JPS61200975A - プロスタグランジン拮抗性化合物 - Google Patents

プロスタグランジン拮抗性化合物

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JPS61200975A
JPS61200975A JP61038965A JP3896586A JPS61200975A JP S61200975 A JPS61200975 A JP S61200975A JP 61038965 A JP61038965 A JP 61038965A JP 3896586 A JP3896586 A JP 3896586A JP S61200975 A JPS61200975 A JP S61200975A
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oxazepine
carboxylic acid
hydrazide
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JP61038965A
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リチヤード　オーガスト　ミユーラー
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GD Searle LLC
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    • C07D267/16—Seven-membered rings having the hetero atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with two six-membered rings
    • C07D267/20—[b, f]-condensed
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • C07C51/367—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は有用な薬理学的活性剤である８−クロルジベン
ズ〔ｂ，、ｆ）（１，４〕オキサアゼピン−１０（１１
１り一カルポン酸２−（アルコキシ含有アシル）ヒドラ
ジド化合物に関する。これらの化合物は鎮痛活性を有す
るプロスタグランジン拮抗薬である。
鎮痛剤は痛みの処置に有用な薬剤であり、またしばしば
炎症の軽減にも有用である。主要な種類の鎮痛剤は麻酔
性鎮痛剤（アヘン剤）およびサリチル酸塩のような鎮痛
−解熱剤を包含する。アヘン剤の痛みの軽減における効
果はよく認識されているが、付随する追加の作用は固有
の欠点である。
サリチル酸塩およびサリチル酸塩様薬剤（非ステロイド
系抗炎症剤）はまた痛みの軽減に有効であるが、これら
はしばしば胃腸器管系刺激（アスピリンによるように）
、アレルギー性応答（アスぎリンによるように）、また
は持続的使用の場合の肝臓毒性のような望ましくない副
作用を示す。本発明に包含される化合物はアヘン剤でも
、サリチル酸塩系剤でもなく、これらの種類の化合物の
いずれかの示す欠点を示さないものと予期すことができ
る。
最も密接な従来技術は基Ｂがカルボニル（ＣＯ）または
スルホニル（ＳＯ２）であり、およびＡがアルキルまた
は置換されているアルキルであることができる次式の化
合物を開示している： 跨 しかしながら、この従来技術には本発明によるアルコキ
シアルキルまたは（アルコキシ）アルコキシアルキル化
合物は記載されていない。
さらに詳細には、米国特許第３，５３４，０１９号には
ＢおよびＡが一緒に「低級アルカノイル」を表わす化合
物が開示されており、および米国特許第３，９８９，７
）９号にはＢおよびムが一緒に「高級アルカノイル」を
表わす化合物が開示されている。すなわち、米国特許第
３，５３４，０１９号および同第３．９８９，７）９号
にはＡが炭化水素である化合物が記載されている。しか
しながら、本発明によるアルコキシアルキルまたは（ア
ルコキシ）アルコキシアルキル化合物は記載されていな
い。
米国特許ｇ　４，０４５，４４２号、 同第４，１２５，５３２号（同第４，０４５，４４２号
の分割小ｊ８Ｉ）および同第４，１７０，５９３号（同
第４，１２５，５３２号の分割小ｊｉＩ）にはＢがカル
ざニルであり、そしてＡが（置換アミノ）アルキルであ
る化合物が記載されている。しかしながら、本発明のア
ルコキシアルキルまたは（アルコキシ）アルコキシアル
キル化合物は記載されていない。
米国特許第３．９１７．６４９号および同第３，９９２
，３７５号（同第３，９１７，６４９号の分割出願）に
はＢがカルボニルまたはスルホニルであり、Ｂがスルホ
ニルである場合に、Ａがアルキル、ハロアルキル、アリ
ールまたはアラルキルであることができ、モしてＢがカ
ルボニルである場合に、人がハロアルキル、アルケニル
またはアリールオキシアルキルである化合物が記載され
ている。しかしながら、これらの米国特許 第３，９１７，６４９号および同第５，９９２．３７５
号にはＡがアルコキシアルキルまたは（アルコキシ）ア
ルコキシアルキルである相当する化合物は記載されてい
ない。このアルコキシアルキル化合物の記載について、
当業者は芳香族エーテル化合物の立体的、化学的および
その他の性質がアルキルエーテル化合物のものと差異を
有するものであることを理解している。従って、本発明
の化合物は従来技術の化合物と構造的に差異を有する。
本発明は次式！で示される化合物に関する二〔式中Ｒは
ａ）１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子を有するア
ルキルまたはｂ）　２〜６個（２と６とを含む）の炭素
原子を有するアルコキシアルキルであり、セしてｎは１
〜４（１と４とを含む）の整数である〕。
１〜６個の炭素原子を有するアルキルの例としては一般
に低級アルキルと称されるメチル、エチル、フロビル、
ブチル、ペンチル、ヘキシルおよびその異性体を包含す
る。
１〜６個の炭素原子を有するアルコキシアルキルの例と
してはメトキシメチル、２−メトキシエチル、３−メト
キシプロピル、４−メトキシブチル、５−メトキシペン
チル、エトキシメチル、２−エトキシエチル、３−エト
キシプロピル、４−エトキシブチル、ゾロポキシメチル
、２−ゾロポキシエチル、３−プロポキシプロビル、ブ
トキシメチル、２−ブトキシエチル、ペントキシメチル
およびその異性体形を包含する。
本発明の化合物は下記の反応弐ムに例示されている方法
により製造できる；別の意味が記載されていないかぎり
、種々の置換基は前記の式Ｉにおいて定義されていると
おりである： 反応式　Ａ ＮＨＮＨ２ ■ 反応弐ム 本発明の化合物は８−クロル−１０，１１−ジヒｒロジ
ペンズ〔ｂ，　　ｆ〕〔１，４）オキサアゼぎソー１０
−カルボン酸ヒドラジド〔式Ｉの化合物；この化合物は
米国特許第３，５３４，０１９号に記載されている〕か
ら、式■の相当するアシルハライド化合物により塩基の
存在下にアシル化するととにより製造する。好適なアシ
ル化方法はヒドラジｒ化合物（式■）とアシルクロリｒ
Ｃ弐■；Ｘ−Ｃ１）とを、トリエチルアミンのような第
６級アミンを含有するジクロルメタンのような非反応性
有機溶媒中で反応させることを包含する。アシルハライ
ド化合物は容易に入手できるか、あるいは下記の製造例
に例示されているようにして当業者によく知られている
方法により製造できる。
下記の評価試験における生物学的活性により示されてい
るように１本発明による好ましい態様はＲがブチルであ
る式Ｉの化合物である（この化合物は下記例１に例示さ
れている。
本発明の化合物はサナ−（Ｊ、Ｈ，Ｂａｎｎｅｒ　）に
よりアーク、インド、７アーマコジン（Ａｒｃｈ、　Ｌ
ｎｔ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、　）、１８０．４６頁（１９
６９年）ｋ記載されているとおりに基本的に行なうモル
モット回腸評価試験により証明されるようにプロスタグ
ランジンち拮抗薬である。本発明による化合物はＰＢＱ
、−もかき評価試験により示されるようｋ、マウスにお
いて鎮痛活性を示す。これらの化合物の成る群はまた抗
けいれん活性を示す。例に具体的に記載されている本発
明の化合物のこれらの活性を下記の方法により評価した
。
体重２００〜５００Ｉｉの雌の白変様モルモットを頚部
腕白により犠牲にする。回腸を迅速に取り出し、常置の
半分のマグネシウムイオンを含有する変性タイローｒ溶
液中に入れる。約２（Ｍ１１長さで回腸の一部分を切り
取り、変性タイロード溶液を含有する２−４たは４−ｍ
１組織浴に入れ、溶液を３７′。１１Ｃ保持し、９５％
酸素と５係二酸化炭素との気状混合物で脱気する。等張
性収縮を検出する。
浴中に添加するプロスタグランジンｖ２（ＰＧＢ２　）
の投与量を調整するととＫより準最大収縮を得る。
３．５分の間隔で２回の対照収縮を得る。元の変性タイ
ロード溶液の代りに浴用溶液中の被験化合物の溶液また
は懸濁ｇを使用する。被験懸濁液は新鮮な被験懸濁液で
洗浄処理するためＫｌｋ備中忙浴を排水処理する期間を
除いて、残りの実験用組織と常に接触させておく。継続
時間を中断することなく被験化合物の存在下にＰＧＥ、
作動薬により６回以上の収縮が誘発される。最後の２回
の処置応答を２回の対照応答と比較する（第１回目の処
置応答は比較用には使用せず、組織を拮抗薬と平衡にす
る時間の間の注入継続時間の保持にだけ使用する）。作
動薬により誘発される収縮の平均が被験化合物により７
５憾またはそれ以上減少された場合に、その化合物は活
性であると評価する。
ＰＢＯ−もがき評価試験 体重２０〜３０．５ｉの雄のチャールスリパー白変種マ
ウス（ａＤ−１（工Ｃ！Ｒ）　Ｂ　Ｒ）　ｆｔこの試験
で使用する。皮下または胃内投与（０，，１ｍ／体重１
０１）後の３０分、あるい壮大脳血管内投与（全量５　
ｍａｔ　）後の１５分に、フェニルベンゾキノン（ＰＢ
Ｑ　）の０．０２５　％溶液を腹腔内注射する（　０．
１　１１／／体重１０１１）。５分後に、各マウスをガ
ラスビーカーに入れ、次の１０分間に生起するもがき動
作の回数を測定する。（もがき動作は背中の後方屈曲、
後肢の伸長および腹側筋組織の強い収縮よりなる）。被
験化合物はＰＢＱにより誘発されたもがき回数が同日に
塩類溶液処置した対照群のマウスについて記録されたも
がき回数の中間値の半分に等しいかまたは半分より少な
くされた場合に、ガラスに対し鎮痛活性をもたらしたも
のと見做す。結果は１０匹のマウスの中の被験化合物が
鎮痛活性を示したマウスの数として表わす。
１０Ｗ＃９／に９の初期スクリーニング投与量は１０匹
のマウスのうちの６匹より多くでもがき動作を抑止する
。被験化合物の追加の投与によるもがき応答に対する作
用を評価し、１Ｄ５ｏ値を計算する。
それらの鎮痛活性の観点から、式■の化合物は哺乳動物
における痛みの処置に有用である。通常の技術を有する
医師または獣医師は対象患者に痛みがあるか否かを容易
に見定めることができる。
選択される投与経路に関係なく、本発明の化合物は当業
者にとって既知の常法忙より医薬的忙許容され５る投与
形に調剤できる。さらＫまた、これらの化合物は適当な
水和物の形で使用できる。
本発明の化合物は錠剤、カプセル、先側、粉末、顆粒、
エリキシルまたはシロップ剤のような経口投与形で投与
できる。これらの化合物はまた調剤技法で既知の形態を
使用して、血管内、腹腔内、皮下、筋肉内または局所投
与することができる。
一般に、好適な投与方法は経口である。有効量であって
非毒性量の化合物を処置に使用する。本発明の化合物に
よる痛みの処置における投与計画は患者の種類、年令、
体重、性別および医療状態、並び忙痛みの重篤度、投与
経路および使用する特定の化合物を含む糧々の因子忙従
って選ばれる。
通常の技術を有する医師または獣医師は症状の防止また
は軽減に要する薬物の有効量を容易に決定し、指示でき
る。このような処置において、医師または獣医師は最初
に比較的低い投与量を使用でき、次いで最大応答が得ら
れるまで投与量を増量できる。本発明の化合物の投与量
は約肌１〜１ｏｏ１！１９Ａの範囲、好ましくは約０．
５〜１５１ｖ／ｋｌｉの範囲であることができる。
本発明の医薬組成物および方法において、前記活性成分
は代表的ｋ、意図する投与形、すなわち経口錠剤、カプ
セル、エリキシル、シロップ他について適当に選ばれ、
そして慣用の調剤技法に適合する適当な医薬製剤用稀釈
剤、助剤または担体（ここではこれらは総合して「担体
」材料と称する）と混合して投与される。たとえば、錠
剤またはカプセルの形での経口投与には、活性薬剤成分
を乳糖、デンプン、ショ糖、セルロース、ステアリン酸
マグネシウム、リン酸２カルシウム、硫酸カルシウム、
マニトール他のよ５ないずれか経口用の非毒性の医薬的
に許容されさる不活性担体と組合せることができる；液
体形での経口投与用には、活性薬剤成分はエタノール他
のようないずれか経口用の非毒性の医薬的に許容されう
る不活性担体と組合せることができる。さらｋまた、所
望または必要な場合に、適当な結合剤、潤滑剤、崩壊剤
および着色剤がまた混合物に配合できる。逼当な結合剤
はデンプン、ゼラチン、天然塘、トウモロコシ甘味剤、
天然および合成ガム（たとえばアラビヤゼム、アルギニ
ン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、Ｉｅｌ
Ｊエチレングリコールおよびワックス）を包含する。こ
れらの投与形に用いる潤滑剤はホウ酸、安息香酸ナトリ
ウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム他を包含する。
崩壊剤はこれら忙制限されないが、デンプン、メチルセ
ルロース、寒天、ベントナイト、グアガム他を包含する
。場合により、甘味剤、風味付与剤および保存剤をまた
含有させることができる。
下記の製造例および実施例は本発明の化合物の製造を詳
細にさら忙説明するものである。前記記載に示されてい
る本発明はこれらの例によりその精神または範囲のどち
らにおいても限定または制限されるものではない。下記
の製造方法における条件および処理についての種々の既
知の変法をこれらの化合物の製造に使用できることは当
業者に容易に理解されることである。全ての温度は別設
の記載がないかぎり摂氏度（℃）である。
原料および中間体化合物の製造 製造例１ ３−オキサヘプタン酸 ０Ｈ３（ＣＨ２）３００Ｈ２ＣＯＯＨ ナトリウム金属（１６＃）ｔ−ブタノール９２．５１１
！７に加え、窒素雰囲気下に加熱還流する。
ナトリウムが反応した後に、ブタノール４０ゴ中のクロ
ル酢酸（３２，９，９’）　ｋ滴下して加え、次いで２
０時間加熱還流する。混合物を室温に冷却させ、水１３
００ｍを加え、各回２５０Ｍのジエチルエーテルで４回
抽出する。水性相は塩酸水溶液で約ｐ）１２＆ｃ酸性化
し、各回２５０ｍ１のジエチルエーテルでさら１／ｃ４
回抽出する。有機抽出ｇを集め、硫酸ナトリウム上で乾
燥させ、濾過し、次いで減圧下に濃縮する。蒸留すると
、標題の化合物が油状物として得られる。推定構造はプ
ロトンｎｍｒスペクトルにより支持された。
製造例２ ３−オキサヘキサノイルクロリド ０Ｈ３（ＯＨ２）３００Ｈ２００Ｃ１ トルエン２０１１７中忙入れた製造例１の標題の生成物
４．５μの溶液にオキずリルクロリｙ　５．９　ａｔを
窒素雰囲気下に４回に分けて加える。溶液を室温で約２
０時間攪拌し、次いで減圧下忙濃縮して油状の標題の化
合物を得る。生成物はさらに精製または確認することな
く次の反応忙使用する。
製造例３ ５−オキサヘキサン酸 ＣＨ３０（ＣＨ２）　３Ｃ！００）！ ２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１１！中のガンマ−ブチロ
ラクトン８６．９の混合物を約６０時間攪拌し、次いで
約３時間加熱還流する。混合物を室温忙冷却させ、各回
６００ｄのジエチルエーテルで６回抽出する。水性相は
減圧で濃縮乾燥させ、残留物を４０係水酸化す）　ＩＪ
ウム水溶液約１４０ゴに再溶解する。この混合物に硫酸
ジメチルエステル５０′１１１ヲ加え、および４０係水
酸化ナトリウム水溶液５０ｄをさら忙加える。この硫酸
ジメチルエステルおよび４０憾水酸化す）　ＩＪウムの
添加はさらに２回繰返す。混合物を９０°にゆっくり加
熱し、室温忙冷却し、硫酸でｐ）１２に酸性化し、次い
で各回４００ゴのジエチルエーテルで５回抽出する。有
機抽出液を集め、硫酸す）　ＩＪウム上で乾燥させ、濾
過し、次いで減圧下に濃縮する。蒸留すると、標題の化
合物が油状物として得られる。推定構造はプロトンｎｍ
ｒスペクトルにより支持すれた。
製造例４ ５−オキサヘキサノイルクロリド ０Ｈ３０（ＯＨ２）　３（！０−０１ 製造例２の方法により、製造例１の標題の生成物の代り
に製造例３の標題の生成物を使用して、標題の化合物を
製造する。
製造例５ ３．６−ジオキサへブタン酸 ＣＨ３０（ＣＨ２）２００Ｈ２ＣＯＯＨ製造例１の方法
により、ブタノールの代り忙２−メトキシエタノール１
７６ｇを使用して標題の化合物を製造する。推定構造は
プロトンｎｍｒスペクトル忙より支持された。
製造例６ ６．６−ジオキサへブタメイルクロリドＣ！Ｈ３０（Ｃ
Ｈ２）２００Ｈ２Ｃｏ’−（：！１製造例２の方法によ
り、製造例１の標題の生成物の代りに製造例５の標題の
生成物を使用して標題の化合物を製造する。
本発明の化合物の製造 例　　１ ８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕ｃ１，４〕オキサアゼピ
ン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−（ブトキシアセチ
ル）ヒＶラジｒ 冷たい（Ｏｕ）ジクロルメタン５０ＷＬｔ中の８−クロ
ル−１ｏ、ｉｉ−ジヒドロジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４
〕オキサアゼピン−１０−カルボン酸ヒドラジド２．９
１（この化合物については米国特許第３，５６４．０１
９号を参照できる）およびトリエチルアミン２．６８ｍ
の攪拌されている混合物に、製造例２の標題の生成物２
．９Ｉをゆっくり加える。
混合物を室温で２０時間攪拌する。溶液を次いで各回５
０ｒｔｔｌの水で６回洗浄し、硫酸す）　ＩＪウム上で
１１Ｅｆｌｋさせ、濾過し、次いで減圧下に濃縮して、
標題の化合物を得る；融点：９３〜９７°。
元素分析二Ｃ２ｏＨ２□Ｎ３０４Ｃ１について、計算値
：　０．５９．４８　；　Ｂ、　５．４９　；　Ｎ、　
１０．３９゜実測値：　Ｃ！、　５９．２２　：　Ｈ，
５，５２；　Ｎ、　１０．２９゜例　　２ ８−クロルジベンズ〔ｂ，　　ｆ〕〔１，４）オキサア
ゼピン−１ｏ（１ｉＨ）−カルボン酸２−（４−メトキ
シ−１−オキソジチル）ヒドラジ例１の方法により製造
例２の標題の生成物の代りに製造例４の標題の生成物を
使用して、標題の化合物ｔ−裂製造る：融点：１４２〜
１４４°。
元素分析：Ｃユ９Ｈ２゜Ｈ２Ｏ，０１について、計算値
：　０．５８．５３　；　Ｈ，５，１７：　Ｎ、　１０
．７８゜実測値：　ｃ、　５８．５２　：　Ｌ　５．１
９　：　Ｎ、　１０．８４゜例　　３ ８−クロルジベンズ〔ｂ，　　ｆ）Ｉ”１，４３オキサ
アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−（メトキシ
アセチル）ヒＰラジド Ｏ。
例１の方法により、製造例２の標題の生成物の代りにメ
トキシアセチルクロリドを使用して、標題の化合物を製
造する；融点＝１６７〜１６９°。
元素分析：　０１．Ｈ，５Ｎ３０．ＣＩについて、計算
値：　ｃ、　５６．４３　：　Ｌ　４．４６　；　Ｎ、
　１１．６２６実測値：　ｃ、　５６．６０　：　Ｈ，
４，４８：　Ｎ、　１１．７６゜例　　４ ８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサアゼピ
ン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（２−メトキシ
エトキシ）アセチル〕ヒドラジｒ 例１１Ｉｃ記載されている一般的方法により、製造例２
の標題の生成物の代りＫＪ１１Ｉ造例乙の標題の生成物
を使用して標題の化合物を製造する。単純な抽出の代り
に１精製はシリカゲル上で、溶出液として増加する量で
酢酸エチルを含有するヘキサンを使用するクロマトグラ
フィにより行なう。

Claims (21)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒはａ）１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子
    を有するアルキルまたはｂ）２〜６個（２と６とを含む
    ）の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、そし
    てｎは１〜４（１と４とを含む）の整数である〕 で示される化合物。
  2. （２）Ｒが１〜６個の炭素原子を有するアルキルである
    特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  3. （３）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
    アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−（メトキシ
    アセチル）ヒドラジドである特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。
  4. （４）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
    アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−（ブトキシ
    アセチル）ヒドラジドである特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。
  5. （５）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
    アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−（４−メト
    キシ−１−オキソブチル）ヒドラジドである特許請求の
    範囲第２項記載の化合物。
  6. （６）Ｒが２〜６個の炭素原子を有するアルコキシアル
    キルである特許請求の範囲第１項記載の化合物。
  7. （７）８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕〔１，４〕オキサ
    アゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン酸２−〔（２−メ
    トキシエトキシ）アセチル〕ヒドラジドである特許請求
    の範囲第６項記載の化合物。
  8. （８）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中Ｒはａ）１〜６個（１と６とを含む）の炭素原子
    を有するアルキルまたはｂ）２〜６個（２と６とを含む
    ）の炭素原子を有するアルコキシアルキルであり、そし
    てｎは１〜４（１と４とを含む）の整数である〕 で示される化合物の少なくとも１種を非毒性の医薬的に
    許容されうる担体の１種または２種以上とともに含有す
    る医薬組成物。
  9. （９）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ〕
    〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボン
    酸２−（メトキシアセチル）ヒドラジドである特許請求
    の範囲第８項記載の医薬組成物。
  10. （１０）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
    〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
    ン酸２−（ブトキシアセチル）ヒドラジドである特許請
    求の範囲第８項記載の医薬組成物。
  11. （１１）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
    〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
    ン酸２−（４−メトキシ−１−オキソブチル）ヒドラジ
    ドである特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
  12. （１２）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
    〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
    ン酸２−〔（２−メトキシエトキシ）アセチル〕ヒドラ
    ジドである特許請求の範囲第８項記載の医薬組成物。
  13. （１３）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
    、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
    囲第１項に記載の式 I の化合物の少なくとも１種の治
    療的有効量を投与することを含む方法。
  14. （１４）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
    〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
    ン酸２−（メトキシアセチル）ヒドラジドである特許請
    求の範囲第１３項の方法。
  15. （１５）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
    、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
    囲第１４項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
    ることを含む方法。
  16. （１６）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
    〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
    ン酸２−（ブトキシアセチル）ヒドラジドである特許請
    求の範囲第１３項の方法。
  17. （１７）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
    、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
    囲第１６項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
    ることを含む方法。
  18. （１８）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
    〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
    ン酸２−（４−メトキシ−１−オキソブチル）ヒドラジ
    ドである特許請求の範囲第１３項の方法。
  19. （１９）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
    、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
    囲第１８項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
    ることを含む方法。
  20. （２０）式 I の化合物が８−クロルジベンズ〔ｂ，ｆ
    〕〔１，４〕オキサアゼピン−１０（１１Ｈ）−カルボ
    ン酸２−〔（２−メトキシエトキシ）アセチル〕ヒドラ
    ジドである特許請求の範囲第１３項の方法。
  21. （２１）哺乳動物における痛みを処置する方法であつて
    、このような処置を必要とする哺乳動物に特許請求の範
    囲第２０項に記載の医薬組成物の治療的有効量を投与す
    ることを含む方法。
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