JPS5849312A - ジピリダモ−ルの経口投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジビリダモール溶液を標準製剤とした場合の
相対的バイオアベイラビリティ−が１００−以上で、個
人間および個人内面中濃度の変動が小さい、新規な経ロ
投与用ジピリダモール製剤に関する。この新規な製剤は
薬物速度論上、従来の製剤に比して特殊な利点を提供す
る。

ジピリダモール、すなわち２，６−ビス（ジエタノール
アζ））−４，８−ジピペリジノビリミド（５，４−１
１）ピリミジンは有用な活性物質で、何年間も使用され
てきた薬剤である。しかしながら、この活性物質を含む
従来の製剤は、ジピリダモールの特殊、な物理的性状の
ため、特定の適用法においては多くの欠点が知られてい
る。

ジビリダモールは酸性メジウム中でのみ易水溶性である
ので、その固体製剤は酸性範１２１１１Ｋ十分長い時間
維持されないと、固体製剤が溶液にならないし、したが
って吸収されない。すなわち、溶解度したがって吸収は
胃および上部腸管での保持時間とそのμ値によって著し
く変動する。この結果、試験対象の固有運動性、患者の
胃および腸の−、食物摂取が吸収に大きな影響を与え、
個人間および個人内に血中濃度の著明な変動な生じるこ
とになる（第１図参照）。少数の患者ではあるが、実際
に吸収は起こらなかったといっていいほど、低い血中濃
度を示す場合もある。

本発明は活性物質を急速に放出する、新規なジビリダモ
ール製剤を提供するものであり、ジビリダモールまたは
その酸付加塩１モルと、それと緊密に混合された経口的
に適用可能な酸性賦形剤少なくとも５当量、ならびに所
望により他の慣用の添加剤を含有する。このゾビリダモ
ール製剤は胃腸管の生理条件と無関係に（たとえば−、
緩衝作用および胃腸管の運動性と無関係に）、ジビリダ
モールの高い、再現性のあるバイオアベイラビリティ−
を達成できる。

酸性ジビリダモール溶液は、活性物質が溶解しているの
でから、投与剤型としては最善であり、完全な吸収と著
しく高いバイオアベイ２ビリテイ−が期待できる。した
がって、ある製剤の品質は、その物質の溶液と比較した
相対的バイオアベイラビリティ−によって示されるのが
普通である。この目的では、血中濃度曲線（ム［０）下
の面積ｌ求め、溶液（１００％）の場合の面積と比較す
る。

しかしながら、本発明の固体剤型を用い、酸性ジピリダ
モール溶液と比較したところ、全く篇＜べきことに、理
論的に可能な限界１００チを越えて、１４０〜１５０チ
という相対的バイオアベイラビリティ−が得られたので
ある。

放射標識ジピリダモールを用い、これを酸性溶液として
静脈内投与および経口投与した場合の結果から、次のよ
うに結論することができる。

生体に溶解屋として投与しても、ジピリダモールは完全
には吸収されず、約６０〜７０ｍが吸収される忙すぎな
い。この吸収比は両投与経路における尿中排滝の比較の
みでなく、クリアランスの計算からも求められる。

英国特許出願公告第２０５９７５７ム号の例８には、ジ
ピリダモール０．５　ｋｇおよびフマール酸０．２５　
ｋｇからなる顆粒およびその製造方法が記載されている
。ジピリダモール１モルにフマール酸４当量が使用され
ている。この例を追試したところ、フマール酸は１モル
のジピリダモールに４当童と過剰に存在するにもかかわ
らず、得られた顆粒の一非依存性溶解度は全く満足でき
るものではなかった。第２図に示すように、この顆粒か
らの活性物質の放出は１時間後わずか１０チで、約６時
間後に約１００優に達したにすぎなかった。この顆粒お
よび上記特許に記載の方法は、ジビリダモールの徐放性
剤型に関するものといわざるｔ得ない。本発明による剤
型は、それと異なり、投与後約３０分から２時間で、再
現性の高い血中濃度と最高のバイオアベイラビリティ−
を示す。

さらに５本発明の剤型は、ジビリダモールまたはその酸
付加塩を、ジぎリグモール１モルに対し、生理的に無害
な、酸性反応を示す物質少なくとも５当′量の割合で過
剰に加え、緊密に混合した点で新規である。さらに過剰
の酸を加えることで、ジぎリダモールのバイオアベイラ
ビリティ−カー農、撒に有意な上昇を示すことは全く予
期し得なかったことである。

ジピリダモールの溶解性または溶解速度と酸の添加量の
関係を各用量ととに検討した。以下の２表はジビリダモ
ールのフィルムコート錠１錠中に６穐の量の酒石酸また
はフマール酸を添加してこの関係を調べた結果である。

錠剤は米国薬局法ＸＩパｐル法ニヨリ、ｐＪ（（５（１
）　希釈Ｍｃｒｌｖａｉｎ　ｌｉｋ　Ｉｌｉ液５００１
中１００　ｒｐｍにおいて、ｉｎ　ＶｉｔｒＯで試験し
た。

７マ一ル酸含有ジビリダモールフイルムコート錠の一６
希釈緩衝液中における ｉｎ　ｖｉｔｒｏ放出速度 （１錠中ジピリダモール含量７５ＴＩＩ９）ジビリダモ
ール放出量（チ） ５分後　　　７　　１７　　５７　　　５３　　　６６
１０分後　　　７　　２７　　６０　　　７７　　　８
５酒石酸含有ジピリダモールフイルムコート錠の一６希
釈緩衝液中におけるｉｎ　ＶｉｔｒＯ放出速度 （１錠中ジビリダモール含量７５■） ジぎリダモール放出量（％） １錠中酒石酸量　０９１０〜２０■６０９４０〜８０〜
１０ｆＨ１ｋ７　１３　２１　４０　５０　６８比較的
忙少ない絶対量でのみ存在し、完全に溶解したジピリダ
モールが実際の溶解度の２０倍までの濃度の強力な過飽
和溶液を形成し、しかもこの現象がと＜Ｋ、ジぎリグモ
ール１モルに対し酸性反応を示す物質５当量以上の存在
下に起こるということは予期し得なかった。本発明にお
ける新規剤型の１ｎマｉｖｏ試験では（第１図および第
２図参照）、本発明の剤型を用いた場合、酸性溶液に比
し約１５０−のバイオアベイラビリティ−を達成できる
ことが示された。さらに、本発明の剤型では、溶解度が
Ｆｋ４に依存しないので、放出プロフイル、したがって
血中濃度も、バイオアベイラビリティ−の低下を生じな
いでコントロールできるという利点がある。

溶液に比し約１５０チという相対的バイオアベイラビリ
ティ−の上昇の驚くべき発見は、活性物質の過飽和のさ
らに高い濃度の溶液が生成したという事実によるものと
思われる。ジピリダモールを溶液として投与した場合、
活性物質の一部は、完全に吸収される前に腸の上部で丁
でに浴液から析出していることが考えられるが、これは
過飽和溶液では起こらない。酸性の胃から腸へ通過する
間に、ジビリダモールの溶解度は１０００分の１以上に
低下し、たとえばｐ）１７．０では、ジピリダモールの
溶解度は１１中約１■にすぎない。ｐ！４約４．０から
ジビリダモールの溶解度は、血中にジピリダモールの移
行をみなくなるほど低下する。

ジピリダモールは可逆性の作用をもつ物質であり、すな
わち、治療効果は血中濃度が十分に高く維持されている
間だけしか続かないので、本発明はジビリダモールの治
療効果を改善する。丁なわち、本発明の新規な剤型は、
従来の製剤に比べて次のような利点を有するものである
。

１、高いバイオアベイラビリティ− ２、高い治療的信頼性。ひとつには従来の剤型の特命で
あった個人間および個人内の変動が小さくなることと、
第二は不適切な血中濃度（たとえばジぎリダモールを普
通ではほとんど吸収しない、第６図に示したような患者
の場合）が回避されることによる。

３、放出のコントロールによる、治療効果の改善と高用
量における副作用の回避（第２図参照）。

４、高いバイオアベイラビリティ−によって投与量を減
少させることができる場合がある（第４図は、投与量Ｙ
５０Ｍ＋＆に減らしても生物学的同等性が得られること
を示している）。

ジビリダモールの相対的バイオアベイラビリティ−の著
しい上昇は、経口投与のための各種の医業剤型において
実現できる。高い血中濃度を得るのに必須な要件は適当
な酸性賦形剤の選択とジビリダモールとの配合比である
。

広範な試験の結果、ジｆ　ＩＪダモールのバイオアベイ
ラビリティ−を有意に改善するためＫは、ジヒＩＪダモ
ール１モルに対して酸性賦形剤少なくとも５当量が必要
である。ジビリダモールに対する酸性賦形剤の量、それ
自体に上限はなく、あまり大量を使用しすぎると容易に
精工できるジビリダモールの経口投与製剤の製造が不可
能になるとのいう点で制限を受ける。ジピリダモール１
モルに対して酸性賦形剤１０〜６０モルの割合で用いる
のが好ましい。ジビリダモールの酸付加塩とはジピリダ
モールと無機酸または有機酸との医薬的に許容される反
応生成物である。この種の適当な酸は本技術分野の熟練
者によく知られたもので、たとえば塩酸、酒石酸、クエ
ン酸が包含される。酸性賦形剤として適当な物質には医
薬的に許容される有機の食用になる酸、有機および無機
塩の多−くが包含される。たとえばクエン酸２、酒石酸
、リンイ酸、アスコルビン酸、７マー〃酸、コノ１り酸
およびアジピン酸等、上述の酸の−カリウムまたはナト
リウム塩たとえばクエン酸−カリウムおよび酒石酸−カ
リウム、さらＫ１１ｌ水素ナトリウムおよびベタイン塩
酸塩を挙げることができる。場合により、水の存在下に
加水分解して酸を形成する無水物、たとえば無水コノ・
り酸、無水グルタル酸またはＤ−グルクロン酸・γ−ラ
クトンもジピリダモールの溶解度を上昇させるために使
用できる。

フマール酸を含有する製剤が好ましい。これらの製剤は
長期間安定に保存するこ゛とができる。

経口投与に適した固体ジピリダモール製剤がきわめて簡
単に製造できることは、全く予期し得なかったし、本技
術分野における熟練者にとっても驚きである。本発明に
よれば、ジピリダモールまたはその酸付加塩とフマール
酸を、結合剤を用いまたは用いないで単純に混合し、つ
いでこの混合−を打錠機またはローラーコンパクタ−で
圧縮することｋよって、好ましいジ′ビリダモール製剤
が得られる。圧縮生成物を、乾式顆粒化装置で再び破砕
して硬質ゼラチンカプセルに充填することもできる。酸
性賦形剤の量、その性状、乾燥顆粒粒子径の分布が至適
血中濃度を達成するために重要である。

また、ジビリダモールまたはその酸付加塩は酸性賦形剤
とともにペレットに調製し、径０．１〜２．０ｓｍ（好
ましくは０．５〜１．（］＋＊）のペレットを選び、硬
質ゼラチンカプセルに充填することもできる。

ジビリダモール顆粒およびペレットはコーティングを施
こし、胃腸管内で２時間にわたり活性物質の少なくとも
９０チが放出するように調整することもできる。

活性物質は酸性賦形剤のほか、直接錠剤中に使用できる
他の添加剤、滑沢剤と合し、直接打錠できる混合物とす
ることもできる。この混合物を打錠して核とし、ついで
ラッカーまたはコーティング剤で被覆して臭気を隠す。

活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤とともＫ、
湿潤または乾燥状態でまず顆粒化し、さらに賦形剤を加
えたのち、この顆粒Ｙｌｌ打錠することもできる。また
さらＫ、活性物質と慣用の賦形剤を湿式法または乾式法
でまず顆粒化し、ついで酸性賦形剤および滑沢剤を加え
、次にこの混合ｅ＃Ｊを圧縮して板前とする方法も可能
である。

フマール酸はとくに適当な酸であることが明らかにされ
ている。フマール酸は生理的に全く無害で、打錠が容易
で、ジピリダモールと合しても吸湿性の混合物とならな
い。とくにその溶解度の低い点が本発明に重要である。

胃腸管内で顆粒粒子は十分な酸性球小体で包囲されてい
て、この中で、本来溶けにくいジビリダモールが安全か
つ完全に溶解される。

医療上、ピークが低く幅の広い最高血中レベルが所望の
場合は、種々の製剤上の変更が可能である。例１および
２から明らかなように酸の添加量を増加させればジビリ
ダモールの放出が加速され、低下させれば（例２）活性
物質の放出は遅延する。

ジピリダモール顆粒の性状は、水に易溶性の結合剤たと
えばＰＶＰ、水の存在下にコロイドを形成する賦形剤、
′撥水性賦形剤を、ジビリダモールと酸性賦形剤に加え
ることによって変えることも可能である。例６および４
における活性物質の放出結果から明らかなように、活性
物質の放出を約２時間まで遅延させることもできる。

一方、ジピリダモールの血中濃１［ｔ−急速に上昇させ
る必要がある場合には、用いる酸の檻類を変え、酸の添
加量を増し、顆粒の粒子径を小さくする（表面積を大き
くてる）ことが有利である。溶解度の高い酒石酸、クエ
ン酸、リンゴ酸およびアスコルビン酸はと〈Ｋ、放出メ
ジウムの−に無関係＆Ｃｉｎ　ｖｉｔｒｏでは５分以内
でジピリダモールを完全に溶解させる（例６参照）。

ジピリダモールまたはその酸付加塩と酸は全く容易に錠
剤にすることができる。慣用の錠剤製造用賦形剤の存在
下にも、錠剤製造時の圧縮操作で活性物質と添加した酸
の十分圧緊密な機械的結合が達成できる。酒石酸４０ま
たは８０岬とジピリダモール７５■からなる錠剤（前出
の表参照）や、同量の活性物質とフマール酸それぞれ６
０および１２０ｗ９ｔ’含有する例１１および例１２の
錠剤の例を挙げることができる。臭気の問題から、錠剤
は丁べて、ヒドロキシグロビルメチルセルロースの薄い
被膜でコーティングした。操作性を改善するため（また
湿気に対する保゛護の目的で）、例１０では被覆酒石酸
を用いた。ｉｎ　ｖｉｔｒｏでの溶出試験によれば、こ
の生成物と被Ｗ１を施していない酒石酸の間に有意の差
はなかった。

以上述べたことから、添加賦形剤の性質および量、酸性
賦形剤の性質および量、ならびに製造方法（顆粒の粒子
径）によって、活性物質ジビリダモールの門出な医療上
の要求に応じて広範囲にコントロールできるが自明であ
ろう。

使用された賦形剤、丁なわちポリビニルピロリｙン、水
添ヒマシ油およびポリアクリル酸に加えテ、メチル−、
エチル−、ヒドロキシエチル−、ヒ「ロキシゾロビルメ
チルーセルロースのヨウナ賦形剤も使用できる。さらに
所望の放出を達成するためＫ、ジビリダモールまたはそ
の酸付加塩からなる混合物を、有機溶媒に溶かした脂肪
、または胃液抵抗性のラッカーたとえばセルロースアセ
テートフタレート、シェラツクおよびヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースフタレートで顆粒化し、ついで圧縮
、再び顆粒に破砕することもできる。

医療上、ジビリダモールの高投与量が必要で、しかも副
作用の可能性から高い血中濃度ピークを避けたい場合は
、本発明のたとえば例８および例９に記載した剤型が適
している。１００９以上の用量のジぎリダモールを、急
速に血中濃度ぎ−りに到達させることなく、最高血中ｍ
度をより長時間に維持させることが、この剤型によって
可能になる。この剤型では活性物質の放出が１〜２時間
にわたってコントロールされているので、小さな粒子は
丁でに大部分、−範囲が４．０以上の十二指腸に達して
いる。

したがって、この剤型では、活性物質をそれがほとんど
溶けない−メジウム中で放出させなければならない。ジ
ビリダモールの放出がさらに遅九ジビリダモールの一部
がさらに低位の腸に違すると、溶解も吸収も全く保証で
きなくなる。本発明によれば、酸ｉ賦形剤の性質および
量、添加剤の性質および製造方法の間の関係を活性物質
の所望の放出速ｆＫ応じて正確に適合させることによっ
て、ジビリダモールの至適吸収を実現することができる
。

すべての試験は健常被験者を用い、大部分はクロスオー
バー法によった。ジビリダモールは尿中にはわずかじか
排泄されないので、生物学的パラメーターとしては血漿
１１１度を用い、螢光法によって測定を行った。例１．
６．８．１０．１１および１２に記載した剤型について
、ヒトでの試験を行った。しかしながら、遅延放出型で
ない本発明の新規な経口用剤型ではｉｎ　ｖｉｖｏ試験
の結果にほとんど差がないので、以下の図には例１．６
および８の結果のみを示す。

第１図には、ジビリダモール７５■の溶液を１２名の試
験対象に投与したのちの血漿濃度を、例ＩＫＬ、たがっ
て製造したカプセルの場合と比較して示す。カプセルの
溶解のために生じたと思われる短い潜時ののち、本発明
の新規な剤型の方が平均して高い値を示すことがわかる
。

第２図は放出をコントロールした場合で、最高血中濃度
は市販の剤型に比べわずかに高いのみであるが、この最
高値はかなり長時間持続する。すなわち、ジピリダモー
ルの治療効果は、この剤型によって延長され、しかも副
作用の危険は増大することがない。個々の被験者の血中
１ｍ１度を検討すると、市販の剤型で低値を示す者およ
び時にみられる非吸収者で、とくに著しい血漿濃度の上
昇が観察され（第３図参照）、一方、市販の剤型でも良
好な血漿源［を示した被験者では、比較的わずかな上昇
をみたのみであった。したがって、従来、治療を困難に
していた血漿濃度の変動は有意に低下した。これは標準
市販剤型と本発明の剤型との変動係数を比較することに
よっても明らかである（第１表）。０．２５時間後の値
（この値はカプセルの溶解によって決定される）′１に
除いて、新規剤型の変動係数は約６０チ低値を示してい
る。

第　　１　　表 標準市販剤型と本発明剤型の変動係数の比較０．２５　
　９２．４　１４１．１ ０．５０　１２０．９　　４５．０ ０．７５　　６３．２　　１５．８ １．００　　５９．６　　１７．０ １．３３　　５８，１　　１８．５ １．８３　　５４．７　　２０．７ ２．３３　　５５，４　　２３．３ ３．００　　５０．６　　３１．０ ４．００　　６０．６　　３１．０ ５．５０　　６１．４　　４３．６ ８．００　　６１．６　　２８．１ 第４図は、新規な剤型によれば、現在市販されている剤
型に相当する血漿濃度を得るには、用量ｔｌ−７５■か
ら５０〜に、すなわち３３％低下させることかできるこ
とを示している。

各図中°、ＭＯＧ／ＭＬ　ハ１１９／ｌｉｔ、　ＭＧは
Ｍ９”ｒ表丁。

次に本発明を以下の実施例により詳細に説明する。

例　　１ ジビリダモール３ゆをフマール酸６．３籾と混合し、こ
の混合物’に１５チボリビニルピロリドン−アルコール
溶液２ｋＩＩで湿潤させる。４０℃で乾燥したのち篩過
し、この顆粒をポリビニルピロリｒン粉末６００ｇおよ
びステアリン酸マグネシウム１００ｇと混合する。この
混合物を圧縮して大きな錠剤を形成させたのち、乾式顆
粒化装置で破砕し、篩過する。０．４〜１．０簡の大き
さの顆粒の分画な用い、硬質ゼラチンカプセルに充填す
る。

活性物質ジビリダモールのｉｎ　ｖｉｔｒｏにおける放
出：条件：米国薬局方ＸＸ−パげル法、３７℃、１００
回転／分（とくに指示のない限り、ｉｎ　ｖｉｔｒ。

の放出はこの条件下に実施する） ｐ）１１．２：米国薬局方胃液 ｐ’４−０１６−０　：　Ｍｅ工１ｖａｉｎ緩衝液重量
：ジピリダモール含量７５Ｎ９ １．２　　　３分　　　　８分 ４．０　　　４分　　　１２分 ６．０　　　５分　　　１５分 例２ ジピリダモール４５ｋｌＩ、フマール酸４５ｋｌ？およ
びポリビニルピロリーン９ゆをキューシミキサ−中で２
０分間混合する。ステアリン酸マグネシウム０．５ｋ１
９を加え、混合物をさらに５分間攪拌する。

次にこの混合物をローラーコンパクタ−上に通じ、ロー
ラーコンパクタ−は乾式顆粒化装置ついで篩過装置に連
結する。０．４〜１．０ｍの分画な用いる。

もつと細かい粒子は再循環し、再び圧縮する。

顆粒を適当な硬質ゼラチンカブセルに所要量充填する。

活性物質ジピリダモールの放出 ｐＨ直　　　５０ｑ６　　　＞９０チ １．２　　　６分　　　１２分 ４．０　　７分　　２０分 ６．０　　７分　　２５分 例３ ジピリダモール３０ｋｌ？、フマール酸５０ｋｌｌ、ポ
リアクリル酸（商品名０ａｒｂｏｐｏｌ　　９４０　）
　２９　ｋｌ！およびステアリン酸マグネシウム１時を
例２に記載したと同様に処理して顆粒に調製する。

活性物質ジビリダモールの放出 β値　　　５０チ　　〉９０チ １．２　　　１２分　　２５分 ４．０　　　１５分　　４０分 例　　４ ジビリダモール２．５ゆ、フマール酸５．０ｋＩＩ、水
添ヒマシ油（商品名０ｕｔｉｎａ　ＨＲ）　１．３　ｋ
＆および焼成ケイ酸（商品名Ａｅｒｏｓｉｌ　）　Ｑ、
１ｋｇを例１に記載したと同様に処理して顆粒′１に調
製する。

活性物質ジビリダモールの放出 μ値　　５０％　　　７５１　　＞９０１１．２　　２
８分　　６５分　１０５分４．０　　３４分　　７２分
　１２３分例５ ジピリダモール８．５ｋＳｌベタイン塩酸塩９．０ゆと
混合し、混合物ｔポリビニルピロリドン１０チのイソプ
ロパツール溶液で湿潤させる。４０℃で乾燥後、篩過し
、この顆粒ｔステアリン酸マグネシウム１００Ｉｉおよ
び焼成ケイ酸（Ａｅｒｏａｉｌ　）２５０１と混合する
。この混合物ケ圧縮して錠剤とし、これを顆粒に破砕し
、０．４〜１．２Ｂの分画を使用する。

活性物質ジピリダモールの放出 β値　　５０％　　〉９０チ １．２　　５分　　　９分 ４．０　　７分　　１４分 ベタイン塩酸塩の代わりに硫酸水素ナトリウムを用いて
も、はぼ同じ結果が得られる。

例　　６ 粒子径０．５〜０．８ｗＩＬの扁球状結晶の酒石酸２０
０ｋｌｉＪ’ｔ’回転容器中で５１ヒＰロキシデロビル
メチルセルロースのアルコール溶液と混合する。

１０チボリビニルビロリｒンのアルコール溶液を加えて
湿潤させたのち、ジピリダモール８部とフマール酸２部
の微粉化混合物を、生成したペレットが再び自由に流動
するようになるまで散布する。短時間の乾燥相をおいた
のち、粘着性溶液を再びスプレーし、ついでさらに粉末
を加える。この方法で計１５０ゆの粉末混合物を加え、
粘着性溶液は約７５ｋｇを要する。活性物質のペレット
の大きさは０．６〜０．９關で、活性物質６６チおよび
有機酸６４チを含有する。最後の粉末添加ののちに、ペ
レットを完全に乾燥させる。

活性物質ジピリダモールの放出 １．２　　２分　　　　６分 ４．０　　２分　　　　６分 ６．０　　２分　　　　４分 最初に用いる核としては、細かい蔗糖ペレット（糖菓）
または以下の酸性物質、すなわちクエン酸、アスコルビ
ン酸、リン′ｉ酸もしくはコハク酸、硫酸−水素ナトリ
ウム、ベタイン塩酸塩、上述の多塩基有機酸の一ナトリ
ウムもしくはカリウム塩も利用できる。

粉末混合物の酸性成分としては、フマール酸ばかりでな
く、上述の酸性物質が丁ぺて使用できる。

とくにフ、マール酸、コハク酸、ベタイン塩酸塩が好ま
しい。これらの酸性物質の混合物を用いることもできる
。

ジビリダモールと核に用いる酸性成分の混合比としては
、上述の割合の８：２のほかに、１０：１．９：１．７
：３．６：４．５：５．４：６．３ニア、２：８．１：
９などとすることができる。

この出発核に適用する粉末混合物の量も変（１１’させ
ることができる。しかしながら、ジビリダモール１モル
に対して少なくとも５当量の酸性賦形剤が”ペレット中
に含まれるように注意すべきである。

例　　７ 流動化ベッド顆粒化装置に、ジピリダモール１４ｋｇ、
焼成ケイ酸（商品名ムｅｒｏｓｉｌ　）　Ｑ、５　ｋｇ
、トーモロコシデンプン０．７１＃、ポリエチレングリ
コール粉末６０００（２，５に＆）およびコノ・り酸２
５ｋｇをとり、７０℃で２時間攪拌する。冷却後、混合
物１に１．０ｍの篩に通し、ステアリン酸マグネシウム
０．４’ｌｌを加え、得られた混合物を硬質ゼラチンカ
プセルに充填する。

硬質ゼラチンカプセルからの活 性物質、ジピリダモールの放出 β値　　　５０％　　　　＞９０％ １．２　　９分　　　１８分 ４．０　　　１２分　　　２２分 コハク酸の代わりに、フマール酸、硫酸氷菓ナトリウム
および酒石酸水素ナトリウムも使用できる。ジビリダモ
ールと酸または酸性塩の割合は、混合物の組成を変更し
て特定の範囲内に維持する。

例　　８ 例６によって得られた活性物質ジビリダモールのペレッ
ト１．９ｋＩＩを、バッフルプレート付急速回転コーテ
ィング容器にとり、アセトン／イソゾロパノール１：１
中１０チヒドロキシプロビルメチルセルロースフタレー
ト（商品名ｕｐ　５５　）　ｍ液テスプレーする。可塑
剤としてトリアセチンを加える。

４重量−のコーティングを施した場合の活性物質の放３
出は次のとおりである。

β値・２５’１　５０％　　７５１　９０チ１．２１９
分　４０分　６３分　８７分４．０１７分　３５分　６
４分　９０分５．０１４分　！ＩＯ分　５５分　８５分
例９ ジピリダモール５ｋｇ、ポリエチレングリコール粉末６
０００（２，５ｋｌ？）、フマール酸３ｋ１１．酒石酸
２ｋｇおよび焼成ケイ酸（商品名Ａθｒｏｓｉｌ　）　
０．３ゆから顆粒′１ｋｉｌｌｌ製する。篩過後、ステ
アリン酸マグネシウム０．２ｋｌ？を加え、混合物、重
量２６０ダの両凸中心前に圧縮する。ジピリダモールの
含量は１００Ｍ９である。中心錠の粉末を完全に除去し
たのち、コーティングパン中で分散膜ヲ形成させる。

中心錠はアセトン／イソゾロパノール１：１中にメタク
リル酸−メタクリル酸エステル共重合体（ｌｕｌｒａｇ
ｉｔ　ｓ■）とヒドロキシプロピルメチルセルロースフ
タレ−）　（ＨＰ　５５■）を２＝８の割合で溶液した
液でスプレーする。乾燥ラッカー成分に対し２５％のポ
リエチレングリコール６０００を可塑剤として加え、所
望により、着色ラッカーおよびメルクを加える。４重量
％のコーティングを施した場合、次のような放出データ
が得られる。

−値　２５％　　５０チ　７５チ　９０チ１．２２５分
　４４分　６８分　９５分４．０３０分　４８分　７４
分１０５分６．０２７分　６９分　５４分　７７分゛例
１０ ムコート錠 １錠中吉量： ジビリダモール　　　　　７５■ （ジビリダモール塩酸塩８０〜に相当）酒石酸　　　　
　　　　　８０１１に９錠剤賦形剤　　　　全量２５０
ＷＩ９とする製法 活性物質と、滑沢剤を除いた錠剤賦形剤とを水性−粒に
調製する。生成した顆粒に滑沢剤ならびにポリビニルピ
ロリドンとメルクでコーティングした酒石酸を加え、圧
縮用の最終混合物とする。

この混合物から径８關の円形両凸錠剤を製造する。

味を隠すため、ヒドロキシプロピルメチルセルロースで
コーティングする。

例１１ １錠中食量： ジピリダモール　　　　　７５１に９ （ジビリダモール塩酸塩８０Ｍ９に相当）フマール酸　
　　　　　　６０１ｖ 錠剤賦形剤　　　　全量１９５ＴＩｖとする製法 ジビリダモールをフマール酸と混合し、湿式法で顆粒に
する。生成した顆粒に、′直接錠剤に加えることができ
るその他の賦形剤を加え、圧縮用の最終混合物とする。

これから径８１０Ｋ、円形両凸錠剤鋺を打錠し、臭気を
隠すために、コーティング容器中でヒドロキシプロピル
メチルセルロースのコーティングを施す。

例１２ １錠中フマール酸含量１２０Ｍ９のジビリダモールフイ
ルムコーティンク錠 １錠中含量： ジビリダモール　　　　　７５〜 フマール酸°　　　　　　１２０ダ 錠剤賦形剤　　　　全量２２５〜とする製法 フマール酸６０　ｗ含有ジピリダモールフイルムコーテ
ィング錠の場合と同様にして製造する。

例１３ １錠中フマール酸含量６０■のジビリダモールフイルム
コーティング錠 １錠中含量： ジピリダモール　　　　７５．０ダ １錠剤賦形剤　　　　　　６０．０■ フマール酸　　　　　　６０．０１８９製法 例１１とは異なり、ジビリダモールを慣用の錠剤賦形剤
で顆粒−化する。この顆粒にフマール酸および滑沢剤を
加え、圧縮用混合物を調製する。以下の操作は例１１の
場合と同じである。

例１４ １錠中フマール酸５０■含有ジビリダモールフ１錠中含
量： ジビリダモール　　　　７５．０■ 錠剤賦形剤　　　　　　６０．０■ フマール酸　　　　　　６０．０■ 製法 例２と同様にして、ジビリダモール７５ゆ、フマール酸
６０ｋｇおよび錠剤に直接添加できる賦形剤（ｌリビニ
ルビロリド／、ステアリン酸マグネシウムを含む）６０
時から乾燥顆粒を製造し、圧縮用混合物とする。これ１
例１１と同様にして径８．０　ｍ、の中心前に打錠し、
臭気遮蔽コーティングを施す。

本発明は以下に挙げる製剤も包含する。

（１）ジピリダモール１モルに対して少なくとも５当量
の経口的に適用できる酸性賦形剤、ならびに所望により
慣用の添加物を含有することを特徴とする、ジピリダモ
ール浴液におけるバイオアベイラビリティ−’ｔ−１０
０％とした相対的バイオアベイラビリティ−は１００チ
を越え、個人間および個人的血中濃度の変動が小さい、
顆粒、ペレットまたは錠剤の形としたジビリダモール経
口投与用製剤 （２）ジビリダモール１モルに対して１０〜６０当量の
経口的に適用できる酸性賦形剤を含有する前記第１項記
載のジビリダモール製剤 （３）酸性賦形剤は酒石酸、クエン酸、フマール酸、コ
ハク酸、リンイ酸、アスコルビン酸もしくはアジピン酸
、これらの醗の酸性ナトリウムもしくはカリウム塩、硫
酸水素ナトリウムもしくはカリウム、ベタイン塩酸塩、
水中で加水分解されて酸を形成するコハク酸もしくはグ
ルタル酸の無水物、もしくはＤ−グルクロン酸ｒ−ラク
トンまたはこれらの酸性賦形剤の混合物である前記第１
項および第２項のいずれかに記載のジビリダモール製剤
（４）酸性賦形剤としてフマール酸を使用する前記第１
項および第２項のいずれかに記載のジビリダモール製剤 （５）ジビリダモールを酸性賦形剤と緊密に混合して粒
子径０．１〜２．０１１１．　好ｔ　シ＜　ハ０．２５
〜１．２５簡の顆粒を形成させ、この顆粒を所望により
硬質ゼラチンカプセルに充填した前記第１項から第４項
までのいずれかに記載のジビリダモール製剤（６）ジビ
リダモールを酸性賦形剤と合して径０．１〜２．０諺冨
、好ましくは０．５〜１．５ｍのペレットとし、このペ
レッ）Ｖ所望により硬質ゼラチンカプセル中に充填した
前記第１項から第４項までのいずれかく記載のジピリダ
モール製剤 （７）　　ジピリダモールおよび酸性賦形剤にさらに水
溶性結合剤および／または粘着性賦形剤および／または
撥水性賦形剤を添加する前記縞１項から第４項までのい
ずれかに記載のジピリダモール製剤（８）活性物質、酸
性賦形剤および他の慣用賦形剤からなる混合物を圧縮し
、メチル−、エチル−、ヒドロキシエチル−またはヒＰ
ロキシゾロビルメチルセルロースまたはポリアクリル酸
または脂肪の存在下に顆粒化する前記第７項記載のジビ
リダモール製剤 （９）活性物質を１種または２種以上の酸性賦形剤およ
び錠剤に直接添加できる他の賦形剤、ならびに滑沢剤と
合して、直接打錠できる混合物ヲ幽製し、この混合物を
中心前に圧縮し、これに臭気遮蔽コーティングを施す前
記第１項から第８項までのいずれかに記載のジビリダモ
ール製剤顛　活性・物質ｖ１種または２種以上の酸性賦
形剤とともに湿・式法または乾式法で顆粒化し、さらに
賦形剤を加えたのち、この顆粒を中心前に圧縮し、これ
に臭気遮蔽コーティングを施す前記第１項から第８項ま
でのいずれかに記載のジビリダモール製剤 ａυ　活性物質を慣用の賦形剤とともに湿式法または乾
式法で顆粒化し、ついで１種または２種以上の酸性賦形
剤および滑沢剤を加えたのち、中心錠に圧縮し、つ−で
臭気遮蔽コーティングを施す前記第１項から第８項まで
のいずれかに記載のゾビリダモール製剤 Ｑ３　　臭気遮蔽コーティングの代わりに、胃腸管内に
おいて活性物質の少なくとも９０１’に２時間にわたっ
て放出するようなラッカーコーティングを施した前記第
９項から第１１項までのいずれかに記載のジピリダモー
ル製剤 Ｑｌ　　ジピリダモール顆粒を活性物質の少なくとも９
０嘔が２時間にわたって放出されるようなラッカーコー
ティングを施した前記第１項から第５項までのいずれか
に記載のジビリダモール製剤ａ４　　ジビリダモールペ
レットを活性物質の少なくとも９０９Ｇが２時間にわた
って放出されるようなラッカーコーティングを施した前
記第１項から第４項までおよび第６項のいずれかに記載
のジピリダモール製剤

【図面の簡単な説明】

第１図は１２例の健常被験者にジｆ　ＩＪダモール溶液
または例１記載の本発明製剤を投与した場合のジピリダ
モール血漿＊＊平均値（Ｎ＝１２　）の推移を示すグラ
フであり、第２図は例６もしくは例８の本発明製剤また
は市販製剤を投与した場合の血漿ジピリダモール濃度の
持続を示すグラフであり、第６図はジピリダモール血漿
濃度の各被験者における比較、つまり６例の被験者に本
発明製剤または市販製剤を投与した場合の個人間変動を
示すグラフであり、第４図はジビリダモール投与量と血
漿濃度、つまりジビリダモール含１７５ｒｎ９もしくは
５０Ｍ９の例６の製剤または含量７５■の市販製剤を投
与した場合の血漿ジぎリダモール濃度の推移を示すグラ
フである。 代理人　　浅　村　　　皓 士枕梱止否（自発） 昭和５７年？月　３日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和５７年特許願第　１０５２５８　　号２、発明の名
称 ・　ジピリダモールの経口投与用製剤 ３、補正をする者゛ 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 昭和　　　　年　　　　月　　　　１１６、補正により
増加する発明の数 明ｍＷｒｏｆｌｓ＊　　Ｌｒｗｈ−Ｅ史ｒｘしノ手続仙
止青（万人！ 昭和ｑ年７０月７５日 特許庁長官殿 １、事件の表／」； 昭和６７年特許願第１ρ−ｅ、；ｓ　８’　　月２、発
明の名称 シ゛し０Ｑりν１し０督ロオＦ与出９碍刺３、補正をす
る者 事件との関係　特許出願人 ４、代理人 ５、補圧命令の日付 昭和５７年り月２６日 ６、補正により増加する発明の数 ７、補正の対象 図面の浄、、１　（内容に変更なし） ８、補正の内容　　別紙のとおり

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （ｉ）　　シビリダモールまたはその酸付加塩１モルを
   経口的に適用可能な酸性賦形剤少なくとも５当量および
   所望により慣用の添加剤と処理してペレットまたは顆粒
   に加工し、得られた顆粒またはペレットを充填または打
   錠することを４！徴とする、ジピリダモール溶液を標準
   製剤とした場合の相対的バイオアベイラビリティ−が１
   ００優以上で、個人間および個人内面中濃度の変動が小
   さい、顆粒、ペレットまたは錠剤の形としたジビリダモ
   ールの経口投与用製剤の製造方法。 （２）ジピリダモールまたはその酸付加塩１モルを経口
   的に適用可能な酸性賦形剤１０〜′５０当量と処理する
   特許請求の範囲第１項記載の製造方法。 （３）　　酸性賦形剤′として酒石酸、クエン酸、フマ
   ール酸、コハク酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、アジピ
   ン酸、これらの酸の酸性ナトリウムもしくはカリウム塩
   、硫酸水素ナトリウム本しくはカリウム、ベタイン塩酸
   塩、水中で加水分解されて酸を生成するコハク酸もしく
   はグルタル酸の無水物、Ｄ−グルクロン酸−γ−ラクト
   ンまたはこれらの酸性賦形剤の混合物、好ましくはフマ
   ール酸を用いる特許請求の範囲第１項および第２項のい
   ずれかに記載の製造方法。 （４）粒子サイズは直径０．１〜２．０ｍｗ、好ましく
   は０．２５〜１．２５ｍの顆粒を調製し、これを所望に
   より硬質ゼラチンカプセルに充１ｉ−１特許請求の範囲
   第１項から第３項までのいずれかに記載の製造方法。 （５）粒子サイズは直径０．１〜２．Ｏｎ、好ましくは
   ０．５〜１．５ｍのペレットを調製し、これを所望によ
   り硬質ゼラチンカプセルに充填する特許請求の範囲第１
   項から第３項までのいずれかに記載の製造方法。 （６）　　ざらに賦形剤として、水溶性結合剤および／
   または粘着性賦形剤および／または撥水性賦形剤を使用
   する特許請求の範囲第１項から第５項までのいずれかに
   記載の製造方法。 （７）混合物はメチル−エチル、ヒドロキシエチルもし
   くはヒドロキシグロビルメチルセルロースまたはポリア
   クリル酸または脂肪の存在下に圧縮または顆粒化する特
   許請求の範囲第６項記載の製蓬方法。 （８）ジビリダモールを直接錠剤に導４できる１種また
   は２種以上の酸性賦形剤および他の賦形剤ならびに直接
   錠剤にすることができる混合物を形成させる滑沢剤と処
   理し、この混合物を中心前に圧縮したのち臭気マスキン
   グコーティングを施す特許請求の範囲第１項から第７項
   までのいずれかに記載の製造方法。 （９）ジビリダモールまたはその酸付加塩と１種または
   ２種以上の酸性賦形剤を湿式または乾式法で顆粒化し、
   その他の賦形剤を加えたのちこの顆粒を中心前に圧縮し
   、臭気マスキングコーティングを施ｊ％許請求の範囲第
   １項から第７項までのいずれかに記載の製造方法。 翰　ジビリダモールを慣用の賦形剤とともに湿式または
   乾式法で顆粒化し、１種または２種以上の酸性賦形剤な
   らびに滑沢剤を加えたのち、この顆粒を中心前に圧縮し
   、臭気マスキングコーティングを施す特許請求の範囲第
   １項から第７項までのいずれかに記載の製造方法。 αυ　ジビリダモール顆粒を、活性物質の少なくとも９
   ０チが胃腸管内で２時間にわたって放出されるようなラ
   ッカーでコーティングする特許請求の範囲第１項から第
   ４項までのいずれかに記載の製造方法。 ａり　　ジビリダモールペレツ）Ｙ、活性物質の少なく
   とも９０９６が胃腸管内で２時間にわたって放出される
   ようなラッカーでコーティングする特Ｗ　ｓ！求の範囲
   第１項から第４項までのいずれかに記載の製造方法。 ０３　　錠剤中心前を臭気マスキングコーティングに代
   えて、活性物質の少なくとも９０％が胃腸管内で２時間
   にわたって放出されるようなラッカーで；−ティングす
   る特許請求の範囲第１項から第６項までおよび第８項か
   ら第１０項までのいずれか忙記載の製造方法。