ben- CD.CH.5 - 4 - Bristol-9431,D-6792 4 ψ zoxazolyle, thiadiazolyle et benzothiadiazolyle et J «»·.
leurs dérivés alcoyl(inférieur)- et halo-substitués, ou un radical butyrolactonyle, ou un radical adaxnantyle, ou un radical phényle mono-alcoxy(inférieur ) -substitué, ou un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mercaptoalcoyle inférieur, carboxyalcoyle inférieur, mono-, di- et trialcoxy(inférieur ) alcoyle inférieur, alcoyle(inférieur)thioalcoyle inférieur et leurs dérivés alcoxy(inférieur)carbonyl-substitués, cyanoalcoyle inférieur, mono-, di- et trialcoxy (inférieur)phénylalcoyle inférieur, phénylcyclo-alcoyle inférieur, 1-pyrrolidinylalcoyle inférieur, N-alcoyl(inférieur)pyrrolidinylalcoyle inférieur, N-nor-pholinylalcoyle inférieur et dialcoyl(inférieur)ami-2 noalcoyle inférieur.
La demande de brevet EUA 464.612 décrit aussi des composés à utiliser pour le traitement d'affections néoplasiques chez les animaux et répondant à la formule IIla : o ? _ Il CH_OCNH~ / 2 2 ] OCH_
Il j____ 3 nia
-3 II NY
0 - où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et Z représente un radical 1-oyrrolidinyle hydroxy-sub-stitue, ou CD.CH.5 - 5 - Bristol-9431,D-6792 4' 4
S
un radical pipéridyle alcoyl(infé-i;· rieur)-substitué, ou ^ un radical 1-pipérazinyle, ou un radical anilino acétamino-, acétyl-, carbamido-, cyano-, carboxyalcoyl(inférieur)amino-, di-alcoxy(inférieur)-, nitro-, sulfamyl- ou ‘ alcoyl(inférieur ) -substitué, ou j un radical de formule R — N - Rl, où R représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et
Ri représente un radical hétérocyclique azoté choisi parmi les radicaux triazolyle amino-substitué, isothia-zolyle alcoxy(inférieur)-substitué, benzothiazolyle, et benzothiazolyle nitro- et halo-substitué, ou bien
Ri représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux aminoalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoyl-(inférieur)aminoalcoyle inférieur, hydroxyalcoxy(in-s férieur)alcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur, imidazolylalcoyle inférieur nitro-substitué, mono- et dihydroxyphênylalcoyle inférieur, pyridylaminoalcoyle inférieur nitro-substitué, pipérazinylalcoyle inférieur et pyridyléthyle.
La synthèse et l'évaluation biologique d’une série de 7-alcoxymitosanes, notamment les 7-éthoxy-, 7-n-propoxy-, 7-i-propoxy-, 7-n-butoxy-, 7-i-butoxy-, 7-sec-butoxy-, 7-n-amyloxy-, 7-i-amyloxy-, 7-n-hexyloxy-, 7-cyclohexyloxy-, 7-n-heptyloxy-, 7-n-octyloxy-, 7-n-décyloxy-, 7-stéaryloxy-, 7-(2-méthoxy)éthoxy et 7-ben-zyloxy-dérivês de la mitomycine A sont décrites par Urakav/a C et collaborateurs dans J. Antibiotics, 33 : f — 1 —- - 804-809 (1980). Le 7-i-propoxy-dérivé de la mitomycine B est décrit aussi. La plupart de ces composés ont une activité antibactérienne contre les souches bactériennes Gram-positives et Gram-négatives et inhibent CD.CH.5 - 6 - Bristol-9431,D-6792 D'autres documents d'un domaine contigu sont les brevets EUA suivants : 3.332.944 (Cosulich et col-* laborateurs), 3.410.867 (Matsui et collaborateurs), 4.231.936 (Nakano et collaborateurs), 3.429.894 (Matsui et collaborateurs), 4.268.676 (Remers), 3.450.705 (Matsui et collaborateurs) et 3.514.452 (Matsui et collaborateurs) et l'article d'Imai et collaborateurs, Gann, 71 : 560-562 (1980).
La présente invention a pour objet les nou veaux composés de formule IV : 0
0 II
1 ^/ch2ocnh2
I jT
3 II NY
ο I-^ où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et X représente un radical de formule -O-R, où R représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mono- et dihydroxyal- coyle inférieur, cyanoalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur, hy-droxyalcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, hydroxy-alcoyl(inférieur)dithioalcoyle inférieur, dialcoxy(inférieur) alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur hydroxy- ou alcoxy(inférieur)-substitué et alcoyle inférieur cycloalcoyl(inférieur)-substitué, ou un radical alcényle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur, ou un radical hétérocyclique oxygéné substitué ou non substitué choisi parmi les radicaux tétrahvdrofu-rannyle et ses dérivés alcoyl(inférieur)-substitués, oxiranyle alcoyl(inférieur)-substitué, dioxolanyle al- CD.CH.5 - 7 - Bristol-9431,D-6792 * coyl(inférieur)-substitué, pyrannyle alcoyl{inférieur)-substitué et furfuryle alcoyl(inférieur)-substitué. ώ L'invention a aussi pour objet de nouveaux procédés de traitement des affections néoplasiques chez les animaux, suivant lesquels on administre une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule IV.
Sauf indication contraire, le terme "inférieur" qualifiant des radicaux "alcoxy" désigne de tels radicaux en chaîne droite ou ramifiée de 1 â 8 atomes de carbone. Des exemples de radicaux "alcoxy inférieurs" sont les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, butoxy, pentoxy, hexoxy, heptoxy et octoxy, outre isooropoxy, t-butoxy, etc. De même, le terme "inférieur" qualifiant un radical "alcoyle" désigne un tel radical de 1 à 8 atomes de carbone et qualifiant un radical "alcényle" ou "alcynyle", désigne un tel radical de 2 à 8 atomes de carbone.
Les dérivés de mitomycine faisant l'objet de 1'invention sont obtenus par réaction de la mitomycine A avec l'alcool judicieusement choisi, en présence d'hydroxyde de potassium, ou par réaction du 7-hydroxy-mitosane avec le l-alcoyl-3-aryltriazène judicieusement choisis, en présence de chlorure de méthylène. Les réactions de préparation donnent généralement le produit souhaité sous une forme cristalline aisément soluble dans l'alcool.
Les procédés thérapeutiques de l'invention comprennent l'administration de quantités efficaces d'un ou plusieurs des composés de formule IV, à titre = de constituant actif, conjointement avec des diluants, adjuvants ou excipients pharmaceutiquement acceptables appropriés, à un animal atteint d'une affection néoplasique. Les formes dosées unitaires des composés, qui sont administrées suivant les procédés de l’invention, CD. Cil. 5 - 8 - Bristol-9431,D-6792 » peuvent contenir environ 0,001 à environ 5,0 mg et de préférence environ 0,004 à environ 1,0 mg des composés. 3 Ces doses unitaires peuvent être administrées pour établir une dose quotidienne d'environ 0,1 à environ 100 mg par kilogramme et de préférence d'environ 0,2 à environ 51,2 mg par kilogramme du poids du corps de l'animal. L'administration parentérale, spécialement intrapéritonéale, est préférée aux fins de l'invention.
D'autres aspects et avantages de l'invention ressortiront de sa description donnée ci-après.
Les exemples 1 à 21 ci-dessous décrivant la préparation de certains composés préférés de 1'invention illustrent cette dernière sans la limiter. Sauf indication contraire, toutes les réactions sont exécutées à la température ambiante (20°C), sans apport de chaleur. Sauf indication contraire aussi, toutes les chromatographies en couche mince (CCM) pour l'évaluation de l'avancement de la réaction sont exécutées sur des plaques préalablement revêtues de gel de silice, qui sont développées avec un mélange 1:1 en volume d'acétone et de chloroforme.
EXEMPLE 1,-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthy1-6-(allyloxy)-azirino-[2 ' ,31 : 3,4jpyrrolo^l,2-a7indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml d'alcool allylique à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6% d'hydroxyde de potassium (KOH) dans de l'alcool allvlique. On décompose le - ‘ mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On l'isole ensuite sur une plaque
V
de gel de silice en utilisant de l'éther qui élue l'alcool allylique vers le sommet de la plaque (la CD.CH.5 - 9 - Bristol-9431,D-6792 •ψ * plaque étant développée à plusieurs reprises), puis du chloroforme-acétone (1:1) qui élue le produit. Ce mode ^ opératoire donne 45 mg (42%) du composé annoncé au titre ayant un point de fusion de 106-111eC (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de " en ppm: disparition d'un singulet à 4,02 (dû au radical 6-méthoxv de la mitomycine A) et apparition de nouveaux signaux à 4,4- 4,85 (m,4), 5,15-5,3 (dd,l), 5,3-5,5 (dd,l) et 5,8- 6,2 (m,1).
EXEMPLE 2.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-Çhydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(propargyloxy)-azirino-[2 1,3 1:3,47pyrrolo/l,2-a7 indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml d'alcool propargylique à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans de l'alcool ~ propargylique. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On l'isole ensuite sur une plaque de gel de silice en utilisant de l'éther qui élue l'alcool propargylique vers le sommet de la plaque (la plaque étant développée à plusieurs reprises), puis du chloroforme-acétone (1:1) qui élue le produit. Ce mode opératoire donne 33 mg (31%) du composé annoncé au titre ayant un point de fusion de 77-80°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de "S " en ppm: disparition d'un singulet à 4,02 (dû au radical 6-méthoxy de la ^ mitomycine A) et apparition d'un groupe de pics à 4,5- 4,9 (m,4) et d'un singulet à 2,5.
CD.CH.5 - 10 - Bristol-9431,D-6792 > EXEMPLE _3 ._-
Zs Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy- λ. méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6- ( cyclobutylméthoxy ) ) - azirino^21,31 ; 3,47pyrrolo/l,2-aJindole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (64 mg) dans 4 ml de cyclobutane-méthanol à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans du cyclobutane-méthanol. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On l'isole ensuite sur une plaque de gel de silice en utilisant de 1'éther qui élue le cyclobutane-méthanol vers le sommet de la plaque (la plaque étant développée à plusieurs reprises). Ce mode opératoire donne 21,5 mg (29%) du composé annoncé au titre ayant un point de fusion de 83-88°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante. RMN (CDCI3, TS), valeurs de "S" en ppm: disparition du singulet à 4,02 et apparition de nouvelles bandes à 3,9-4,4 (m,3) et 1,65-2,10 (s,7).
EXEMPLE 4.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-3-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-{[2-(2-éthoxy)-éthoxy7éthoxy}-azirino/2 ', 3 1 ; 3,47pyrrolo/l, 2-a7~ indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml d'éther monoéthylique de diêthylèneglycol à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solution â 1,6% de KOH dans de l'éther monoéthylique de diêthylèneglycol. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un 'a· bain d'eau à la température ambiante. On l'isole ensuite sur une colonne de gel de silice au moyen de chloroforme-méthanol 9:1 comme solvant. On réalise la CD.CH.5 - 1- - Bristol-9431,D-6792 y purification finale par chromatographie préparative en Z* couche mince sur du gel de silice avec un mélange ^ chloroforme-méthanol 9:1. Ce mode opératoire donne 80 mg (62¾) du composé annoncé au titre ayant un point de fusion de 140-143°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de " <5 " en ppm: disparition d'un singulet aigu à 4,02 et apparition de pics à 4,15 (m,2), 3,45-3,9 (m,ll) et 1-1,6 (t,3).
EXEMPLE 5.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-S-(hydroxy-néthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(tétrahydrofurfuryloxy)-azirino/2',3': 3,47pyrrolo/l,2-aJindole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml d'alcool tétrahydrofurfu-rylique à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans de l'alcool tétrahydrofurfurylique. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d’eau à la température ambiante. On chromatographie le produit sur une colonne de gel de silice au moyen de chloroforme-méthanol 9,5:0,5 comme solvant. On effectue la purification plus poussée du produit par chromatographie préparative en couche mince (gel de silice, chloroforme-méthanol 9,5:0,5). Ce mode opératoire donne 72 mg (60%) du produit recherché ayant un point de fusion de 128-133°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDC13, TS), valeurs de "6" en ppm: disparition d'un singulet à 4,02 ppm et apparition de nouveaux pics à 4,2-4,35 (d,2 ), 4,00-4,2 (m,l), 3,7-3,9 (t,2) et 'J' 1,75-2,00 (s,7).
CL.CH.5 - 12 - Bristol-9431,D-6792 f ** Μ 4 4 5 ί chloroforme, puis avec du chloroforme-méthanol 9,5:0,5. On purifie le produit davantage par chromatographie ί préparative en couche mince (gel de silice, chlorofor me-méthanol 9,5:0,5). On obtient ainsi 57 mg (46¾) du produit souhaité ayant un point de fusion de 135-138°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de "6 " en ppm: disparition d'un singulet à 4,02 ppm et apparition de nouveaux groupes de pics à 1,3-1,6 (s,6), 3,35-3,75 (m,4) et 3,9-4,3 (τη, 4).
EXEMPLE 8.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy- méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-glycidoxy-azirino- (2 1,3': 3,47pyrrolo/l,2-a/indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml de glycidol à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans du glycidol. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On chromatographie le produit de réaction brut sur une colonne de gel de silice, d'abord au moyen de chloroforme-méthanol , -c 9,5:0,5, qui elue le glvc^dol et des sous-produits roses, puis au moyen de chloroforme-méthanol 9:1 qui élue le produit. On purifie le produit davantage par chromatographie préparative en couche mince sur du gel de silice au moyen d'un mélange de chloroforme et de méthanol 9:1 comme solvant. On obtient ainsi 71 mg (33%) du produit souhaité donnant lieu a une décompo-sition indéfinie lors du chauffage et donnant l'analyse r suivante.
ki- - RI IN (CDClj, TS), valeurs de " 5" en ppm: disparition d'un singulet aigu à 4,02 et augmentation 5 fois de l'intensité due aux protons dans le groupe de pics CD.CH.5 - 14 - Bristoi-9431,D-C"92 entre 3,5 et 4,5.
EXEMPLE 9.-
Carbamate de 1, la ,2 L8 L8 a, 8h-hexahydro-8- (hydroxy-méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthvl-6-/"2- ( 2-hydroxyéthyl-dithio ) éthoxy7 azirino/2 1,3 1: 3,47pyrrQl°/î » 2-aJ -indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml de disulfure de 2-hydroxy-éthyle à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 240 mg d1 une solution à 1,6% de KOH dans du disulfure de 2-hydroxyéthyle. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On chromatographie le mélange de réaction sur une colonne de gel de silice au moyen de chloroforme-acétone 1:1 et de chloroforme-méthanol 9:1 comme systèmes solvants. On purifie le produit davan-* tage par chromatographie préparative en couche mince sur du gel de silice avec du chloroforme-acétone 3:7. On obtient ainsi 23 mg (44%) du produit souhaité ayant un point de fusion de 87-95°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMM (CDCI3, TS), valeurs de " ô " en ppm: disparition d'un singulet à 4,02 pom et apparition d’une absorption intense à 4,3-4,8 (m,4), 4,3-4 (m,3) et 2,5 (m,6). EXEMPLE 10.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-hvdroxyéthoxy)-azirino/2 ' , 3 ' : 3,_47pyrrolo/l, 2-a7indole-4, 7-dione
On agite une solution de mitomycine A (200 mg) dans 10 ml d'éthylèneglycol à la température ambiante .. sous azote pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solu tion à 1,6% de KOH dans de 1'éthylèneglycol. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tand:. τ qu’on immerge le ballon dans un bain CD.CH.5 - 15 - Bristol-9431,D-6792 d'eau à la température ambiante. On chromatographie le i mélange de réaction sur une colonne garnie d'alumine neutre au moyen de chloroforme-méthanol 8:2 comme solvant. Cette opération sépare les produits de réaction colorés en rose hors de 1 ' éthylèneglycol. On rechromatographie le produit de la fraction rose sur une plaque de gel de silice avec de l'acétone pour obtenir deux bandes majeures. On rechromatographie le produit isolé de la seconde bande sur une plaque de gel de silice avec un mélange chloroforme-méthanol 9:1 pour recueillir le produit souhaité. Ce mode opératoire donne 64 mg (29%) du produit souhaité ayant un point de fusion de 72-74°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de en ppm: disparition d'un singulet aigu à 4,02 et apparition d'une bande à 3,9-4,5 (m,5).
EXEMPLE 11,-
Carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/‘( 3-tétrahydrofurannyl ) -οχ^7·~^ζΪΓίηο/*2 1, 3 1: 3,47pyrrolo/l, 2-a7indole-4, 7-dione On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml de 3-hydroxytétrahydrofu-ranne à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 500 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans du 3-hydroxytétrahydrofuranne. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On isole le produit à deux reprises sur des plaques de gel de silice. Lors du premier isolement, le solvant est l'éther qui élue le % 3-hydroxytétrahydrofuranne en laissant subsister le produit rose sur la ligne de base. Au second isolement, le solvant est un mélange chloroforme-méthanol 9:1. Ce mode opératoire donne 36 mg (31%) du produit souhaité CD.CH.5 - 16 - Bristol-9431,D-6792 r ayant un point de fusion de 68-75°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDClj, TS), valeurs de " <5 " en ppm: disparition d'un singulet aigu à 4,02 ppm et apparition de nouveaux pics à 2,00-2,20 (m,2), 3,7-4,00 (m,4) et 5,4- 5,6 (m,1).
EXEMPLE 12,-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthvl-6- ( 3-hvdroxypropoxy )_-azirino/21,31 : 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg, 0,286 millimole) dans 4 ml de propane-1,3-diol à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 300 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans du propane-1,3-diol. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On ' isole le produit sur une colonne de gel de silice au ' moyen de 1% de méthanol dans de l'éther, qui élue le propane-1,3-diol, puis au moyen d’un mélange chloro-forme-mêthanol 6:4 qui élue le produit, comme systèmes solvants. On isole ensuite le produit deux fois sur des plaques de gel de silice. Au premier isolement, le solvant est formé par 1% de méthanol dans de l'éther, qui élue le propane-1,3-diol subsistant éventuellement comme impureté, tandis que le produit reste sur la ligne de base. A.u second isolement, le solvant est un mélange chloroforme-méthanol 9:1.
Ce mode opératoire donne 26 mg (23%) du composé souhaité ayant un point de fusion de 80-100eC (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDClj, TS), valeurs de " ($ " en ppm: disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,0-2,2 (m,2), 3,7-3,9 (t,2) et 4,25-4,45 (t,2).
CD.CH.5 - 17 - Bristol-9431,D-6792 EXEMPLE 13,- **' Carbamate de 1, la, 2,8,8a, 8b-hexahydro-8- (hydroxy- -=· méthyl ) -8a-méthoxy-5-néthyl-6-^2- ( 2-hydroxy- éthoxy )éthoxy7-azirino/^ ' L31^3^47pyrrqlo-/l, 2-a7indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (79 mg) dans 4 ml d’éther 2-hydroxyéthylique à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 560 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans de l’éther 2-hydroxyéthylique. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On chromatographie le mélange de réaction sur une colonne de gel de silice au moyen de 10% d'acétone dans de l'éther, qui élue l'éther 2-hvdroxyéthylique, puis au moyen d'un mélange chloroforme-méthanol 6:4, qui élue le produit rose, comme systèmes solvants. On chromatographie le produit isolé sur une plaque de gel de silice au moyen de 10% d'acétone dans de l'éther pour éliminer l'éther 2-hydroxyéthylique éventuel du produit qui reste sur la ligne de base. On effectue la purification finale du produit par chromatographie préparative en couche, mince sur une plaque de gel de silice au moyen d'un mélange chloroforme-méthanol 9:1.
Ce mode opératoire donne 45 mg (47%) du produit souhaité ayant un point de fusion de 125-128°C (décomposition) et donnant l’analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de "(S" en ppm: disparition d'un sinqulet aigu à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,4-3,85 (m,9) et 4,4-4,7 (m,4).
CD.CH.5 - 18 - Bristol-9431,D-6792 EXEMPLE 14.--
Carbamate de 1, la ,2,8, 8a, 8b-hexahydro-8- (hydrqxy-méthyl ) -8a-iriéthoxy-5-méthyl-G-/2- ( N, N-diméthyl-amino)éthoxy7-azirino/21,31: 3,47pyrrolo/i,2-a7-indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (200 mg) dans 4 ml de Ν,Ν-diméthyléthanolamine à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 480 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans de la N,M-dimêthyl-éthanolamine. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu1 on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On évapore le mélange de réaction brut sous pression réduite. On triture le résidu dans de l'éther et on isole le solide résultant par filtration. Ce mode opératoire donne 167 mg (71%) de produit brut qu'on cristallise dans l'éther ou l'éther-acétone (quantité • minimale d'acétone) pour obtenir des cristaux brun rougeâtre ayant un point de fusion de 140-143°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de "6 " en ppm: disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,25 (s,6), 2,55-2,65 (t,2) et 4,33-4,45 (t,2).
EXEMPLE 15.-
Carbamate de 1,1a, 2,8,8a ,_8b-hexahydrqp8- (Jhydroxy-méthyl )-Ca-métlpxy-5-méthyl-6-/2,2- (dînéthoxy ) éthoxy/-azirino/2 1,3 ' î 3,jQpyrrolo/l, 2-a7indole-4, 7-diqne
On prépare le 3-(2,2-diméthoxy)éthyl-l-phényl-triazène de la façon suivante. On ajoute une solution froide de 7,5 g d'hexafluorophosphate de benzènedia-zonium dans 100 ml de Ν,Ν-diméthylformamide à 0°C à une solution de 3,25 g d'acétal diméthylique d'aminoacé-taldéhyde dans 100 ml de Ν,Ν-diméthylformanide contenant un excès de carbonate de potassium. Après 2 heures, on verse le mélange dans de l’eau glacée et on CD.CH.5 - 19 - Bristol-9431,D-6792 l'extrait à l'hexane. On sèche l'extrait et on le concentre sous pression réduite pour recueillir 3,0 g du produit souhaité, qui est une huile rouge.
On ajoute une solution de 3 g de 2,2-dimétho-xyéthylphényltriazène dans 75 ml de chlorure de méthylène sec à une solution de 7-hydroxymitosane (obtenu par hydrolyse de 0,3 g de mitomycine C) dans 75 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange de réaction à la température ambiante sous azote pendant 48 heures. On évapore ensuite le solvant et on purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince sur du gel de silice au moyen d'un mélange chloroforme-méthanol 9:1. Ce mode opératoire donne 136 mg (36% sur base de la mitomvcine C) du composé souhaité ayant un point de fusion de 68-75°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de "5 " en ppm: disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,4 (s,6), 4,25-4,3 (d,2) et 4,4-4,9 (m,5).
EXEMPLE 16,-
Carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-Sa-méthoxy-5-méthyl-6-(furfuryloxy)-azirino/2',3': 3,47pyrrolo/l,2-aJindole-4,7-dione
On prépare le 3-furfuryl-l-phénvltriazène de la façon suivante. On ajoute peu à peu une solution froide de 10 g d'hexafluorophosphate de benzènedia-zonium dans 25 ml de N,N-diméthylformamide à 0°C à un mélange de 3,88 g de furfurylamine dans 25 ml de rr,H-diméthylformamide contenant un excès de carbonate de potassium. Après 2 heures, on verse le mélange dans de l'eau glacée. On recueille le précipité résultant qu'on cristallise dans l'hexane pour obtenir 1 g du produit souhaité, qui consiste en aiguilles jaunes.
On ajoute une solution de 0,7 g de 3-furfurvl-1-phényltriazène dans 15 ml de chlorure de méthylène CD.CH.5 - 20 - Bristol-9431,D-6792 soc à une solution de 7-hydroxymitosane (obtenu par hydrolyse de 0,5 g de mitomvcine C) dans 15 ral de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange de réaction à la température ambiante sous azote pendant 72 heures. On évapore ensuite le solvant et on purifie le résidu par chromatographie préparative en couche mince sur du gel de silice au moyen d'un mélange chloroforme-méthanol 9:1. On soumet le produit que donne la purification sur gel de silice à une purification plus poussée sur une plaque prêrevêtue d'alumine neutre, au moyen d'un mélange de chloroforme-acétone comme solvant. Ce mode opératoire donne 16 mg (4,3%) du composé souhaité ayant un point de fusion de 110-117°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de "6 " en ppm: disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 5,45 (s, 2), 6,5 (s,2) et 7,4-7,55 (d,l).
r EXEMPLE 17.- - Carbamate de 1,1a,2,8,8a,3b-hexahydro-3-(hydroxy- méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthvl-6-/~2- ( 2-méthcxy-éthoxy)éthoxyj-azirino/2',31 ; 3,47pvrrolo/l,2-aJ-indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine Λ (100 mg) dans 4 ml de 2-(2-méthoxyéthoxy)éthanol à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 240 mg d1 une solution à 1,6° de KOH dans du 2-(2-méthoxyéthoxy) éthanol. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on inmerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On l'isole ensuite sur une plaque de gel de silice au moyen d'éther, qui élue l'alcool allylique vers le sommet de la plaque (la plaque étant développée à --- plusieurs reprises), puis au moyen de chloroforme- méthanol 9:1, qui élue le produit. Ce mode opératoire donne 72 mg (58°) du composé souhaité ayant un ^rint de CD.CH.5 - 21 - Bristol-943-,0-6792 fusion de 102-104eC et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDCI3/ TS), valeurs de " 6 " en ppn: disparition >·* d'un singulet à 4,02 et apparition de nouvelles bandes à 3,4 (s,3), 3,5-3,35 (τη,8) et 4,35-4, 55 (t,2).
EXEMPLE 18.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-3-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-chloropropoxy)-azirino/2 1 ,3 ' ; 3,47pyrrolo/l, 2-a7indole-4, 7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg) dans 4 ml de 3-chloropropanol à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes avec 240 mg d'une solution à 1,6% de KOH dans du 3-chloropropanol. On décompose le mélange de réaction avec un excès de glace carbonique tandis qu'on immerge le ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On l'isole ensuite sur une plaque de gel de silice au moyen d'éther, qui élue l'alcool allylique vers le sommet de la plaque (la plaque étant développée à plusieurs reprises), puis au moyen d'un mélange chloroforme-méthanol 9:1, qui élue le produit. Ce mode opératoire donne 75 mg (64%) de produit souhaité ayant un point de fusion de 142-145°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RMN (CDOI3, TS), valeurs de "6" en pom: disparition d'un singulet à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,15-2,25 (t,2), 3,4-3,3 (n,4) et 4,35-4,5 (t,2). EXEMPLE 19.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthvl-6-(2-cyanoéthoxy)-azirino/2 ' , 3 :_3,47pyrrolo-/l, 2-a7indole-4, 7-dione
On prépare le 3-(2-cyanoéthyl)-1-phényltria-zène de la façon suivante. On ajoute 1,35 g de néthy-late de sodium à une solution de 3,2g de fumarate de ~ 3-aminopropionitrile dans du méthanol. On filtre le mélange et en concentre le filtrat sous pression réduite. On dissout le résidu dans 15 ml de N,N- on.CH.5 - 22 - Bristoi-9431,D-6792 diméthylformamide, on y ajoute un excès de carbonate de potassium, on refroidit le mélange à 0°C et on y ajoute une solution de 6,25 g d'hexafluorophosphate de benzè-nediazonium dans 50 ml de ^H-diméthylfornamide. Après 1 heure, on verse le mélange dans de l'eau glacée et on l'extrait à l'hexane et à l'éther. On sèche le mélange des extraits et on le concentre en un résidu huileux qui donne 1,2 g du produit souhaité, se présentant en aiguilles jaunes après cristallisation dans 500 ml d'hexane.
On ajoute une solution du 3-(2-cyanoéthvl)-l-phényltriazène dans 15 ml de chlorure de méthylène sec à une solution de 7-hydroxymitosane (obtenu par hydrolyse de 0,1 g de mitomycine C) dans 15 ml de chlorure de méthylène sec. On agite le mélange de réaction à la température ambiante sous azote pendant 96 heures. On évapore ensuite le solvant et on purifie le résidu par ’ chromatographie préparative en couche mince sur du gel de silice au moyen d'un mélange chloroforme-méthanol 9:1. Ce mode opératoire donne 21 mg (18%) du composé souhaité ayant un point de fusion de 76-79°C (décomposition) et donnant l'analyse suivante.
RîlN (CDCI31 TS), valeurs de " ό " en ppm: disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 2,65-2,80 (t,2) et 4,37-4,5 (t,2).
EXEMPLE 20.-
Carbanate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl ) -3a-méthoxy-5-méthyl-6-/~( 2-hydroxyéthvl ) -2-thioéthoxy7~azirino/2 1,3 ' : 3,47pyrrolo/l, 2-aJ-indole-4,7-dione
On agite une solution de mitomycine A (100 mg) et 240 mg de KOH à 1,6% dans un excès de 2,2'-^ thiodiéthanol à la température ambiante sous azote pendant 45 minutes. On décompose le mélange de réaction avec de la glace carbonique tandis qu'on immerge le CD.CH.5 - 23 - Bristol-9431,D-6792 ballon dans un bain d'eau à la température ambiante. On v isole le produit ensuite par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue d'abord avec de l'éther contenant 6,3¾ de méthanol, puis avec de l'éther contenant 20% de méthanol. Par purification Chromatographique sur une plaque de gel de silice avec du chloroforme-méthanol 9:1, on obtient, sous la forme d'un solide rose, le produit annoncé au titre qui donne 1'analyse suivante.
RMN (CDCI3, TS), valeurs de " <5 " en ppm: disparition du singulet à 4,02 et apparition de nouvelles bandes à 4,4-4,55 (t,2), 3,7-3,85 (t,2) et 2,65-3,0 (t,4). EXEMPLE 21.-
Carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2, 3-dihydroxypropoxy)-azirino/2 1 , 3 ' : 3,47pyrrolo-/l * 2-a7indole-4, 7-dione
On prépare le 3-(2,3-dihydroxvpropyl)-1-phé-nyltriazène de la façon suivante. On ajoute peu à peu une solution froide de 10 g d 'hexafluorophosphate de benzènediazonium dans 50 ml de Ν,Ν-diméthvlformamide à une solution de 3,6 g de 3-amino-l, 2-propanediol dans 75 ml de N,N-diméth',lformamide à 0°C. Après 3 heures, on verse le mélange de réaction dans de 1'eau glacée et on l'extrait à l'éther. On sèche l'extrait et on le concentre, puis on chauffe le résidu à l'ébullition dans de l'hexane.
On fait cristalliser dans du chloroforme 1’huile visqueuse insoluble. Ce mode opératoire donne 1,0 g du triazène souhaité qui est un solide jaune ayant un point de fusion de 97-93°C.
On fait réagir une solution de 7-hydroxvmito-sane (obtenu par hydrolyse de 0,2 g de mitomycine C) ; dans le volume minimal de chlorure de méthylène avec une solution de 0,3 g de 3-(2,3-dihvdroxypropyl)-1-phényltriazène dans 200 ml d'éther. Après 40 heures, on
CP.CH.5 - 24 - Bristol-9431,D-67ST
recueille par filtration le produit insoluble qu'on lave à l'éther et qu'on sèche à l'air. Ce mode opératoire conduit à 24 mg du composé souhaité qui donne l'analyse suivante.
RMN (CDCl3/ TS), valeurs de " <5 " en ppm: disparition du pic à 4,02 et apparition de nouveaux pics à 3,3-3,5 (m,5) et 4-4,5 (m,2).
Avec référence spécifique aux composés de formule IV, les exemples ci-dessus illustrent les variantes de structure suivantes.
1. Composés où Z représente un radical mono- ou dihydroxyalcoxy inférieur, qui sont illustrés par les exemples 10, 12 et 21.
2. Composés où Z représente un radical h/droxyal-coyl(inférieur)thioalcoxy inférieur, qui sont illustrés par l'exemple 20.
3. Composés où Z représente un radical haloalcoxy ç, inférieur, qui sont illustrés par l'exemple 18.
4. Composés où Z représente un radical cyanoal- coxy inférieur, qui sont illustrés par l'exemple 19.
5. Composés où Z reorésente un radical dialcoxy-(inférieur)alcoxy inférieur, qui sont illustrés par l'exemple 15.
5. Composés où Z représente un radical alcoyl- (inférieur)aminoalcoxy inférieur, qui sont illustrés par l'exemple 14.
7. Composés où Z représente un radical alcoxy- ( inférieur)alcoxy inférieur hvdroxy- ou alcoxy(infé rieur )-substitué, qui sont illustrés par les exem-X^les 4, 13 et 17.
8. Composés où Z représente un radical alcoxy inférieur cycloalcoO. (inférieur)-substitué, qui sont - illustrés par 1'exemple 3.
9. Composés où Z représente un radical alcényloxy inférieur, qui sont illustrés par l'exemple 1.
CD.CH.5 - 25 - Bristol-9431,D-6792 10. Composés où Z représente un radical alcynyloxy inférieur, qui sont illustrés par l'exemple 2.
11. Composés où Z représente un radical tétrahy- drofurannyloxy ou un dérivé alcoyl(inférieur)-substitué de celui-ci, qui sont illustrés par les exemples 5 et 11.
12. Composés où Z représente un radical oxira- nyloxy alcoyl(inférieur)-substitué, qui sont illustrés par l'exemple 8.
13. Composés où Z représente un radical dioxola- nyloxy alcoyl(inférieur)-substitué, qui sont illustrés par l'exemple 6.
14. Composés où Z représente un radical pyrannyl-oxy alcoyl(inférieur)-substitué, qui sont illustrés par 1'exemple 7.
15. Composés où Z représente un radical furfu- ryloxy alcoyl(inférieur)-substitué, qui sont illustrés ? par l'exemple 16.
16. Composés où Z représente un radical hydroxyal-coyl(inférieur)dithioalcoxy inférieur, qui sont illustrés par 1'exemple 9.
Aucun des exemples ci-dessus n'illustre de composés où Y représente autre chose qu'un atome d'hydrogène, mais les composés où Y représente un radical alcoyle inférieur entrent néanmoins dans le cadre de l'invention, par référence aux composés substitués de façon analogue des brevets EUA 4.268.476 et 4.460.599 et demandes de brevets EUA 264.187 et 464.612 de la Demanderesse.
Les composés conformes à l'invention ont, croit-on, de l'activité antibactérienne contre les micro-organismes Gram-positifs et Gram-négatifs d'une façon analogue a celle observee avec les mitomycines naturelles et sont donc potentiellement utiles comme agents thérapeutiques pour le traitement des infections CD.CH.5 - 26 - Bristol-9431,D-6792 ^ par les bactéries chez l'homme et les animaux.
L'utilité des composés de formule IV pour les traitements antinéoplasiques conformes à l'invention est démontrée par les résultats d'épreuves in vivo au cours desquelles les composés sont administrés en diverses doses à des souris chez lesquelles la leucémie P388 a été induite. Les techniques opératoires sont conformes à "Lymphocytic Leukemia P388 - Protocol 1.200" publié dans Cancer Chemotherapy Reports, partie 1, volume 3, n° 2, page 9 (septembre 1972). En résumé, l'épreuve consiste à administrer le composé testé à des souris femelles CDF-*· préalablement infectées de 1θ6 cellules d'ascite par voie intrapéritonéale. Les composés sont administrés le premier jour de l'expérience uniquement et, entre autres paramètres, la vitalité des animaux est surveillée pendant 35 jours.
Les résultats de ces épreuves sur les composés des exemples 1 à 21 sont repris au tableau ci-après. Les données comprennent la dose optimale ("D.O."), c1 est-à-dire la dose en mg par kg de poids du corps de l'animal pour laquelle l'effet thérapeutique maximal est observé de façon reproductible. Elles comprennent aussi le temps de survie maximal ("TSM") exprimé par le rapport du TSM des animaux sous test au TSM des animaux de contrôle x 100 ("% T/C"). Dans le cas de la leucémie P388, une valeur de 125 et davantage de % T/C indique une activité antinéoplasique thérapeutique significative. La dose la plus faible, en mg/kg de poids du corps, à laquelle % T/C atteint 125 est la dose efficace minimale ("DEM"). Celle-ci figure aussi au tableau. Il est intéressant d'observer que les valeurs
.S
ç exceptionnellement élevées constatées pour TSM contre la leucémie P388 et reprises au tableau prouvent l'absence de toxicité sensible des composés aux doses CD.CH.5 - 27 - Bristol-9431,D-6792 envisagées.
TABLEAU
Exemple DO T SM DEM
n° mg/kg en % T/C
1 1,6 156 0,1 2 0,8 150 <0,05 3 1,6 144 0,4 4 1,6 167 <0,01 5 0,8 239 <0,05 6 0,8 178 <0,05 7 0,8 161 0,1 8 1,6 129 1,6 9 1,6 259 <0,025 10 0,8 300 <0,0125 11 3,2 178 <0,05 12 1,6 175 0,05 13 0,4 210 0,1 14 3,2 281 <0,025 15 1,6 200 <0,1 16 3,2 150 0,2 17 0,4 200 0,05 18 1,6 269 <0,025 19 6,4 139 6,4 20 3,2 240 <0,1 21 12,8 225 0,2
De façon évidente, les composés antinéoplasiques spécialement préférés conformes à l’invention * sont ceux dont la capacité relative d'augmenter le £ temps de survie atteint au moins deux fois la valeur v considérée comme correspondant à un potentiel thérapeu tique significatif, c'est-à-dire ceux dont TSM, en CD.CH.5 - 28 - Bristol-9431,D-6792 ^ % T/C, vaut plus de 2 x 125. Ce sont les composés des exemples 9, 10, 14 et 18.
Comme on peut le déduire du tableau, une dose initiale unique atteignant à peine 0,4 mg/kg a une activité antinéoplasique sensible à long terme. Par conséquent, les procédés de l'invention peuvent consister en l'administration thérapeutique de doses de 0,001 à 5 mg et de préférence de 0,004 à 10 mg des composés comme constituant actif dans une préparation pharmaceutique appropriée. De telles préparations peuvent être administrées quotidiennement en quantité apportant 0,1 à 100 mg et de préférence environ 0,2 à 51,2 mg de constituant actif par kg de poids du corps de l'animal atteint d'une affection néoplasique. L'administration parentérale est préférée. Les compositions pharmaceutiques se prêtant à l'application des procédés de " 1'invention peuvent être de simples solutions aqueuses d'un ou plusieurs des composés de formule IV, mais peuvent comprendre aussi des diluants, adjuvants et/ou excipients pharmaceutiquement acceptables connus convenant à des fins médicales, par exemple de la solution physiologique salée.
Bien que divers modes et détails de réalisation aient été décrits pour illustrer l'invention, il va de soi que celle-ci est susceptible de nombreuses variantes et modifications sans sortir de son cadre.
CD.CH.5 - 29 - Bristol-9431,D-6792
Claims (6)
1. Composés de formule : o Q Il ^^ch2ocnh2 T r H^C—Iv Il NY o - ou Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et X représente un radical de formule -0-R, où R représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mono- et dihydroxyal-coyle inférieur, cyanoalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur, hy-- droxyalcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, hydroxy- alcoyl(inférieur)dithioalcoyle inférieur, dialcoxy(inférieur) alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur hydroxy- ou alcoxy(inférieur)-substitué et alcoyle inférieur cycloalcoyl(inférieur)-substitué, ou un radical alcényle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur, ou un radical hétérocyclique oxygéné substitué ou non substitué choisi parmi les radicaux tétrahydrofu-rannyle et ses dérivés alcoyl(inférieur)-substitués, oxiranyle alcoyl(inférieur)-substitué, dioxolanyle alcoyl ( inférieur ) -substitué , pyrannyle alcoyl(inférieur)-substitué et furfuryle alcoyl(inférieur)-substitué.
2. Composés suivant la revendication 1, à savoir t le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé- thyl )-8a-méthoxy-5-méthyl-6-( allyloxyj-azirino/^ 1,3 1 : — 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; CD.CH.5 - 30 - Bristol-9431,D-6792 le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-thyl) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/'(propargyloxy ) -2-thioétho-xy7“azirino/|2 1 , 3 1 : 3,4/pyrrolo/1,2-a7indole-4,7-dione ; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-Chydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(cyclobutylméthoxy)azi-rino/2 ’ , 3 1 : 3,47pyrrolo/”l, 2-a7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-mâthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6- j/2-(2-éthoxy)éthoxy7-éthoxy ^ -azirino/21,3 1 : 3,4/pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/"2- (hydroxyéthyldithio ) -éthoxy7-azirino/21,31:3,4/pyrrolo/i,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-hydroxyéthoxy)-azi-rino^21,31 : 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; ^ le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy- méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-^2-(N,N-diméthylamino)-éthoxY7“azirin°Z2 1,3 1 ; 3,47pyrrolo/*l / 2-a7indole-4, 7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-cyanoéthoxy)-azirino-^2 ' , 3 ' : 3,4jpyrrolo/l., 2-a/indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/2,2-(diméthoxy)êthoxy7-azirino/2 ', 3 ' : 3,47pyrrolo/1,2-a~]indole-4, 7-dione ; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/2- ( 2-méthoxyéthoxy ) -éthoxy^-azirinoT"21,3': 3,4/pyrrolo^l,2-a/indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-t· méthyl)-8a-méthoxy-5-mêthyl-6-(3-hydroxyprcpoxy)-azi- y rino/^',3'î3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dicne? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-c-!hydroxy- CD.CH.5 - 31 - Bristcl-9431,D-6792 méthyl)-8a-méthoxy-5-méthy1-6-/2-(2-hydroxyéthoxy)-^ éthoxy^-azirino/^',3': 3, ^pyrrolo/l,2-a7indole-4,7- dione? le carbamate de 1,la,2,S, 8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-chloropropoxy)-azi-ri.no/~2 ', 3 ' : 3,47pyrrolo/l, 2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(tétrahydrofurfuryloxy)-azirino/2',3':3,47pyrrolo/l,2-a/indole-4,7-dione? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanyl)méthoxy7-azirino/2 ', 3 ' ;3,47pyrrolo/l,2-a7~ indole-4,7-dione? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/~( 2-pyrannyl )méthoxy/-azirino/21,3 ' : 3,4]pyrrolo/l, 2-a~Jindole-4, 7-dione ? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-^ méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-glycidoxy-azirino/2',3'ï- 3,4/pyrrolo/l,2-a7 indole-4,7-dione? le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/’( 3-tétrahydrofurannyl )-oxy7-azirino/"2 1, 3 ' : 3,47pyrrolo/1,2-aJindole-4,7-dione? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-furfuryloxy-azirino-jÿ.
' , 3 ' : 3,4^pyrrolo/l, 2-a7indole-4, 7-dione? le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-3-(hydroxy-méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/~( 2 (hydroxyéthyl ) -2-thioéthox^-azirino/21,3': 3,4/pyrrolo/l,2-a7-indole-4,7-dione, et le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino/2 ', 3 ' : 3,47pyrrolo/T., 2-aJ indole-4,7-dione. > 3.- Procédé de traitement d'une affection néoplasique chez un animal, caractérisé en ce qu'on administre à un animal atteint d'une telle affection CD.CH.5 - 32 - Bristoi-9431,D-6792 une quantité thérapeutiquement efficace d'un composé de formule : - 0 ? 1 ^^ch2ocnh2 H -.C N IV Il NY 0 _^ où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle inférieur, et X représente un radical de formule -0-R, où R représente un radical alcoyle inférieur substitué choisi parmi les radicaux mono- et dihydroxyal-coyle inférieur, cyanoalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur, hy-^ droxyalcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, hydroxy- v alcoyl(inférieur)dithioalcoyle inférieur, dialcoxy(in férieur ) alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur hydroxy- ou alcoxy(inférieur)-substitué et alcoyle inférieur cycloalcoyl(inférieur)-substitué, ou un radical alcényle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur, ou un radical hétérocyclique oxygéné substitué ou non substitué choisi parmi les radicaux têtrahydrofu-rannyle et ses dérivés alcoyl(inférieur)-substitués, oxiranyle alcoyl(inférieur)-substitué, dioxolanyle alcoyl (inférieur ) -substitué, pyrannyle alcoyl(inférieur)-substitué et furfuryle alcoyl(inférieur)-substitué.
4.- Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le composé est choisi parmi : le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé-i thyl )-8a-méthoxy-5-méthyl-6-( allyloxy)-azirino/~2 ', 3 ' : — ^ 3,4jpyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxymé- CD.CH.5 - 33 - Bristol-9431»D-6792 v- thyl) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/*(propargyloxy )-2-thioétho- x^-azirino/^',3': 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; P le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy- V méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(cyclobutylméthoxy)azi-rino/2 1,3 ' î 3,47pyrrçlo/l, 2-a7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-mêthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6- {[2 -(2-éthoxy)éthoxy/“ éthoxy j- -azirino/2 ', 3 ' : 3,47pyrrolo/l, 2-a/indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-mêthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-/"2- ( hydroxyéthyldithio ) -éthoxy7“azirirto/2 ', 3 ’ : 3,47pyrrolo/l, 2-a7indole-4, 7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-S-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-hydroxyéthoxy)-azirino/2 1,3': 3,4/pyrrolo/l,2-a]indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-: méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/2-(N,N-diméthylamino)- éthoxy7~azirino/2',31:3,4/pyrrolo/ï,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(2-cyanoéthoxy)-azirino-/¾',3’: 3,47pyrrolo/1,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-3-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/2,2-(diméthoxy)éthoxy/-azirino/2',3': 3, -£7pyrrolo/I, 2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-/2-(2-méthoxyéthoxy)-éthoxy/-azirino/21,31 : 3,47pyrrolo/l,2-a/indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-mêthoxy-5-méthyl-6-( 3-hydroxypropoxy )-azi- j -- r 1110/¾ ', 3 ' : 3,47pyrrolo/l, 2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/5-(2-hydroxyéthoxy)- CD.CH.5 - 34 - Bristol-9431,D-6792 éthoxÿ-azirino/2 ', 3 ' : 3, ÿpyrrolo/ï, 2-a/indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(3-chloropropoxy)-azi-rino/2', 3 'î 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1, la, 2, 8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-mêthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-(tétrahydrofurfuryloxy)-azirino/2',3': 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,1a,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(ïiydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-^4-(2,2-diméthyl-l,3-dioxolanyl)méthoxy^-azirino^21,3': 3,4/pyrrolofl,2-aj-indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl ) -8a-méthoxy-5-méthyl-6-£î 2-pyrannyl )méthoxy7 ” azirino/2',3': 3,47pyrrolo/1,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy--r méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-glycidoxy-azirino/2', 3 ' : - ί 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-/(3-tétrahydrofurannyl)-oxy7-azirino/21,3': 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de l,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthyl-6-furfuryloxy-azirino-[2 ',31: 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione; le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-ea-méthoxy-S-méthyl-ô-^ 2(hydroxyéthyl)-2-thioéthoxy7“azirino72',3': 3,4Jpyrrolo^l,2-a7~indole-4,7-dione, et le carbamate de 1,la,2,8,8a,8b-hexahydro-8-(hydroxy-méthyl)-8a-méthoxy-5-méthy1-6-(2,3-dihydroxypropoxy)-azirino/2',3': 3,47pyrrolo/l,2-a7indole-4,7-dione.
5.- Procédé suivant la revendication 3, , caractérisé en ce que la quantité du composé qui est X administré constitue une dose quotidienne d'environ 0,4 mg à environ 12,8 ma nar kg de poids du corps de CD.CH.5 - 35 - Bristol-9431,D-6792 1’animal.
6. Composition pharmaceutique pour le traite ment d'une affection néoplasique chez un animal, caractérisée en ce qu'elle comprend un solvant, diluant, adjuvant ou excipient pharmaceutiquement acceptable et, comme constituant actif, environ 0, 4 mg à environ 12,8 mg d'un composé de formule : 0 8 ^/CH2OCNH2 I f ’T^-'OCHj I i_[> où Y représente un atome d'hydrogène ou radical alcovle inférieur, et ^ X représente un radical de formule -O-R, où N R représente un radical alcoyle inférieur sub stitué choisi parmi les radicaux mono- et dihydroxyal-coyle inférieur, cyanoalcoyle inférieur, haloalcoyle inférieur, alcoyl(inférieur)aminoalcoyle inférieur, hy-droxyalcoyl(inférieur)thioalcoyle inférieur, hydroxy-alcoyl(inférieur)dithioalcoyle inférieur, dialcoxy(in-férieur)alcoyle inférieur, alcoxy(inférieur)alcoyle inférieur hydroxy- ou alcoxy(inférieur)-substitué et alcoyle inférieur cycloalcoyl(inférieur)-substitué, ou un radical alcényle inférieur, ou un radical alcynyle inférieur, ou un radical hétérocyclique oxygéné substitué ou non substitué choisi parmi les radicaux tétrahydrofu-rannyle et ses dérivés alcoyl(inférieur)-substitués, ' oxiranyle alcoyl(inférieur)-substitué, dioxolanyle al coyl (inférieur ) -substitué, pyrannyle alcoyl(inférieur)- CD.CH.5 - 36 - Bristol-9431,D-6792 « substitué et furfuryle alcoyl(inférieur)-substitué. CD.CH.5 - 37 - Bristol-9431,D-6792
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