JPS58501268A - マイクロカプセル化方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 マイクロカプセル化方法 本発明はマイクロカプセル化方法に関し、より詳しくは、疎水性の連続相中に於 いて親水性液体の微小小液滴乞カプセル化する方法に関する。

有機液体中で水溶液ン、適当な界面活性剤の助けにより乳化し、界面重合によっ てその液滴の周囲に高分子膜を形成することによりアミン水溶液を含有するマイ クロカプセルを製造することが、従来技術に於いて提案されて来た。例えば、塩 化セバコイルサクシノイル、アジポイル、フタロイル、テレフタロイルまたはシ トロイル、あるいは無水コハク酸を連続相に添加してポリアミド膜を作ることが 提案されていた。マイクロカプセルが作り出されたとなると、連続相欠疎水性液 体から親水性液体、特に水に変えることがしばしば望ましいことである。このこ とは、疎水性液体の大部分を傾瀉分離し、あるいは遠心分離し、洗浄し、大量の 界面活性剤を含む親水性液体中でマイクロカプセルを数回再分散することによっ て行われる。

従来技術で提案されている方法に於いては、特にカプセルが互いて接近し、また 例えば、一つのカプセルの高分子膜中の遊離の酸塩化物基が、例えば、第２のカ プセルの高分子膜中に残存している遊離のアミノ基と縮合し、それによって両カ プセル間に化学結合が形成されるような、あるいは例えば、反応媒体の中に残存 している酸塩化物または無水物が２個またはそれ以上の近接するカプセル上に残 存する遊離アミノ基と縮合イるような上記方法の相−変換の段階に於いては、マ イクロカプセルの凝集７避けるためにある程度の注意が払われねばならない。

カプセルの数多し・応用に当っては、カプセルが凝集しあるし・ばかたまること は全く好ましくなし・ことであって、重合反応を完結することによって、カプセ ル凝集の如何なる可能性をも避けることを確実にするために努力がなされてきた 。

英国特許出願第２０４０８６３号は、多数の遊離アミン基を含有する親水性タン パク質の水溶Ｋ１．ｗ内蔵するマイクロカプセルの製造方法を開示しているが、 本製造方法は連続相として実質上無極性の溶媒中に、分散相としてのタンパク質 水溶液の乳濁液を形成し、そうしてアミン基と反応して高分子を形成する。特に ポリアミドを形成することの出来る数多くの基を含有する化合物の溶ｌ！７．ヲ この乳濁液に加えることを含んでいる。

特許第２０４０８６３号明細書の指示に従って操作するとき、凝集が殆んどない 、あるいは全（ない一連のマイクロカプセルを得ることが出来るが、その方法を 実行するに当っては大変な注意を払わねばならず、またそれ故にカプセルの凝集 を防ぎあるいは制御する申し分のない、また矛盾のない方法を見出すよって試み が行われて来た。

本発明は、有機液体中で、アミン水溶液を乳化し、そして多塩基性酸の塩化物ま たは無水物との反応による界面重合によりその液滴の周囲に高分子膜を形成する ことによって前記アミン水溶液乞マイクロカプセル化する方法乞提供するもので あり、本方法に於いては反応が希望される程度に進行したとき、水を反応媒体に 加えて残存して℃・る酸塩化物または無水物と反応させて分解することにより反 応が停止される。

乳濁液の疎水相中に＠解している酸塩化物または無水物と、あるいはカプセルの 高分子膜中に残存している酸塩化物または無水物基と、水との密接な接触を確実 にする何れかの方法によって、水は反応媒体中に加えられることが出来る。

乳濁液の疎水相と実質的に混ざり合うことの出来る有機液体中の水の浴液乞反応 媒体に加えることによって、反応媒体中に水を導入することか好まし℃・。

（４） その有機液体は、乳濁液の疎水相中に水を導入するための運搬媒体として役立ち 、それは酸塩化物または無水物と実質上ただちに反応し、これによって更に反応 が進むことが出来なし・ようにする。従って、カプセルが非常に接近させられる とき、例え（イ疎水性液体が傾瀉分離されるときにも、アミン基と更に反応する のに役立つべき残存塩化物または無水物カーな（なっている。

有機液体は、５個以下の炭素原子２含む低級脂肪族アルコールであることが望ま し℃・が、乳濁液の疎水相と混じり会える溶液を作って、酸塩化物または無水物 基の全部乞中和するのに十分な量を溶解することが出来る液体であるならば何れ の液体でも良し・。

好ましくは、その溶媒は少（とも１％量、望ましくは少くとも３％量の水を溶解 すべきである。

アルコールが運搬用溶媒として用いられるとき、カプセルの壁が、本発明方法に より反応が停止さねないで製造されたものよりも、幾分強度のあることが幾つか の列に於いて見出された。こＪ）ことをよ、アルコールと遊離している酸塩化物 または無水物基との間の反応による幾らかの量のエステル形成によるものかも知 れぬと考えられる。

この方法に使用するのに好ましいアルコールは、メタノール、エタノール、ｎ− プロパツール、イソプロパツール、ｎ−ブタノール、イソブタノールおよびｎ− アルミアルコールである。

この方法に使用され得る他の液体は、例えば螢光分析または試験のような操作に 於いて、有機溶媒中に水乞導入するために通常使用されている種々の混合溶媒で ある。そのような混合溶媒の中で、゛′ピコーフルオル３０”（“Ｐ、Ｃ０−ｆ ｌｕｏｒ　３０″）および“インスタゲル″（°“Ｉｎｓｔａｇｅｌ″）と℃・ う商品名で販売されているこれらの材料が挙げられる。ピコ−フルオル３０はプ ソイドキュメンに基いたものと信じられており、またインスタゲルはジオキサン とナフタレンとの混合物て基いている。

有機液体との混合物の形で水を導入する代りとして、その液体中に十分に微細に 分散された形態でガスが加えられることが出来るならば、水をそのガスとの混合 物の形で導入することが可能である。例えば、空気バブラー（ａｉｒ　５ｔｏｎ ｅ）を通して、あるいは空気を導入する手段を有するかきまぜ機乞通して湿潤空 気が液体中に導入されろことが出来る。

反応の停止に続いて、カプセル乞疎水相から分離するために複雑な操作を使用す る必要のないことが見出された。溶媒相を傾瀉分離し、例えばカプセルをスクリ ーンＬでふるい分けることが、必要であることの総てである。これに続（・て、 必要ならば、スクリーン上のカプセルの間を通り抜けて空気の流れを通過させる ことにより、カプセルは簡単に乾燥されることが出来るが、凍結乾燥のような他 の方法も必要ならば用いることが出来る。この乾燥工程中に於いて、掩蔽されて いる疎水性液体もカプセルから取り除かれることが出来る。また、乾燥はカプセ ル内から水を取り除くことケ行うことも出来るので、それによってカプセルの密 度が減少する。この方法で乾燥されたカプセルが水中に置かれると、カプセルは 急速に再水和されて使用に便利である。カプセルの乾燥に続（・て、カプセル間 の物理的結合によって生ずる若干の凝結が起ることがあり、これはカプセルをか きまぜることによって、こわされることが出来るが、ある量の凝集がカプセルの 成る種の用途のために希望されない限り、化学結合によって惹き起されるカプセ ルの凝集は存在しない。

反応は実質的に直ちに停止されるので、希望する度合の凝集が起るであろう段階 にまでカプセルがお互いにより接近させられるように反応系の容量を減少させて 、その段階において反応を停止させることにより本発明方法を変更することが出 来る。このようにして、例えば、所望の直径の凝集したカプセルの塊を製造する ことが希望されるならば、重合反応の停止がそのような目標を達成するように行 なうこが出来る。

本発明方法は、アミンと酸塩化物または無水物との間の界面重合反応を含む如何 なるマイクロカプセル化方法にも適用可能であるが、マイクロカプセルが主とし て魚の餌用に、あるいは薬剤の担持用等に向けられるよ５に意図されている英国 特許第２０４、０８６３号明細書に記載されている方法に、この方法が！持に適 しているのも、希望する粒径をもっている箪−なカプセルが非常に単純な方法で 、しかも凝集て対する多（の注意２払うことなく得られろことが出来ることが保 証出来るからである。

この発明方法２用いて英国特許第２０４０８６３号明細書による方法を停止させ て製造されたマイクロカプセルは、これ以前の出願のカプセルに関する利点を総 べて持っているが、さらに種々のそれ以上の利点を持っている。このように、そ の繰返し洗浄操作Ｙ伴う特別の相変換操作を行う如何なる必要性も最早無くなっ たが、微量の界面活性剤乞除去するために多少の洗浄は望まし℃・ようである； 相変換操作が無いので、浸透圧に於ける変化に起因するカプセル破壊の危険が殆 んど無く、また相変換操作に用いられろ界面活性剤をも除去する必要がない；ま た凝集の可能性が少なくされているので、本方法に用いられる疎水性液体の量を 減少することが出来て、疎水性液体の水相に対する比が２．１あるいはそれ以下 と小さく減少させられることが出来る。

以下の実施例は本発明を説明するものである。

実施例１から６に於いては、１０：１：１：１の割合で均質化した、たらの卵、 水溶性魚粉、噴霧乾燥卵白およびグリセリンケ含む混合食餌が使用された。

実施例１ 高速かきまぜ機でかきまぜながら、卵レシチン１３５７がシクロヘキサン２，２ ００ｄ中に溶解された。食餌７００７が加えられる間かきまぜが続けられ、混合 物は更に６分間混合することによって均質化され、乳濁液が製造された。シクロ ヘキサン８００ｍ１中て加えられた二塩化サクシノイル１０ｍ１が加えられ、反 応乞１０分間続けた。コレステロール１７と卵レシチン４グと乞シクロヘキサン ２１０ｍ１に溶解１−だ溶液が更に加えられ、かきまぜが３分間続けられた。エ タノール中に水７３％浴解した溶液２００ｒｎｌが更に加えられ、かきまぜが更 に２分間続けられた。溶媒が傾瀉分離され、カプセルは凍結乾燥作にかけられた 。凝集のない、良好な品質の乾燥カプセルが２７０７の収量で得られた。乾燥カ プセルは海水あるいは真水の中で破裂することなく再水和され実施例２ コレステロール／卵レシチン溶液がコレステロール１２とレシチン２．６６１Ｙ シクロヘキサン］−９０ｍｌ中に含有し、］、　９０　ｍｌの量で加えられたこ とを除いて、実施例１が繰り返された。

同様に良好なカプセルが得られ１こ。

実施例３ 乳化が２分後に停十され、より小さし・翼を有する回転翼でより早し・速度で再 開始されたことを除いて、実施例１が繰り返され１こ。

同様に良好なカプセルが得られたが、これらは実施ケ１］１から得られたカプセ ルよりも小さく密度が低かった。これは多分、変更された乳化条件の結果として 凍結乾燥作の間に、掩蔽されているシクロヘキサンが除去されたことに基（もの であろう。

実施例４ より高速で、且つより小さい回転子を用し・て、乳化期間が５分間に短縮された ことを除いて実施ｒ！１１１が繰り返された。

実施例１で得られたものよりも少し寸法か小さく、乳濁９ｗ調製するのに用見・ られたシクロヘキサンの量が１５００ｍｌに減らされ、酸と共に加えられるシク ロヘキサンの量か５００　ｍｅ、圧減らされ、また反応時間が９分間に増加され たことを除いて実施例１が繰り返された、。

同様に良好なカプセルが得られた。

まぜながｒつ、コレステロール１７と卵白レシチン４Ｖとがシクロ△、キサン２ ．Ｏ］、０ｍｌ中に溶解された。

食餌７００７が加えられ、かきまぜが５分間続けられて、混合物を均質化し乳濁 液を形成した。次に、シクロヘキサンの８００　ｍｌ中に加えられた塩化サクシ ノイル１０ｍ１が加えられ、反応が８分間続けられた。エタノール中に水を３％ 加えた溶液２００ｒｒＬｌを加え、２分間混合することによって反応が停止され た。カプセルが沈降するのを待って、シクロヘキサンが傾斜分離された。得られ たカプセルは申し分なく凍結乾燥されることが出来て、実施例１で製造されたも のと同じ良好な品質を具えていた。

（１１） 実施例７ ４：１：］：］１の割合で、わかさぎの油、噴霧乾燥卵白および噴霧乾燥ヘモグ ロビンと水よりなる混合食餌１０００Ｆを用いて、実施例１が繰り返された。こ の食餌は油、卵白およびヘモグロビンをペーストとし、次眞水の中で分散されて 作り上げられた。

良質のカプセル３００７が得られた。

実施例８ 食餌の中で噴霧乾燥ヘモグロビンが噴霧乾燥全血で置き換えられたことを除いて 、実施例７が繰り返同様π良好なカプセルが得られた。

実施例９ 牛のヘモグロビンの２０％水溶液７００７を用いて実施列１が繰り返された。

良好なカプセルが得られた。

シクロヘキサン中に卵レシチンを６．２５重量％に加えた溶液２Ｑｍｌが、かき まぜながらシクロヘキサン２００ｍ１に加えられ、かきまぜが続けられ℃いる（ １２） 間に、水の中に卵アルブミンを２０重量％に加えた溶液７０Ｆが加えられた。か きまぜが５分間続けられ乳濁液が製造された。

シクロヘキサン８０ｒｎｌの中に溶解された二塩化サクシノイル］−ｒａ１３が 加えられ、かきまぜが更に５分間続けられた。

次に、水０．４　ｍｌを含むｎ−ブタノール２０′ｍｌが加えられ、更に２分間 かきまぜた後に溶媒が傾瀉分離され、カプセルが凍結乾燥操作て供された。

良好な品質の乾燥カプセルが得られ、このカプセルは海水あるいは真水の中で破 裂することなく再水和された。

実施例１１ 水０．２　ｍｌを含有するインプロパツール２０ｍ１をｎ−ブタノールの代りに 使用して実施例１０が繰り返された。同様の結果が達成された。

実施図１１１２ 水Ｑ、　５　ｍｌを含有するｎ−プロパツール２０ｍ１をｎ−ブタノールの代り に使用して実施例１０が繰り返された。同様に良好な結果が得られた。

実施列１３ （Ｊ３） 水０．２　ｍｌを含有するｎ−アミル　アルコール２０ｍ１をｎ−ブタノールの 代りに使用して実施例１０が繰り返された。同様に良好な結果が得られた。

実施列１４ 水０．６　ｍｌを含有するエタノール２０ｒｎｌをｎ−ブタノールの代りに使用 して実施例１０が繰り返された。

同様に良好な結果が得られた。

実施例１５ ピコ−フルオル３０．２０ｒｎｌ中に加えられた水Ｑ、　５　ｍｌがブタノール 中に水を加えた溶液の代って使用されたことを除いて実施例１０が繰り返された 。

良好なカプセルが得られた。

実施例１６ 純粋な卵アルブミンの代りに、卵アルブミンと牛のヘモグロビンとが１．１の割 合やある混合物が用Ｌ・られたことを除いて実施例１０が繰り返された。

さらに、ブタノール中に水を加えた溶液の代りに、インスタゲル２０ｍ１中に水 Ｑ、　５　ｍｌを加えた溶液が使用された。良好な品質のカプセルが得られた。

特表昭５８−５０１．２ｆｉ８（６）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　有機液体中に於いて、アミン水溶液を乳化すること、及び水を反応媒体中 に導入して残存する酸塩化物または無水物基と反応して分解することにより重合 反応を停止する工程を含む多塩基性酸の塩化物または無水物との反応てよる界面 重合によって液滴の周囲疋高分子膜を形成することによって上記アミン水溶液を マイクロカプセル化する方法。 ２、乳濁液の疎水相と実質的に完全に混ざり合うことのできろ有機液体中の水の 溶液を反応媒体に加えることにより、水が反応媒体中に導入される、請求の範囲 第１項に記載の方法。 ３　水が溶解される有機液体が、５個以下の炭素原子を含有する脂肪族アルコー ルである、請求の範囲第２項に記載の方法。 ４　アルコールがメタノール、エタノール＋ｎ−プロパツール、インプロパツー ル、ｎ−ブタノール、ブタン−２−オル、あるいはｎ−アミルアルコールである 、請求の範囲第３項に記載の方法。 ５　エタノール中に水が約３％加えられたＩｆｉの添加により反応が停止される 、請求の範囲第３項に記載の方法。 （１５） ６　アミン水溶液が、多数の遊離アミン基を含有する親水性タンパク質の水溶液 である、請求の範囲第１項乃至第５項の何れかの項に記載の方法。 ７、　アミン水溶液が、実質的に無極性の溶媒を含有している有機液体中で乳化 される、請求の範囲第６項に記載の方法。 ８　酸塩化物または無水物が塩化セバコイル、塩化サクシノイル、塩化アジポイ ル、塩化フタロイル、塩化テレフタロイルあるいは塩化シトロイル、または無水 コハク酸である、請求の範囲第１項乃至第７項の何れかの項に記載の方法。 ９、反応の停止て引き続いて、溶媒相が傾瀉されてカプセルを特徴する請求の範 囲第１項乃至第８項のいずれかの項に記載の方法。 １０、溶媒相からのカプセルの分離に引き続いてカプセルが乾桑される、請求の 範囲第９項に記載の方法。