JPS584760A - １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体 - Google Patents

１−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体

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JPS584760A
JPS584760A JP56101454A JP10145481A JPS584760A JP S584760 A JPS584760 A JP S584760A JP 56101454 A JP56101454 A JP 56101454A JP 10145481 A JP10145481 A JP 10145481A JP S584760 A JPS584760 A JP S584760A
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compound
reaction
acid
water
group
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JP56101454A
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English (en)
Inventor
Kanji Meguro
寛司 目黒
Takao Matsuo
松尾　隆夫
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Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明け、すぐれた桑畑作用を有する新規］、　＝フェ
ニルチオー２−アミノフ“ロパン赫＃　Ｋ　Ｉｆ（関−
する。
本発明者らは、式 ｃ式中Ｒ１はハロゲンケ、Ｒ２は水素またぐ一１八ロゲ
ンを、Ｒ３はメチル、エチ／ｌ’またはヒドロキシエチ
／Ｌ／葦ｔ＝それぞれ示す〕で表わさｉＬる新規１−フ
ェニルチオ−２−アミノプロパン誘導体＜ｒ＞の合成に
成功し、該化合物およびその酸付加塩が顕著な抗肥満作
用および抗糖尿病作用を奏するという穎知見１ｒ：得、
さらに研究を進めて本発明を屈成した。
すなわち、本発明は、（１）］−記化合物（１）および
その酸付加塩、ならびに（２）　　これらの１神以上を
含有する肥満症あるいは糖尿病の予防治療剤を提１１ζ
するものである。
化合物（Ｉ）中Ｆｌ、ＩＩ（２でボされるハロゲンとし
てはフッ素、塩素凌）るいは臭素が挙げられ、Ｒ２がハ
ロゲンであるとき、該ハロゲンはＨｌ　　でボされるハ
ロゲンと同一でもあるいは異っていてもよい、１ 本発明の化合物（Ｉ）は、たとえば下記に示す反応式に
したがって容易に合成することができる。
Ｐｒ０ＣｅＳＢ　１ 、ｐｒｏｃｅｓｓ　　１１ Ｐｒｏｃｅｓｓ　ＩＩＩ 〔式中Ｒ１、Ｒ２および８３は前記と同意義、［＜４は
水素またはホルミル基を、Ｒ５は低級アルキルまたはア
ラフレキル基を、Ｘは脱唾基をそれぞれ示す〕 フ”ロセヌ■の１、：、Ｓ　シ１ＪｐＡ　〕ではチオフ
ェノール誘２９体（ＩＩ）にクロルアセトンを反応させ
る。本反応はそれ自体公知の方法により、水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウムなとの水溶液の存在下に、メタノ
ール、エタノールなどを溶媒としてθ〜２０゛Ｃで行う
ことができる。生成した（　Ｉｌｌ　）は蒸留または再
結晶により容易に任意純度のものとして採ｌ又できる。
（Ｓｔ、にｐ　Ｂ　）では（Ｉｌｌ）を還元アミノ化反
応に例しくＩ）’ｅ合成する３、本違元アミノ化反応は
とりわけリチウムまたはナトリウムシアノポロヒドリＦ
　（ＬＩＢＨ３にＮまｆｌ　Ｉｄ　ＮａＢＨ３０１間）
ヲ用いるのがよく、通常（Ｍ１月モルに対し、Ｒ３ＮＩ
−（、を２〜２０モル用い、境酸、ｌ１重酸、酢酸など
の酸１〜３モルの存在−「に、メタノールまたエタノー
ルなどの６蝋中で行われる１、かかる酸はＨ３ＮＨ８の
塩の形として反応系に加えてもよい。使用するＬｉＢＨ
３（、；Ｉ′］あるいはＮと出Ｈ３ＣＮの円は通常（Ｉ
［ｌ）１モルに対して０．５〜２モル、反応温度は通常
室温ないし溶媒の訓点゛までの範囲が好ましい。本還元
アミノ化反応においてはまず式 〔式中全ての記号は前記と同意義〕で表わはれろイミン
（ＩＸ）が生成し、ついでこれが還元されて（Ｉ）が生
成する。したがってまず（ｉｌｌ）と１（”ＮＨ，２か
らイミンＣＹＸ）を合成し、ついでこれ’ＩＭノしして
もよく、この場合の還元剤としては前記のものの他、Ｎ
ａ、ＢＨ４、ＩＬ］−ＡｌＨ３なども用いることが１：
きる。
［二５ｔｅｐ　Ｃ）では（Ｉｌｌ）と１級アミン−士た
はぞのＮ−ホルミル る。不法は、いわゆるロイカルト反応（Ｌθｕｃｋａ．
ｒｔ。
ｒｅａｃｔｉ○ｎ）と呼ばれる、それ自体公知の反応を
利用するものである。本反応は（ＩＩＩ）１モルに対し
、１級アミンまたはそのＮ−ホルミルイ杢′ｆｒ：１〜
２０モル、好ましくは５〜１０モル、ギ酸’ｔｌ〜１０
モ／Ｌ／量用い、熱溶１１１ＴＩ　２　０−１　８　０
’Ｃ　、ｉｆ−１ましくはｉ　ａ　ｏ’〜１　７　０　
’Ｃに加熱することにより行われる５、生成する化合物
（１■）は精製後、あるいは精＋ｊｉ：ｌするとと々く
山ちに（Ｓｔ；ｅ、ｐ　Ｉ’）　）の加水分解反応に付
して目的化合物（Ｉ）を合成する。
本加水分解は好ましくけ塩酸、硫酸などの鉱酸類を用い
て加熱することにより容易に行われる。
プロセス■〔１几６ｐ国〕は、チオフェノール誘導体（
■１）と化合物（Ｖ）とを反応させることにより行われ
る。当該化合物（Ｖ）のＸでボされる脱離基としてはハ
ロゲンが好ましく、塩累、臭素。
ヨウ紫のいずれでもよい。本反応は、一般に塩基の存在
下に適宜な溶媒中で行なうのが好ましく、かかる塩基と
しては例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシＦなどを好都合
に用いることができる。
溶婢としては反応を阻害しないかきりいかなるものでも
よく、たとえばメタノール、エタノール。
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、
ジメチルホルムアミドあるいけこれらの含水溶媒などを
適宜選択して行なうことができる。
反応Ｑ：［０〜８０゛Ｃでも進行するが、反応促進のた
めには溶媒の沸点付近まで加熱して行なってもよい。本
Ｊゾ応における（１１）およびＣＶ）の便用量はモル比
で１：Ｉでよく、いずれか一方を適宜少過剰用いてもよ
い。塩基の便用量は（ｉｆ　）　１モルに苅し１〜１．
２モルを用いるが、化合物（Ｖ）ｋ酸付加塩（例、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化庫素酸塩）の形で用いる時は
、当該酸を中和する／Ｃめの必要はを余分に加える。−
また入かＪＳｌ応件の１」。
較的少ない塩素または臭素のときは、）反応を促進する
ためヨー化ナトリウムまだはヨー化カリウムを化合物（
ｖ）に対して０．１−１−ｆ：／ｌ／当旭を加えて反応
を行なってもよい。
フ゛ロセヌ■の（Ｓｔｅｐ　Ｆ　、）ではチオノエノー
ル誘導体（１■）と化合物（Ｖｌ　）とを反応させ、（
■）を合成する。当該化合物（ｖｌ）の脱＊ＸＸとしで
ハ前に己（Ｖｌで月スジ／ζもののほか、メタノスルホ
ニルオキシ基、ベンゼンヌルホニルオギシ基、ｐ−トル
エンスルホニルオギシ基などの、アルキルあるいはアリ
ールヌルホニルオキシ基が好適に用いられる。Ｒ５でボ
されるγルギル基としてはメチル、エチ／Ｉ／Ｉブ″ロ
ビル、イソプロピル、ｎ−）゛チル、　ｓｅｔニーブチ
）ｖｌｔ−ブチルなど炭素数１〜４のものが好ましく、
アラルキル基としてはベンシル、ｐ−メチルベンジル、
ｐ−メトキシベンジル基などが挙げられる。（ＩＩ）と
（Ｖｌ）との反応は前記（５ｔｅｐ　Ｅ　）と同様の反
応条件で行なうことができる。
〔Ｓｔ、ｅｐ　Ｇ　）における化合物（■）のアルキル
化反応では、まず（Ｖｌｌ　）を無水の溶媒中適宜の塩
基を用いてアニオンとし、これに通常のアルキル化剤を
反応させる。かかる塩基としては水素化ナトリウム、ナ
トリウムアミド、ナトリウムメトキシＦ、ナトリウムエ
トギシド、カリウムｔ−ブトキシＦなどが、また溶媒と
してはジメチルホルムアミドｌジメチルヌルホキシト、
テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどが適宜用い
られる。
アルキル化剤としては通常のアルキル化反応に用いられ
るものを使用することができ、たとえばＲ３（′コ苅応
するアルキルのハライド（例、クロリド。
フロミＦ、ヨーダイト）、ＫＩｔ酸エヌテル、ヌルホン
酸エステルなどが挙げられる。反応は通常Ｏ〜４０℃で
行なわれるが、反応速度をコントロールするためこれ以
下あるいけこれ以上の７品反でイ１ｆｒうこともＣきる
。
かくし２て生成した（■）はついで脱保護反応に付すこ
とにより化合物（Ｉ）に導ひくことができる［　５ｔｅ
ｐ　Ｈ）。本脱保護反応は、酸またけアルカリによる加
水分解反応のほか、１７′５がアラルギｆｉ７基あるい
はｔ−ブチ／ｌ／基の場合は、それ自体ベブチＦ化学で
公知の脱保護反応を用いることにより容易に行なうこと
ができる。すなわち臭化本家−酢酸を反応させることに
よりＲ５がアラルキル基あるいは℃−ブチル基のものが
、またトリフルオロ酢酸あるいは塩化水素−存槻溶媒、
塩化水素−酢酸を用いれは、１＜５がｐ−メトキシベン
ジル基のものおよびｔ−ブチル基のものがそれぞれ除去
される。なおこれらＲ５がアヲルキ）Ｌ／−４たけ七−
ブチ）ｖ基で示される場合の脱保護反応に際し、では、
副反応を抑えるためにアニソール、メルカプトエタノ−
１ｖｌメチルエチルヌルフィト々トヲ加えて行なうと好
結果が得られることもある。
かくして生成される目的化合物（Ｉ）は、自体公知の手
段により遊離塩基の形であるいは酸イ１加塩の形で単離
することができる。たとえば遊離塩基は蒸留により、酸
付加塩は丹結凹などにより稍小す揮取することができる
。酸付加塩としては、生理学的に計容されうるものが好
ましく、たとえは塩酸塩、臭化水素塩、　１ＩＩＩｃ酸
塩、リン酸塩などの無機酸塩およびたとえば酢酸塩、マ
レイン酸塩、フマール酸塩、酸性フマール酸塩、コハク
酸塩、酒イｈ酸塩、クエン酸椙、リンゴ酸塩などの有機
酸塩があげられる。
化合物（、Ｔ　）にＱよ、一般式（Ｉ）における※の給
体配置がＳ配置である光学粘性体と、※の絶体酉旧８が
Ｆ（１２Ｉ１２１腎である異性体とが存在するが、各異
性体およびこれらの混合物のいずれも当然本発明の範囲
に包含されるものであシ、所望により異性体を個別に製
油するとともできる。たとえば、原料化合物（Ｖ）ある
いは（■）として光学活性体（Ｓ配置ｆｆ−＝）たはＲ
配置）を用いてフ゛ロセヌ１［または１１１の反応を行
なうことによシ、対応する異性体と（７て（Ｉ）を得る
ことができるし　°土だ生成＋：’＋１が２種の異性体
混合物の場合にはこれを抽′帛の光学分割方法、たとえ
ば光学活性なカルボン酸く例、ｄ−およびｌ−酒石酸、
ｄ−およびｌ−’）ンゴ酸。
ｄ−ショウノウカルボン酸など）または光学活性なスル
ホン酸（例、ｄ−ショウノウヌルホン酸など）との塩を
生成させ、再結晶により両異性体の壜にまず分離し、さ
らに遊離型の光学活性な（Ｉ）とした後適宜の酸塩とす
るなどの手段により、それぞれの異性体に分離精製する
こともできる、。
かくして得られる光学活性な（Ｉ）のうち、一般にＳ配
置の化合物の方が対応するＲ配置の異性体に比較してよ
り好ましい生理活性をボす１、本発明の化合物（Ｉ）お
よびその酸付加塩は、動物とりわけ１ｌｌＩｉ乳類（例
、マウス、ラット、モルモット、ウサギ、ネコ、イヌ、
す／ｌ／、ヒト）の摂食行動を抑制する作用（摂食抑制
作用）、耐穂カ増強作用、インヌリン過分泌抑制作用、
および炭水化物からの脂肪酸生合成を阻害する作用など
、きわめて特異的々づ、旧１１１作用を・ボす１肥満症
あるいＥｌｌｌｌｌ、！　１ｉｉ１’ｔｉ　ｋ伴う糖尿
病においては過ら９体脂８ｈの増加、１゛　インヌリン
血１６ミ、１ｌｌｉ　Ｊｌ、ｌＪ力低下などが知られて
おり、したがって本発明の化合物はこれら肥満症および
１．：ｈ尿病に対する有効な予防あるいは治療剤となる
。また本発明化合物は低毒性で、一般に摂区ド１１制剤
に見られる重大な副作用である中枢神経系の興亀作用も
認められないので、長期にわたる治療にも安全に使用で
きる１、また経口投与でも吸１■がよく、安定性にもす
ぐれているので、ト記の医業として用いる場合、それ自
体あるいは適宜の薬学的に許容される担体、賦形剤、希
釈剤と混合し、粉末、１１粒、錠剤、カフ”セル剤、注
射剤などの形態で経口的または非経１」的に安全に投与
することがで籾る３、投与量は哺乳動物の種類、状態。
年令１体重ならびに投与ＩＶ−１・などによっても異な
るが、たとえば肥満症または糖尿病予防治療剤として成
人に経口投年する場合、１日傾約０．１〜６　（＋　’
９　／　ｋｑとりわけ約０．２〜２０〜／ｋｔｉ程度が
好オしく、この投！５−破ケ分割してほぼ食事時間に服
用するのが望ましい。
なお本発明の化合物と類似の化む物として、ベルギー特
許隘６５８１０１にはベンゼン環がｉＱ！’；　１１（
。
換の１−フェニルチオ−２−アミノプロパンツ貞（以下
化合物ＣＸ）と略記する）のみが囲体的（Ｃ記載され、
血圧上昇作用、血圧上昇作用、１）１″、′ｒんかん作
用を有すると記載されているが、抗肥満作用、抗＃ノ、
ｑ尿病作用については何ら記載がない、また雨アフリカ
特許ｆｆ１６７ａ１０８にけ１２゛記の式（Ｘｌ）でボ
サレる１−（４−クロロノエニルチ」）−２−アミノフ
゛ロパンｑ） ｔ１３ 抗抑うつ効果についての記載があるが、やはり抗肥満、
抗糖尿病作用については伺ら記載されていない１１本発
明者らのイσｆ究によれば、化合物（Ｘ）はまったく抗
肥満あるいは抗糖尿病作用を刀くさす、また化合物（Ｘ
Ｉ）は、弱い一過性の摂食抑制効果ケ示すのみで夾用的
価鴎がない、２しかるに、木発明ノ化合物（Ｉ）はベン
ゼン環のパラ位という特定の位置にハロゲンという特定
の１揄換基を有し、かつ特定の２級アミン型構造を有す
ることにより、怖力でしかも持続性の抗肥満、抗糖尿病
効果を奏するものである。
前記ブロセヌ■あるいはブロセヌ■の原料化合物（Ｖ）
あるいは（ＶＩ）はアラニンを出発原料として容易に合
成することができる。たとえば式（Ｘｌｌ　）で表わさ
れるアラニン誘導体を還元し、生成したアミノアルコ−
ｔｖ　（Ｘ’ｆｕ　）　ｋハロゲン化剤と処理すること
によりＲ３がメナル基で７１りされる原料化合物（Ｖ′
）が酸塩として得られ、一方（Ｘｌｌ　）を部分還元し
て（ＸＩＶ　）とした後ヌルホニｐ化すると（■′）が
得られる３、 （シＨ３０［■３ （Ｘｌｌ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（
ＸＩＶ）（ＸＭ、）　　　　　　　　　　　　（Ｖｌ’
）０Ｈ３ＮＨＣＨＣＨ２Ｙ、ＢＹ Ｈ３ （Ｖ） 〔式中Ｒ５は前記と同意躾、Ｒ６は水素、低級アルキル
またはベンジｌｖ基を、Ｙはハロゲンを、Ｚはアルキ＃
またはアリルスルホニルオギシ基をそれぞれ示す〕 化合物（Ｘｌｌ）の還元反応で（Ｘ１ｌｌ　）を合成す
る場合、本反応は水素化リチウムアルミニウムを用いる
ことにより有利に進行し、通常エチルエーテル。
テＦラヒドロフラン、ジメトキシエタンなどの溶媒中室
温〜溶媒の沸点までの温度範囲で行なうことができる。
得られた化合物（ＸＪＩＩ　）のハロゲン化に用いるハ
ロゲン化剤としては、臭化水素酸、塩体チオニル、三臭
化リンなどが挙げられる１、臭化水素１ａｄｋ用いる時
は水浴液をそのまま用いることができ、塩化チオニル、
三臭化リンなどを用いる時は無水の不活性溶媒、たとえ
ばクロロホルム。
ジクロルメタン、ベンゼン、トルエンナトヲ用イオブ・
ケミストリー、４９巻、１９６８頁（１９７１年）ある
いは同誌、５１巻、１９１５頁（１９７３年）に記載の
方法あるいはそれに準じた方法で合成されるＮ−アルキ
ルアラニンまたはそのエステルの還元によっても、ある
いはＮ−アシルアラニンまたはそのエステルの還元によ
っても合成することができる。これらの還元反応にも水
素化リチウム７’／レミニウムを有利に使用することが
できる。
アラニン誘導体（Ｘｌｌ）の部分還元で（ＸＩＶ）を合
成する場合、（Ｘｌｌ）がエステルである場合は水素化
ホウ素ナトリウムが、（■）が遊離のカルボン酸である
場合はジボランによる還元が有利である。
水素化ナトリウムによる還元の場合はメタノール。
エタノールなどの溶媒中で室温〜溶媒の沸点までの温度
範囲で有利に進行し、ジボランによる還元の場合はテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジグ
ライムなどの溶媒中で０〜４０℃で有利に進行して目的
とする（ＸＩＶ）を得ることができる。
捷だ、上式に示すようにアラニンの還元１本であるアラ
二ノー／ｌ／　（ＸＶ　）を（ｘ’ｎｔ）の場合と同様
にハロゲン化して（ＸＶＩ　）とし、ついでこれをウレ
タン化することにより（Ｖｌ″）　ｅ合成することがで
き。
かかる（■“）も当発明の原料として用いることができ
る。
（ＸＶ）　　　　　　　　　　（ＸＶＩ）Ｃ） （■〃） 〔式中ｈｔ５．ｙは前記と同意義〕 なお、いずれの場合もＬ−アラニンからはＳ絶４′［削
１ｄを持つ原料化合物（Ｖ’）　、　（Ｖｌ’）　、　
（Ｖｌ〃）か、Ｄ−アラニンからけＲ細口ｌ：・１１１
）置ケ持つ原料化合物（Ｖ’）　、　（Ｖｉ’）　、　
（Ｖｉ“）がそれぞれ得られ、ｔ）　Ｌ一体を用いれば
光学的に不活性な（Ｖ’）。
（■自、（Ｖｌ”）を生成する。
以下に本発明の化合物（Ｉ）のすぐれた有用性をボす薬
理試験の結果を例示する。
（ξ〕）マウスに対する摂食抑制作用 １日６時間の給ｌ１１（（２Ｅ−２ｐすＷｄｅｒ、日本
タレア）に７日間１１Ｊ１１らし、（Ｉ（音量が一定に
なった雄７週令のＩＣＲマウス（Ｎｉｌ’６匹）を用い
、８日目の給ｌｉ＋＋　０．５時間１１１１に被検化合
物５０ｑ／に＆を５％アラビアゴｌｚ　Ｍ液に溶解して
経口投与し、５％アラビアゴムのみを投与したコントロ
ー）ｖ群との間で摂食量を比較した。１結果は第１表に
示すとおりであった１、なお表中の数１１ｕはコントロ
ー／Ｌ／を１００とした時の１！！４食率（パーセント
）である、。
第　　１　　表 表中、カッコの中にＮＳと示したものは絖計字的に有意
差のないことを示す。その他の数値は−ｊ゛べてＰ＜０
．０２　　ｏ、ｏｏｉで有意であった。
Ｃｂ）　　ラットにＪｌする摂食抑制作用２４時１ｉ１
’ｌ絶食させた雄７個令のＳ　ｐｒ可ζ１１（−Ｊ　−
Ｌ）ａｖ汀Ｏｙラット（１４４４６匹）に被４＆１１台
物２０　ＩＱ／ｋｇｆ蒸留水にとかして強制経口投与し
、０５時間後から給（４１（ＣＥ　−２−ｐａｗｄｅｒ
　）を開始、１および２時間後の摂食量を測定し、蒸留
水のみを投与したコントロー／ｌ／群と比較した。結果
は第２表に示すとおりであった。なお表中の数値はコン
トロールを１００とした時の摂食率（パーセント）であ
る７、 第２表 （０）　　ラットにおける１ｍｌ糖力増強作用［）　２
０　ｔｉ’、＋聞＃１１食させた７週令の雄Ｓ　’［）
１”ａ（：Ｌｕ　ｔ〕−１−１ａ、ｗｌ＋！３’　ラフ
　１・ｈよびｆａ、ｔｔｙ　ラット（１群５匹）に蒸留
水に溶かした１−（４−クロロフェニルチオ）−２−メ
チルアミノプロパン・ツマ−／Ｌ’　ｒ俊樵を２０ある
いは５０ｑ／ｋｇ経口投与し、３０分往にグルコース（
ａｙ／ｋｑ）を経口投与し、ダルコース投与直前、ａｎ
　、６０および１２０分俵に採収した血漿のクルコース
を測定し、クルコース面積を算出した。結果を第８表に
示す、。
第３表 各コントロー）ｖ　（蒸留水のみを投与）に対して※Ｐ
＜０．０５．※※Ｐ＜０．０１ ｎ）２０時間絶食させた７週令のムｊｌ’：　５ｐｒａ
、ｇｕｅ−ＤａｗｌｅｙラツＦ（１群５匹）に蒸留水に
溶かした被検化合物を２０ｑ／ｋＱ経口投与し７．８ｏ
分後にり）ｖ　：１−ヌ（３Ｆ！／ｋｔｉ）を経口投与
し、血中グルコースが＠＋ｆｉとなる３０分後に採取し
た血液のグルコースを測定した。結果を第４表に示す、
。
第４表 コントロールに対して※Ｐ＜０．０１゜※※Ｐ＜０．０
０１ ■）２４時間絶食させた７過令雄Ｓｐｒａｇｕｅ−１）
ａ、Ｗｌｅ７ラツ）（１群５匹）に蒸留水に溶かした被
検化合物を経口投与し、８０分後にダルコーヌＣａｆ１
ｋｇＶｔ経口投与し、その８０分後に採取した血液のク
ルコースを測定した。蒸留水のみを投与したコントロー
ル群の（＋Ｍ［を１００として表わし、その結果を第５
表に示す。
９９− 第５表 ＋（１３ラットにおけるインスリン過分泌抑制作用■）
２０時間絶食させた７週令の雄５ｐｒａふ］、ｅ　−ｏ
ａｗｌｅｙ　ラッ）およびｆａｔｔｙ　　ラット（１群
５匹）ＫｉｌｌＣに溶かした１−（４−クロロフェニル
チオ）−２−メチルアミノプロパン・フマール酸塩を１
０．２０あるいは５０Ｗ／ｋＱ経口投与し、グルコース
投与直前、８０．６０および１２０分後に採取した血漿
のインスリンを測定し、インヌリン面積を算出した。結
果を第６表に示す。
９Ａ− 第　　６　　表 各コントロー）Ｖ　（蒸留水のみを投与）に対して※Ｐ
＜０．０５．※※Ｐ＜０．０２．　　※※※Ｐ＜０．０
１１ｆ）２４時間絶食させた７週令雄５ｐｒａ、Ｈｕｅ
−ＤａＷｌｅ、Ｙフッ１−（１群５匹）に蒸留水に溶か
した（Ｓ　）−１−（４−クロロフェニルチオ）−２−
メチルアミノプロパン・フマール酸塩’ｅ１．５゜１０
　、２０　Ｑ／ｋＱ経口投与し、ａＯ分後ｔ／Ｃｆ１Ｖ
１−ヌＣ８Ｆ！／ｋＬ；ｌ）を経口投与し、その８０分
後に採取した血液から血漿を分離しインスリンを測定し
た１、蒸留水のみを投与したコントロール群の値を１０
０として表わした３゜ 一乙ｑ− ※※Ｐ＜０．００１．　　※１″＜０．（１１（０）脂
肪酸合成抑制効果 １日６時間の給餌（ＯＥ　−２ｐＯｗｄｅｒ、　　８４
クレア）にＩＯ日日間１１らした７週令の雄５ｐｒｓν
諷（３−Ｄａｗｌｅｙラット（１群５匹）に蒸留水に溶
かしに１−（４−クロロフェニルチオ）−２−メチルア
ミノプロパン・フマール酸塩を２０ｑ／＾ｑ経［１投与
し、８０分後にクルコース−Ｕ−（シ（８５μ（シＹｙ
”３１１７に９）を経口投与し、６０分後に層殺し、肝
および副鰯丸脂肪組織中の脂肪酸への放射能のと９こみ
全測定した。被験化合物の代りに蒸留水を投与した対照
群（対する抑制率は肝では、４６．６％、副緋丸脂肪組
織では、５８．８％であった。
（０急性毎性（ＬＤ５ｏ） ８週令雄ＩＣＲマウス（１群８匹）に（Ｓ）−１−（４
−クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノプロパン・
フマール酸塩を水溶液として経口投与（５００，７５０
，１０００，１２５０および１５００１Ｆ１／ｋＱ　）
　した。５日間飼育観察し、ＬＤ５ｏｉｌｌｋをプロビ
ット法により計算した。
ＬＤ５０−１０７０４／に＆ 以下に本発明を参考例および実施例によってさらに具体
的に説明するが、本発明の範囲がこれらに限定されるも
のではない。
参考例１ ４−クロロチオフェノ−）ｖ（２２，８ｆ／　）をエタ
／−／１’（１６０ｍ１）、２Ｎ−ＮａＯＨ（９５ｓｇ
ｔ）の混合物中に溶解し、これに水冷下、かき混ぜなが
らクロルアセトン（１ａ、９ｇ）を情趣した。情趣後さ
らに１．６時間水冷下にかき混ぜ、水ａ　００　耐を加
えて水冷後析出結晶をろ取し、１−（４−クロロフェニ
ルチオ）−２＝プロパノン（ａＯ，６ｆ）を得た。融点
ａ６−８７℃ 参考例２ ４−フルオロチオフェノール（２，５６１ｉ１）ｅエタ
ノ−ｙＶｃ　２０ｍ１）、２Ｎ−ＮａＯＨ（１２ｍ１）
（Ｄ混合物に溶解し、これに水冷下、かき混ぜながらク
ロルアセトン（１，８ｇ７）を情趣した。情趣後さらに
２時間水冷下にかき混ぜ、水＜５０ｍ１）で霜釈Ｌ−ｒ
−チルエーテルで抽出シた。エチルエーテル層を水洗し
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後エチルエーテルヲ留去
し、１−（４−フルオロフェニルチオ）−２−プロパノ
ンを油状物として得た。
収量ａ、ｒｙ０本品はこれ以上精製せずにつぎの工程の
原料とした。
以下同様の方法により下記の化合物を得た１゜１−　（
４−−ｙ−ロモフェニルチオ）−２−フ０ロバノン；融
点６　ａ−６４℃ １−（ａ、４−ジクロロフェニルチオ）−２−プロパノ
ンニ一点ａ６−ａ７°Ｃ 参考例３ ■）Ｎ−カルボベンジルオキシ−し−アラニン（５５ｇ
）の乾燥テトラヒドロ７ラン溶疹を、水素化リチウムア
ルミニウム（２８ｇ）と乾燥テトラヒドロフランＣ５０
０ｔｓｌ）の混合物中に還流下に滴下した。さらに２時
間還流した俵水冷し、アセトン（６０＃ｌｔ）をかき混
ぜなから向上して過剰の水素化リチウムアルミニウムを
分解した。ついで水（１００ｓ／）を水冷下に加え、室
温でしけらくかき混ぜた後に沈でんをろ過し、固形物は
エーテルおよびテトラヒドロフランで洗浄した。１Ｍｈ
後無水炭酸カリウドで乾燥し、ＲＪ謀を留去後、残留物
を減圧蒸留し、（εＥ）−２−メチルアミノプロパン−
）ｖ１８．４５ｇ？ｌ＋−得た。沸点６７−８０°Ｃ（
１１解Ｈｇ） Ｎ−カルボエトキシ−し−アラニンを同様に還元シても
（Ｓ）−２−メチルアミノプロパツールが得られた１、 Ｉｆ）（Ｓ）−２−メチルアミノプロパツール（１０，
４ｆ）をＣＨＣ土３（５０ｔｎｌ　）に溶解し、水冷下
に塩化チオニル（１０，２＊Ｊ）を滴下し、その後２時
間還流した１、溶媒を留去して得友結晶をエタノール−
イソプロピルエーテルよ！結晶Ｌ（Ｓ）Ａｎり 一２−メチルアミノプロピｐクロリＦ−４酸ｊ焦（１２
，Ｏｆ）を得た１、一部全昇華により精製し、サラニエ
タノーμｍイソプロピルエーテル結晶し無色針状結晶ｆ
＠＋た。融点１４９−１５０、５°Ｃ　〔α〕邑２＋２
．９°　（Ｃ＝２．（＋，メタノ　ール　） 元素分析ｉ１　　ｃ，　ＨＩＱ　ＣｉｌＮ−Ｈ０１計算
値　Ｃ　ａａ．ａ５．　ｆ（　７．７０，　Ｎ　９．７
２夾動汝１ｔｌｋ　　　　Ｏ　　ａＢ．２９，　　Ｈ　
　７．７０，　　Ｎ　　９．７２Ｎ−カμポペンジルオ
キシーＤーアラニン紫出発原料とし、上記Ｉ）、ｎ）と
同様にして（丁り２−２−メチルアミツブｐピ７レクロ
リド・塩酸塩を得た。ｍｉ）１４９．５−１５１．５℃
　（α）２４−２．６°　（０＝２．０　、ｆｉｆｉ／
−Ａ／）参考例４ ■）水素化ホウ素ナトリウム（１．８６ｇ）と乾燥ジオ
キサン（２０ｇｉりの混合物中に、水冷−［かき混ぜな
からＮ−カ〜ボベンジμオギンーＬーアラ＝ンＣ４．４
６ｆ）ＣＤ乾燥ジオ−ｖ−ｙ−　ン（　ｌ　Ｏ　Ｈｌ　
）溶液を情趣した。ついでこれに三フッ化ホー素エチル
エーテ／Ｌ／（６，２肩ｔ）の乾燥ジオキサン（１０＊
ｌ）溶液を滴加し、水冷下に１時間かき混ぜた。水およ
び酢酸を加えて酸性とした後溶媒を留去し、酢酸エチル
で抽出した３、酢酸エチ）ｖ層は水１重ソー水、水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶１０１
１：を留去し、水冷したイソプロピルエーテルカラ結晶
化し、（Ｓ）−２−ペンジルオキシカルボニμアミノプ
ロパノ−／Ｉ／（２，７０ｆＩ）を得た。イソブロビル
エーテｌしから再結晶し、無色−４，７°（Ｃ＝２．Ｏ
，メタノ−／Ｌ／）元素分析１ｍ　　ｅｉｌＨ１５ＮＯ
３ 計算値　Ｃ６ａ、１４．　Ｈ７，２ａ、　Ｎ　６．６９
実験値　ｅ　６Ｂ、０８．　Ｈ７，０９，Ｎ　６．５４
Ｉｆ）（Ｓ）−２−ベンジｐオキンカルポニμアミノプ
ロパノ−／Ｉ／（２，０９ｇ）、ジクロルメタン（２０
＋／）、）リエチルアミン（１，６８ｇ／）の混合溶液
中に、メシルクロリド（０，９２ｇ＋／）を氷−食塩で
冷却下に滴加した。４０分間冷却丁にかき混ぜた後水洗
し、無水硫酸マグネシラ１１で乾燥後溶媒を留去した。
残留結晶をろ取し、イソフ”ロビルエーテルで洗浄しく
５）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（２−メシルオ
キシ−１−メチ）Ｖ　）エチルアミン（２，４ｇ）を得
た。メタノ−）Ｖｆ）ｈら再結晶し無色プリズム晶を得
た１、融点１０４−１０６°Ｃ（ａ　）２ａ−１９，ａ
ｏ　（Ｃ＝２．１．メタ）　−ル　） 元素分析値　Ｃｌ２Ｈ１７Ｎｏ５Ｓ 計算１１　　Ｃ５０，１６，Ｈ５，９６，Ｎ　４．８７
実験触　Ｃ５０，０４，Ｈ５，７１，Ｎ　４．５９実施
例１ ｌ−（４−クロロフェニルチオ）−２−プロパノン（２
Ｏｆ）、塩酸メチルアミン（１３，５１ｉ’）。
４０％メチルアミン・メタノールＲＮ＆＜６２’ｌ）お
よびメタノール（１００ｇ／）からなる混合溶液中に、
かき混ぜながら”””Ｈ３ＯＮ（４ｙ　）　＠加え、全
混合物を室温で５日間かき混ぜた。８　Ｎ　−ＮａＯＨ
（１００ｍ／）を加えた後減圧下に濃縮しエチルエーテ
ルで抽出した。エチルエーテル 無水硫酸マグネシウムで乾燥後エチルエーテル全件、残
した。残留物をエタノール（２０罰）に溶解し、フマー
ル酸（６，５９）のエタノ−／ｌ／　（８０肩ｔ）溶泳
−嚢す１１え、エチルエーテルで希釈すると結晶が　　
−得うれた。これ全エタノールーイソフ”ロバノール（
容電比８１）から再結晶し１−（４−クロロフェニルチ
オ）−２−メチルアミノプロパン・ツマ−／”［４（１
１，２ＦＩ）を得た１、融点１６〇−１６１℃ 元素分析値Ｃ１ｏＨ１，ＵＩＮＳ−１／２Ｃ，Ｈ，０゜
計算値　Ｃ５２，６４，Ｈ５，８９，Ｎ　５．１２実ｍ
値　（シ５２．６０．　Ｈ５，８５，Ｎ　５．２７天施
例２ ｌ−（４−１０ロフエニルチオ）−２−７’ロバノン（
５，５Ｆ）、Ｎ−メチルホルムアミド（１６，５ｇ）お
よびギ酸（５，０６ｇ）の混合物を１４５−１５０℃の
油浴上８時間加熱した。冷後水１５０ｍ１で希釈しエチ
ルエーテルで抽出した。エチルアミン）ｖ層を水洗後溶
媒を留去し、残留物に６Ｎ−ＨＣｌ　　（２０＃ｌ／）
を加え２時間加熱還流した。水（６０＊ｌ）で希釈後エ
チルエーテルで洗浄して可溶分を除き、水層を６Ｎ−Ｎ
ａＯＨ（ａ　Ｏｍｅ　）でアルカリ性としエチルエーテ
ルで抽出シタ。エチルエーテル層を水洗し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後エチルエーテルを留去した。残留油
状物ｒ減＋］Ｅ蒸留１．．１−（４−クロロフェニルチ
オ）−２−メチルアミノプロパンの遊１４Ｉｌ：塩％（
３，８２ｙ）を得た。沸点　１０ａ−１０４℃（０，２
ｐｘｗＨｇ　）元素分析ｆｉｎ　　Ｃｔｏ　ＨＩ３　Ｃ
ｌ−ＮＳ計算値　０５５．６７、　）ｌ　６．５４．　
Ｎ　６．４９実験値　ｃ　６５．４ａ、　Ｈ６，６６、
Ｎ６．４２本遊離塩基２ｆをエチルエーテル（１０ｓ＋
ｔ）Ｋ溶解し、過剰のメタノール性塩化水素を加え、い
らにエチルエーテルで希釈して析出する結晶をろ取し、
エタノール−エチルエーテルから再結晶して１−（４−
クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノフ”ロパン・
塩酸＊（２，０４１）＋３ｋ。
融点１２７−１２８°Ｃ 元素分析値　Ｃ１ｏＨ１，ＣｌＮ５．ＨＣ土計算値０４
７．６２．　Ｈ６，００，Ｎ　５．５５実験値　Ｃ４’
１．７２．　Ｅ（５，９７，Ｎ　５．５６また上記遊離
塩基１ｆをフマール酸（０，２７ダ）のイソプロパノ−
／Ｌ／（４ｍｌ　）熱溶液中に加え放冷スルと１−（４
−クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノプロパン・
フマール酸４（１，１８ｆ　）が得られた。融点１６０
−１６１’Ｃ０本品は実施例１で得た化合物と赤外線吸
収ヌベクトルで完全に一致した。
実施例３ ｌ−（４−１０ロフエニルチオ）−２−７’ロバノン（
２ｆ　）ｔａＭエチルアミン・メタノ−μ溶液（２０ｍ
／）に溶解し、これに１５％ＨＣＩ・メタ／−ＩＶ（４
液（４ｍｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ　（０，４９）を加
え、全混合物を室温で４日間かき混ぜた。８Ｎ　−Ｎａ
０Ｈ（１０ｔｎｌ　）　ｋ加えた後減Ｉｆテ濃縮ジエチ
ルエーテルで抽出した。エチルエーテル層を水洗し、無
水ＩＩ＃ｌｌｌマグネシウムで乾燥後エチルエーテルー
テ留去した。残留物のエタノ−／ｌ／　（５ｔｅｌ　）
溶液にフマール酸（０、ｓｙ）のｘ　ｐ　／　−ＩＶ　
（１２ｍ１）溶液を加えた後濃縮し、ア七トンを加えて
得られた結晶全エタノールから再結晶すると１−（４−
クロロフェニルチオ）−２−エチルアミノプロパン・フ
マール酸塩が結晶として州られた０、収量１、Ｏｆ　　
ｏ　　＋９・しＩＫ　　ｌ　　５　０　　＝　　１　５
　　ａ　　°Ｃ元素分析値　Ｃ１、Ｈ１６０１ＮＳ−１
／２（じ、　Ｈ，Ｏ。
計算値　Ｃ５４，２５，Ｈ６，ａＯ，Ｎ　４．８７実験
値　Ｃ５４，００，Ｈ６，ａ９．　Ｎ　５．０２実施例
４ 実施例８におけるエチルアミン・メタノ−）Ｖ浴液の代
りにモノエタノールアミン（３，７ｇ）のメタノ−Ｉｖ
（２０ｗｔｔ）溶液を用いる以外は実施例３ト全く同様
に処理し、■−（４−クロロフェニルチオ）−２−（２
−ヒドロキシエチルアミノ）フ。
ロパン・フマール酸塩の結晶を得た　ＩＩ″！、量１．
２５ｇｏ融点ｌａｇ−１８９℃ 元累分析徂　Ｃ□、Ｈ，６ｅｌＮＵＳ−’ＡＣ，Ｈ，０
４計算値　Ｃ５１，４０，Ｈ５，９７，Ｎ　４．６１突
験値　ｃ　５１．２６．　Ｈ５，９１，Ｈ４，８２実施
例５ １−（４−フルオロフェニルチオ）−２−プロパノンＣ
８，７ｇ）、４０％メチルアミン・メタノ−／Ｉ／浴液
Ｃ１６９）、メタン−ｙｖ　（２０ｍｌ　）および１５
％ｌｄＣよ・メタノ−１”６ｉ＆　（８ｍｌ　）の混合
物中にＮ＋〕、ＢＹｌ：ＳにＮ　（０，８１／　）　？
ｃ−加え、室温で４日間かき混ぜｌｃ、ｏａＮ−ＮａＯ
Ｈ（２０ｗｔｔ　）を加え＊ｗｗ　圧でｍ　靴１しエチ
ルエーテルで抽出した。エチルエーテ／Ｌ’層を水洗し
、無水硅酸マグネシウムで乾燥後浴（２）を留去した。
残留物にツマ−）Ｖ酸（１，７ダ）のエフノー）ｖ（２
５＊ｔ）溶液を加え、少量の不溶物をろ去後エタノ−／
Ｌ／を留去し、残留物にエチルエーテルを加えて得られ
る結晶をエタノールーエチ／′ｌ／エーテルから再結晶
し、１−（４−フルオロフェニルチオ）−２−メチルア
ミノプロパン・酸性フマール酸塩を？→だ。収量２．２
８ｆ、融点１２ａ−１２４８０ 元素分析１７Ｃ１０１（１４，Ｉｉ’ＮＳ、Ｃ４Ｈ４０
４訂′８餉　（３５ａ、ａ２．　ｌ−１５，７５，ＬＱ
　４．４４実験４１’ｕ　　　　Ｃ，：　　５ａ、１２
．　　Ｆｌ　　５．６８．　　Ｎ　　４．６５実施例６ ｌ−（４−ゾロ千フェニルチオ）−２−−ｙ”ロバノン
（２，４５Ｎ）、塩酸メチルアミン（１，３５ＬＪ４０
％メチルアミン・メタノ−／Ｌ’Ｖｌ＆　（６，２１／
　）およびメタノ−／Ｌ／（ｌＯＮｔ）の混合物中に、
　　　ＮａＢＨ３ＣＮ（０，４Ｌ）を加え、室温で４日
間かき混ぜた。ａＮ−ＮａＯＨ（１０ｒａｔ　）を加え
た後減圧でａ縮し、エチルエーテルで抽出した。エチル
アミン）Ｖ層を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
・エチルエーテルを留去した３、残留物にツマ−）Ｖ酸
（１，２Ｆ／）のエタノール（１８＊１り浴液を加え、
少量の不溶物をろ去後濃縮し、エチルエーテ／レゲ樗− 加工て得られる結晶をエタノールエチルエーテルカラ再
結ｄ＆して１−（４−ブロモフェニルチオ）−２−メチ
ルアミノプロパン・酸性フマール酸塩１．４’ｌＦＩを
得た。融点１２６−１２８”０元累分析徂　０１０Ｈ１
４ＢｒＮＳ−Ｃ４Ｈ４０４計算値　ｅ　４４．６９．　
Ｈ４，８２，Ｎａ、７２夾験１１１ｋ　　Ｃ４４，７６
、Ｈ４，８６，Ｎ　ａ、８６実施例７ １−（ａ　、４−ジクロロフェニルチオ）−２−７”　
ロバノン（１，８８ｇ）、塩酸メチルアミン（１，８５
Ｎ）、４０％メチルアミン・メタノール溶液（６，２ｇ
）およびメタ／　−１Ｌ（１０ｖｒｅ）Ｏ混合溶液中１
ｆＣＮａＢＨ３０Ｎ　（０，４ｆ　）を加え室温で７日
間かき混ぜた。４　、Ｎ　−Ｎ／１．ＯＨ（１０＃１１
）を加えた後減圧ａ縮し、クロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム層を水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
クロロホルムを留去した。残留物にフマール酸（０，７
ｙ）（Ｄｘｐ）−／ｌ／（１０ｍ１）溶液を加えてん却
し、析出結晶をろ収しエタノールから再結＋ｎ＋Ｌテ１
−　（ａ　、４−ジクロロフェニルチオ）−２−メチル
アミノプロパン・酸性フマール酸塩（１，０５ｇ）を沓
／ζ。融点１４ａ−１４５°Ｃ元累分析１１ｆ　Ｃ］ｏ
Ｈ１３Ｃ１２ＮＳ−Ｃ４Ｈ４０４計算値　Ｃ４５，９１
，Ｈ４，６８，、Ｎ　Ｌ８２夾験餉　Ｃ４５，８９，Ｈ
４，６５，Ｎ　４．００突施例８ （Ｓ）−２−メチルアミノプロビルクロリＦ・塩酸塩（
１１，５Ｆ）のメタノ−ｚｌｚ（８０ｍｌ）溶液を、ｐ
−クロロチオフェノ−／”（１１，５９）　、メタノ−
ｔｖ　（８０ｂｙｔ）および２８％ナトリウムメトキシ
Ｆ／メタノール（’ａ　２　＋ｔｔｅ　）の混合物中に
還流下に１時間２０分で滴Ｆし、さらに２時曲趙流した
。水（５０肩ｔ）を加え、メタノ−／ｌ／を留去］〜、
６　Ｎ−塩１〜々で酸性としエチ／＋７エーテルで洗浄
像、水層を６Ｎ−水酸化ナトリウムでアルカリ性と（７
エチルエーテルで抽出した。抽出＃をｌｌ′Ｊ−水酸化
ナトリウム、食塩水で順次洗浄し、無水炭酸カリウムで
乾燥した３、溶媒を留去し、残留油什物を１ＬｆＥＩ［
［Ｉ、、（Ｓ　）−１−（４−クロロフェニルチオ）−
２−メチルアミノフ”ロバン（１５，８ｙ）を得た。沸
点１０７−１０８℃（０，６ｙｒｎｎ　Ｈ（Ｉ；　）フ
マール酸（４，１’ｌ）をエタノール（２（ｌｓ／Ｊに
加え、加熱下にかき混ぜながら上記の油状物を滴下し、
しばらく加熱した後イソプロピルニーｊ〜を加えて放冷
した。析出した結晶をろ取し、ＥｔＯＨ−イソプロピル
エーテルから再結晶することＫｌ、（Ｓ）−１−（４−
クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノプロパン・フ
マール酸塩（１６，２ｇ）’Ｉｋ得た。融点１４０．５
−１４２℃〔α〕２５＋１２．２°　（Ｃ＝　２．０　
、　）タノ＝ｙＬｉ）■〕 元素分析Ｊｉｍ　　Ｃ１ｏＨ１，Ｃ］Ｎ５−Ｖ２Ｃ，１
１４０４ｉｆｌ皐１＋ｆｉ　　　（：　　５２．（ｉＬ
　　１１５．８９１　　Ｎ　　５．１２夾験１′１珪　
（−＋　５２．８Ｇ、、ｔｌ　５．８４．Ｎ　５．８９
］、Ｉ□、・イｌｉ、１４ノー＋９ ｌ−１（線側８と同様にして、（Ｓ）−２−メチル゛ｒ
ミノブ′ロビルクロリト゛・塩酸塩とｐ−フルオロチオ
７’ｌ−／−／ｌ／、ｌ：全反応させ、ついでフマー／
Ｉ／酸トの堪を形成させることにより（Ｓ）−１−（４
−フルオロフェニルチオ）−２−メチルアミノプロパン
・酸性フマール酸塩を得た。収率９４．４％Ｍ１１．ａ
　１２７−１２８°Ｃ〔ａ　）２３＋８．（ｉｏ　（ｃ
＝［〕 ２．０．メタノ−７Ｌ’） 元素分析１１ｋ　　０１０　Ｈ１４ＦＮＳ　・Ｃ４１■
４０４計：Ｅｌ：１＋ｍ　　Ｃ５ａ、８２．　Ｈ５，７
５，Ｎ　４．４４チ＾コ　験１＋ｉｉ　　　ｃ　　５８
．１６．　　Ｈ５，８２，Ｎ　　４．５１実施例１Ｏ 犬施伊」と同］子にして、（Ｓ）−２−メチルアミノプ
ロピルクロリド・塩酸塩と８，４−ジクロロチオフエ、
メールトヲ反応させ、ついでフマール酸との塩を形成さ
せることにより（Ｓ）−１−（ａ、４−ジクロロフェニ
ルチオ）−２−）チｙｖアミノプロパン・酸性ツマ−）
Ｖ酸基を得た。収率３ ６８．３％　一点１２０−１２１　”ｔ、：　　（α〕
１゜＋　９．１０＜　Ｃ＝２．ｏ　、メタノール）７Ｇ
累分析（１［Ｃｌ０Ｈ１３１１ＪＣ１２Ｓｌ−：４）ｉ
４ｊ、］４計算ＩＩ目　Ｃ４５，９Ｌ　Ｈ４，６８，ｌ
刈３．８２実鹸１ｕｌ　　Ｃ４５，９２，１１４，６８
，Ｉ＜　ａ、９９夾施例１１ 夾線側８と同様にして（Ｒ）−２−メチ／ｌ／γミノフ
”ロピルクロリド・塩酸塩と］）−クロロチオフｘ　／
　−１Ｖ　トｉ反応芒せ、ついでツマ−）ｖＷ４　ト（
７）　基金形成させることにより（Ｒ）　−１−（４−
クロロフェニルチオ）−２−メチルアミノ７５０パノ９
フマー／Ｌ／酸塩を得た。収率７４％　融点１４０．５
−１４１．５℃　〔α）２５−１２．８’　　（Ｃ＝２
．０　。
メタノ−／Ｌ／） 元素分ｈ’ｓ　　ｃｌｏ　Ｈｌ、　ｃｌｌＸＪｓ　’Ａ
　Ｃ４Ｈ４０４計算１１良　Ｃ５２，６４，Ｈ５，８９
，Ｎ　５．１２夾験碩Ｃ５２，７ａ、　Ｈ５，７２，Ｎ
　５．０９実施例１２ Ｉ）ｐ−クロロチオフェノール（０，７２ｆ）。
（Ｓ）−Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−（２−メシル
オキシ−１−メチ／Ｉ／）エチルアミン（１，４４ｇう
、ヨー化ナトリウムＣ０，２ｆ）、メタノール（１５ｍ
＋＆）および２８％ナトリウムメトキシド／メタノ−／
Ｉ／（１，０ｙ）の混合物を室温で４時間、さらに還流
下で２時間かき混ぜた後メタノールを留去した。水を加
え、エチルアミンμで抽出し、エチルエーテル層は水酸
化ナトリウム溶液および水で洗節し、無水ｔｉＩＩｃｍ
マグネシウムで乾燥した３、溶媒を留去し、ヘキャンを
加え（Ｓ）−２−ペンシルオキシカｐボニルアミノ−１
−（４−クロロフェニルチオ）フ”ロパンの結晶（１，
ａＯｇ）を得た。イソフ”ロピルエーテルから再結晶し
無色フ゛リズム話を得た。一点６６−６７℃　〔α）２
ａ＋５８．７°　（Ｃ＝２．Ｏ，メタノールう元素分析
値　Ｃ１７ＨＩＢ　０１ＮＯ２Ｓ計算１１１１ｃ　６０
．８０．　［（５，４０，Ｎ　４．１７り（験１１ｎ　
　ｃ　　６０．８１．　　Ｉコ　５．２４．　　Ｎ　　
４．０９１１）（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニル
アミノ−１−（４−クロロフェニルチオ９プロパン（１
，１１ｆ）のＮ　、　Ｎ−ジメチルホルムアミＦ　Ｃ，
６ｍ１）Ｉ４液に、かき混ぜながら水素化ナトリウム（
６０％油性、０１２ｆ）を加え、４０分間かき混ぜた。
ついでこれを水冷し、ヨー化メチル（０，２ｍ１）を滴
加し水冷下に１５分、室温で３０分かき混ぜた。水を加
え酢酸エチルで抽出し、有機層は水洗後無水硫酸マクネ
シウムで乾燥した。
浴謀金留去すると（Ｓ）−２−（Ｎ−ペンジルオキンカ
ルボニ／Ｌ／）メチルアミノ−１−（４−クロロフェニ
ルチオ）プロパンの油状物（０，９０ｆ）を得た。
ｍ）（Ｓ）−２−（Ｎ−ペンジルオキシカルポニ）Ｖ）
メチルアミノ−１−（４−クロロフェニルチオ）プロパ
ン（０，０）、酢酸（Ｉｇｔ）’、アニソール（１ｇ／
）の混合物中に、水冷下かき混ぜながら２５％臭化水素
／酢酸（８，５ｇ／）を滴加した。
２．５時間かき混ぜた抜水を加え、エチルエーテルで抽
出した。有機層は水洗後無水硫酸マクネシウムで乾燥し
、溶解を留去しく５Ｊ−１−（４−クロロフェニルチオ
）−２−メチルアミノプロパンの油状物Ｃ０，４ｆ）を
得た。本油状物をエタノ−／Ｌ／（５Ｎ／）に溶解し、
フマール酸（０，１２ｇ）のエタノ−Ｎ　（ａ　ｍｌ　
）溶液を加え、さらにイソフ゛ロピルエーテルを加えて
析出結晶をろ取し、（Ｓ）−１，−（４−クロロフェニ
ルチオ）−２−メチルアミノプロパン・フマール酸塩（
０，５０＆）を得た。イソプロパノ−ｐ−エチルエーテ
ルかう再結晶し爪（色結晶を得た。融点１ａｓ−ｉａ９
℃〔α〕もａ＋１２．４°　＜Ｃ＝２．ｏ、メタノール
入本品は赤外線吸収ヌベクトル、核磁気共鳴スペクトル
で、実施例８で得た化合物と完全に一致した。
実施例１３ 本発明の化合物（Ｉ）を肥満症治療剤または糖尿病の予
防治療剤として使用する場合、たとえば次のような処方
によって用いることができる。
へ錠剤 （１）１−（４−クロロフェニルチオ）−２−メチルア
ミノフ”ロパン・フマール酸塩 ０ｆＩ （２）乳糖　　　　　　９０Ｉｉ （３）トウモロコシ感粉　　　　　　　　２９ＦＩ（４
）　　ステアリン酸マクネンウム　　　　　１ｙ１００
０錠１ａＯｆ （１）　、　（２＞およびｌ’ｌのトウモロコン−１つ
粉を混和し、７ｙのトウモロコシ感粉から作ったペース
トとともに顆粒「ヒし、この顆粒に５ｇのトウモロコシ
澱粉と（４）を加え、混合物を圧縮錠剤機で圧縮して錠
剤１錠当シ（１）　１０　ｍｆを名有する直径７ｈｍの
錠剤１ｏｏｏ個を製造する。
Ｂ　カプセル剤 （１）　　（Ｓ　）　−１−（４−クロロフェニルチオ
）＝２−メチルアミノプロパン・ツマ−）ｖ酸塩　　　
　　　　　　　　　　　　１Ｏｖ（２）乳糖　　　　　
　１ａ５ｆ （３）セルロース餓粉末　　　　　　　　’ｔｏｙ（４
）　　ステアリン酸マクネシウム　　　　　５ｙ１００
０　カフ−セル　　２２０　ｇ 全成分を混和し、ゼラチンカプセル３号（第９改訂日本
薬局方）１０００個に充填１〜、カプセル１個当り（１
）　ｌ　Ｏｑを含有するカブ七ル剤を製消する。
Ｃ注射剤 （１）Ｉ−（４−クロロフ″Ｌニルチオ）−２−メチル
アミノプロパン・フマールｓｔｏ　　１ｙ（２）塩化ナ
トリウム　　　　　　　　　　９ｇ全成分を蒸留水１０
００　ｍｌに溶解し、褐色アンプｌｖｌ　０００個にｌ
　ｍｌずつ分注し、窒米ガスで置換して４’Ｓ１人する
。全工程は無菌状態で行われる。
４７− ４０７−

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （υ　式 〔式中Ｒはハロゲンを、Ｒは水素またはハロゲンを　Ｒ
    ３はメチル、エチルまたはヒドロキンエチル基をそれぞ
    れ示す〕で表わされる１−フェニルチオ−２−アミノプ
    ロパン誘導体またはその酸付加塩。 （２）式 〔式中Ｒはハロゲンを、Ｒは水素またはハロゲンを、Ｒ
    はメチル、エチｌｖまたはヒドロキシエチル基をそれぞ
    れ示す〕で表わされる１−フェニルチオ−２−アミノフ
    “ロパン誘祷体またし１子の酸付加塩を含有する１ｉ１
    １１！満症、糖尿病のｔ１υＶＩＡ療＾１１．１
JP56101454A 1980-11-21 1981-06-29 １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体 Pending JPS584760A (ja)

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JP56101454A JPS584760A (ja) 1981-06-29 1981-06-29 １−フエニルチオ−２−アミノプロパン誘導体
EP19810305485 EP0053015A1 (en) 1980-11-21 1981-11-20 1-Phenylthio-2-aminopropane derivatives, their production and use
DK101082A DK101082A (da) 1981-06-29 1982-03-09 Fremgangsmaade til fremstilling af 1-fenyltio-2-aminopropanderivater eller syreadditionssalte deraf
SE8201618A SE8201618L (sv) 1981-06-29 1982-03-15 1-fenyltio-2-aminopropanderivat, forfarande for framstellning derav och anvendningen av desamma

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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62169889A (ja) * 1986-01-23 1987-07-27 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 石炭スラリの製造方法

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JPS62169889A (ja) * 1986-01-23 1987-07-27 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 石炭スラリの製造方法

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