JPS58501324A - ２−〔２′ −ヒドロキシ−３′ −（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノン、その酸付加塩、その製造法および医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ｒ２−［２−ヒドロキシ−３’−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−プロポ キシ〕−β−フェニルプロピオフェノン−その酸付加塩−その製造法および医薬 組成物」 この発明は一式■ で示される新規１１２−　〔２−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルプロピル アミノコ−プロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノン、その酸付加塩、およ びその製造法に関するものである。この発明はまた、式Ｉの化合物またはその酸 付加塩−好ましくは生理学的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物に関す るものである。この化合物は、以下ジブラフエノンとも称する。

ドイツ特許第２００１４３１号はｍ一般式て示される２　−（２’−ヒドロキシ −３−アルキルアミノプロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノンおよびその 酸付加塩を開示している。上記式中の残基Ｒは、ｎ−プロピル基（−ＣＨ−ＣＨ ２−Ｃｌ］３〕、ｎ−ブチル基（ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ−ＣＨ５）、１−メチルプロ ピル基２　２　２ （−ＣＨ（ＣＨ）−ＣＨ２−ＣＨ３）または第３級ブチル基（Ｃ（ＣＨ３）５） を意味する。

この特許はまた、これらの化合物の製造法をも記載している。上記公知化合物お よびその塩は医薬である。

摘出したモルモットの心臓を用いた研究ｃランゲンドルフの方法〕によると−こ れらの化合物は冠状動脈の血流を顕著に増加させることを示した。さらに、ｎ− プロピルアミノ化合物（Ｒ＝ｎ−Ｃ３Ｈ７、以下プロパフェノンと称する）は一 記載された化合物中で抗不整脈活性をも示す唯一のものである。動物〔犬、猫お よび兎〕を用いたモデル不整脈を示す実験では、プロパフェノンの抗不整脈活性 は、静脈内（１■／即）および経口（２−１０■／即）投与後に現われた。Ｈ， Ｊ。

ハブヶおよびＥ、プリゲ、アルッナイミッテル・ホルシュンク［Ａｒｚｎｅｉｍ 　Ｆｏｒｓｃｈ、（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）］　２６，１０．１８４９−１８５７ 頁（１９７６年〕参照。

モデル不整脈は一下記手段、すなわちアドレナリン注入、プラス−クロロホルム 吸入、またはジゴキシン、塩化カルシウムまたはアコニチンの注入、または左冠 状動脈の閉鎖によって誘発された。平均用量（１−３■／Ｋｌおよび高用量（５ ■／墜〕の静脈内投与では、プロパフェノンは低血圧性−筋変力作用陰性であり 、冠状動脈を拡張する。抗不整脈作用をもたらす用量では−６拍数は実質的に影 響されない。

現在−プロバフエノンは一局所麻酔性、キニジン様およびβ−受容体遮断作用を 有する抗不整脈剤として、心拍障害の治療のために、人に対して用いられる。例 えばＷ、ベデカー、Ｇ、クラインおよびＧ、アートル、［ヘルツ・タライスラウ フ、ツアイトシュリフト拳フユール・カルデイオロジー」および「アンギオロジ −」第１１巻第３３０頁（１９７９年〕参照。

ドイツ特許第２００１．４３１号により知られた他の３種の２−（２−ヒドロキ シ−３−アルキルアミノプロポキシ）−β−フェニルプロピオフェノン化合物、 ｔ　ｆｌわちｎ−ブチルアミノ、１−メチルプロピルアルノおよび第３級ブチル アミノ化合物についての研究によると、これらの化合物は、モデル不整脈を有す る動物を用いた実験において、平均用量（１−３■／〜）を静脈内投与したとき 、実際上全く抗不整脈作用を示さない。

この発明の目的は、プロバブエノンより実質的に高い抗不整脈作用を有するか、 実質的に高い毒性を有しないことによって特徴づけられる一新規な２−（２−ヒ ドロキシ−３−アルキルアミノプロポキシ〕−β−フェニルプロピオフエノンお よびその酸付加塩を提供するにある。この発明の他の目的は、この化合物および その酸付加塩の製造法を提供するにある。最後に、この発明の１つの目的は−こ の化合物またはその酸付加塩−好ましくは生理学的に許容される酸付加塩を含有 する、心拍障害治療用医薬組成物を提供する（こある。

したがって、この発明は一上記式■で示される２−〔２′−ヒドロキシ−３−（ １，１−ジメチルプロピルアミノ）−プロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェ ノン（ジブラフエノン）およびその酸付加塩に関するものである。

さらに、この発明は式１の化合物およびその酸付加塩の製造法に関するものであ る。

式１の化合物は、下記方法により製造される。

一般式■ （式中、Ａは残基−ＣＨ−ＣＨ２または−ＣＨ０Ｈ−ＣＨ２−Ｂ　。

Ｂは脱離基を示す〕 で示されるフェノールエーテルと、式■で示される１・１−ジメチルプロピルア ミンとの反応。

得られる１、１−ジメチルプロピルアミノ化合物は、所望により酸と反応させて 酸付加塩に変換される。反応は−例えばドイツ特許第２００１４３１号およびド イツ公開公報第２００７７５１号に記載の方法にしたがって行なうことかできる 。

好ましくは、脱離基はハロゲン原子、特に塩素原子、臭素原子またはよう素原子 である。Ｐ−トルエンスルホン酸基、Ｐ−ブロモベンゼンスルホン酸基またはメ タンスルホン酸基のような芳香族または脂肪族スルホン酸基もまた、用いること ができる。

反応は、１０℃ないし１２０℃の範囲の温度、すなわち室温またはそれより高い 温度、好ましくは５０℃ないし１２０℃の範囲の温度、および大気圧下または密 閉容器中高圧下で行なわれる。

式■および■の出発原料は、希釈剤または溶媒なしで反応させることができる。

しかし、例えばメタノール、エタノールまたはプロパツール、好ましくはインプ ロパツールまたはエタノールのよう７．Ｃ１ｆｉいし４個ノ炭素原子を有する低 級アルコール−ジエチルエーテル、ｌ、２−ジメトキシエタン−テトラヒドロフ ランまたはジオキサンのような低級飽和ジアルキルエーテル、ジアルキルグリコ ールエーテルまたは環状エーテル−ベンゼン自体またはアルキルベンゼン、特に トルエンまたはキシレンのようなベンゼン系炭化水素、またはヘキサン−へブタ ンまたはオクタンのような脂肪族炭化水素、ジメチルスルホキサイドのような不 活性な希釈剤または溶媒の存在下、または水もしくは上記溶媒の混合物の存在下 に反応を行なうのが好ましい。

１．１−ジメチルプロピルアミン（２−メチル−２−アミノブタン）を過剰に用 いる場合、適当な希釈剤または溶媒を兼ねることができる。

化合物と式■の化合物を反応させる溶媒として好適であり、この反応は好ましく は５０　’Ｃ１１いし１２０℃の範囲の温度で行なわれる。この反応は、所望に より密閉容器中加圧下に行なうことができる。

残基Ｂの核置換では、溶媒として、環状脂肪族エーテル、特にテトラヒドロフラ ンもしくはジオキサン、またはジメチルスルホキサイドが好ましく、９０　’Ｃ ｆＬいし１２０℃の範囲の温度が好適である。反応は、所望により触媒量のよう 化ナトリウムまたはカリウムの存在下に行なうことができる。

原料化合物の工業的製造に際して下記混合物が生成する可能性があるので、一般 式■のフェノールエーテルは所望によりエポキサイドとハロヒドリンの混合物の 形で用いることもできる。

式■のアミンによる残基Ｂの核置換における実用的な実施態様においては、酸結 合剤として、塩基の存在下に反応が行なわれる。好ましい塩基は、水酸化アルカ リ金属、炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属アルカリ金属アルコレート、特 にメチレートおよびメチレート、またはピリジンのような第３級アルン、または トリメチルアミンもしくはトリエチルアミンのようなトリアルキルアミンである 。アルカリ化合物としては、ナトリウムおよびカリウム化合物が特に有用である 。塩基は、化学当量または小過剰量が用いられる。

反応はアミンの過剰量を用いる場合−同時に酸結合剤を兼ねることができる。

反応の完結は、反応温度によって異なるが、一般に２ないし１５時間で達成され る。反応生成物は、常法、例えば許過または反応混合物からの希釈剤の蒸留によ って得られる。得られた化合物は、通常の方法−例えば溶媒からの再結晶、酸付 加塩への変換またはカラムクロマトグラフィーによって精製される。

一般式ＩＩのフェノールエーテルは、式１Ｖ　ＯＨ を汀する２−ヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェノンをエビハロヒドリンま たはα、ω−ジハロー２−プロパツールでアルキル化することにより得ることが できる。エピハロヒドリンの例は、エビクロロヒドリン、エビブロモヒドリンお よびエビヨードヒドリンである。α、ω−ジハロー２−プロパツールの例は、特 に１，３−ジクロロ−２−プロパツールおよび１，３−ジブロモ−２−プロパツ ールである。

式■の原料化合物を製造するための化合物ＩＶの反応は、０℃ないし１２０℃の 範囲の温度および常圧または密閉容器中高圧下で好適に実施される。適当な溶媒 または希釈剤は、アセトン、メチルエチルケトンまたはメチルイソブチルケトン のような低級脂肪族ケトン、メタノール、エタノール、プロパツールまたはブタ ノールのような炭素原チェないし４個を有する低級アルコール、ジエチルエーテ ル、テトラヒドロフランまたはジオキサンのような低級脂肪族または環状エーテ ル、ジメチルホルムアミドまたはジエチルホルムアミドのようなジアルキルホル ムアミド、またはジメチルスルホキサイドまたはへキサメチル燐酸トリアミド、 またはアルキル化剤の過剰量である。

反応は、酸結合剤としての塩基の存在下に行なうのが好ましい。適当な塩基は、 炭酸アルカリ金属、重炭酸アルカリ金属、水酸化アルカリ金属−水素化アルカリ 金属またはアルカリ金属アルコレート、特にナトリウムおよびカリウムの上記化 合物、酸化アルミニウムまたは酸化カルシウムのような塩基性酸化物、ピリジン のような有機第３級塩基、トリメチルアミンまたはトリエチルアミンのような低 級トリアルキルアミン、またはピペリジンである。塩基は、触媒量または化学当 量−または使用するアルキル化剤に対して小過剰量を用いることができる。

２−ヒドロキシ−β−フェニルブロピオフエノンは、エピクロルヒドリン、エビ ブロムヒドリンまたは１．３−ジブロモプロパノ−ルー２と、極性非プロトン溶 媒特にジメチルスルホキサイド中、ｏ′ｃないし５０　’Ｃの範囲の温度で、少 なくともアルキル化剤に対して１モル当量の塩基、特に水素化ナトリウムの存在 下に反応させるのが好ましい。

式ＩＶの原料化合物、すなわち２−ヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェノン 、およびその製造法は公知である。

式■の化合物は一脂肪族側鎖の２位の炭素原子にキラリティ・センター（キラル 中心〕を有する。一般に、この化合物はラセミ化合物として得られ、公知の方法 例えばジベンゾイル酒石酸、カンファー１ｏ−スルホ７ｅ−ジトルイル酒石酸ま たは３−プロモーカンファー８−スルホン酸のような光学活性酸とのジアステレ オマー塩の形成により光学活性な対掌体に分割することができる。

この発明によって得られる式Ｔの化合物は、所望により酸付加塩−好ましくは生 理学的に許容される酸の塩に変換される。通常使用される、生理学的に許容され る無機および有機酸は、例えば塩酸−臭化水素酸、燐酸、硫酸、修酸−マレイン 酸−フマール酸、乳酸−酒石酸一りんご酸、くえん酸、サリチル酸、アジピン酸 および安息香酸である。他の適当な酸は、例えばフォルトシュリッチψデル・ア ルッナイミッテルフオルシュンク第１０巻第２２４−２２５頁（ビルクホイゼル ・パブリツシャーズーバーゼルおよびストウッドガルトー１９６６年）、および ジャーナル・オブ・ファーマシューテカル・ザイエンシズ第６６　を第１−５ｉ （１９７７年）（こ記載されている。塩酸が好ましい。

酸付加塩は、通常、遊離塩基またはその溶液を対応する酸またはその溶液と、有 機溶媒、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパツールまたはインプロパツ ールのような低級アルコール、アセトン−メチルエチルケトンまたはメチルイソ ブチルケトンのような低級ケトン、またはジエチルエーテル、テトラヒドロフラ ンまたはジオキサンのようなエーテル中で混合することにより、常法で得ること ができる。上記溶媒の混合物もまた、良好な結晶析出をもたらすものとして使用 できる。さらに、式■の化合物の酸付加塩の医薬上許容される水溶液は、酸の水 浴液中で製造することかできる。

式■の化合物の酸付加塩は−例えばアルカリまたはイオン交換樹脂を用いるそれ 自体公知の方法により、遊離塩基に変換することができる。さらに−塩は遊離塩 基から無機または有機酸−特に治療上有用な塩の製造に適当な酸との反応により 得ることができる。新規化合物のこれらの塩および他の塩、例えばピクリン酸塩 は、遊離塩基を塩に変換し−それを分離し、塩から再び塩基を遊離させることに よる一遊離塩括の精製法に適している。

この発明はまた、通常の担体および希釈剤のほかに有効成分として式Ｉの化合物 またはその酸付加塩を含有する、経口、直腸内、静脈内または筋肉内投与用医薬 組成物に関するものである。さらに、新規化合物およびその生理学的に許容され る塩類を心拍障害の治療に使用することにも関するものである。

この発明の医薬組成物は、通常の固体もしくは液体担体または希釈剤、および目 的とする適用形態に応じた適当な用量の通常の医薬用補佐薬を用いて、常法によ り製造される。好ましい製剤は、経口投与用単位投与形態の組成物である。この ような薬剤形態は−例えば錠剤、フィルムコート錠、糖衣錠、カプセル、火剤、 粉剤−液剤もしくはけんだく剤、またはデポ−製剤である。

注射用溶液のような非経口製剤もまた、勿論有用である。他の剤形として挙げる べきものは、例えば坐剤である。

対応する錠剤は、例えば有効成分を公知の補助剤、例えばぶどう糖、しよ糖、ソ ルビトール、マンニトール、ポリビニルピロリドンのような不活性希釈−剤一コ ーンスターチまたはアルギン酸のような崩壊剤、でんぷんまたはゼラチンのよう な結合剤、ステアリン酸マグネシウムまたはタルクのような滑剤および／または カルボキシポリメチレン、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート フタレートまたはポリビニルアセテートのようなデポ−効果達成剤と混合するこ とにより得ることができる。錠剤は数個の層からなっていてもよい。

糖衣錠は、錠剤と同様に作られた中心錠を−ポリビニルピロリドンまたはシェラ ツク、アラビアゴム、タルク、２酸化チタンまたはしよ糖のような糖衣被覆に普 通に用いられる組成物で被覆することにより適宜製造することができる。糖衣の 殻は数層からなることができ、錠剤について述べた補助剤をここでも用いること ができる。

この発明の有効成分からなる液剤またはけんだく剤は、さらにサッカリン、サイ クラミン酸塩またはしょ糖のような調味料、および例えばバニリンまたはオレン ジエキスのような芳香剤を含むことができる。さらに、これらはカルボキシメチ ルセルロースナトリウム塩ノようなけんだく補助剤、またはＰ−ヒドロキシベン ゾエートのような防腐剤を含むことができる。有効成分を含むカプセルは、例え ば有効成分を乳糖またはソルビトールのような不活性担体と混合し−ゼラチンカ プセル中に充填することにより製造することができる。

適当な坐薬は、有効成分を中性脂肪またはポリエチレングリコール−またはこれ らの誘導体と混合することにより製造することができる。

人において、１回の用量は、経口投与で０．５−５■／に９、静脈内投与で０． ０５−２■／々、筋肉内投与で０１−３■／敗、直腸内投与で０．５−１０■／ 〜である。

Ｈ，Ｊ、ハブケおよびＥ、ブリケ、アルッナイミッテル・ボルシュンク（Ｄｒｕ ｇ　Ｒｅｓ、　）により報告された上記引用文中の不整脈における前述の条件下 において、式１−ジメチルプロピルアミノ〕−プロポキシ〕−β−フェニルプロ ピオフェノン（ジブラフエノン〕は、驚くべきことに、０．０５■／〜、すなわ ち対照物質であるプロパフェノンの必要用量の２０分の１の量において、すでに 抗不整脈効果を示す。

この驚くべき高さの抗不整脈作用は、毒性の著しい増加を対応して伴なうもので はない。これは、第１表に要約して示すラットおよび犬におけるＬ　Ｄ　ｓ　ｏ 値の比較から明らかである。

第　■　表 ＬＤ５ｏ（■」〕　プロパフェノン・ＨＣｌ　ジブラフエノン・ＨＣｌラット静 脈内投与　１８，８　１６．９ラット経口投与　７６０　１０８０ 犬静脈内投与　１５，０　１０．０ このことから、ジブラフエノンの治療指数は、プロパフェノンに較べて１０ない し２０倍増加していることがわかる。

化合物■の抗不整脈作用は、犬を使用し、前に引用したハブヶおよびブリケ、ア ルッナイミッテル・ホルシュンク（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、）の方法により試験した 。絶対性不整脈における室期外収縮を基本特徴とするモデル不整脈を、クロロホ ルムおよびアドレナリン（エピネフリン〕の注入により起した。このリズム障害 の発症時にこの発明の化合物を塩酸塩水浴液として静脈注射した。

化合物で治療した全ての犬において−僅か０．０６■／Ｋｇの静注用量で４５秒 以内に完全に効果があった。

す１ｊわち、心電図（ＥＣＧ）において副鼻洞のリズムが正常になった。

また犬において、すぐれた抗不整脈作用が経口投与でも認められた。リズム障害 は、冠状動脈管分枝の閉鎖により起した。この発明の化合物は、翌日に塩酸塩の 形で胃内投与した。期外収縮は、１０■／〜の投与後１０分間はそのまま続いた 。投与３０分後には期外収縮が全く認められなかった。ＥＣＧは、観察中２４時 間にわたって正常のままだった。

第■表は、犬において、塩酸塩の形のこの発明の化合物とプロパフェノン塩酸塩 を用いた別の薬理試験の結果を示す。試験方法については、前に引用したＨ、Ｊ 。

ハブケおよびＥ、ブリケーアルツナイミツテル・ホルシュ７　り（Ｄｒｕｇ　Ｒ ｅｓ、　）参照。

そこに示した全試験結果から、式■の化合物〔ジブラフエノン〕が−プロパフエ ノンと同様に、但し実質的に低用量で、したがって低毒性のものとして、人にお ける抗不整脈医薬として有用であると期待し得ることが示唆される。

この発明の化合物が一公知の２−（２’−ヒドロキシ−３′−アルキルアミノプ ロポキシ）−β−フェニルプロピオフェノン化合物と極めて類似しているにも拘 らず、対応する用量で末梢および冠状循環に作用を有しないこと、およびほぼ同 様な血液動態活性を有するにも拘らず、心拍障害に対しプロパフェノンの約２０ 倍大きな効果を有することは、驚くべきかつ予期できないことである。したがっ て一式■の化合物は、プロパフェノンより実質的に低い用量で用いることができ る。

その結果、心拍障害の治療における副作用は著しく低減される。

さらに、プロパフェノンと逆に、この発明の化合物は、頻脈性心拍障害に好適な 量である０、５ｍ１ｉＩ／ＫＶの静脈投与用量において、すでに心拍数の減少を もたらす点で注目すべきものである。

以下、この発明を実施例により説明する。

実施例１ ａ）　２−　（２’、３’−エポキシプロポキシ）−β−フェニルプロピオフェ ノンの製造 ２−ヒドロキシ−β−フェニルプロピオフェノン２２．６７（０，１モル）を１ −クロロ−２，３−エポキシプロパン１５０ｒｎｌに溶解する。炭酸カリウム１ ２ｇを添加した後、反応混合物を一高速液体クロマトグラフイーにより反応の完 結が証明されるまで一攪拌、還流下に加熱する。次いて反応混合物を放冷する。

続いて、し、その間に過剰の１−クロロ−２，３−エポキシプロパンが生成する ２　−（２，３−エポキシプロボキシ〕−β−フェニルプロピオフェノンから除 かれる。得られる粗生成物は黄色油状物であり一室温て少時放置すると固化する （収量２８２．９８％〕。生成物は、次の工程に用いるために精製する必要がな い。４倍量のメタノールから再結晶して得られた精製品は、ｍｐ５６℃を示す。

Ｃ□８Ｈ□８０３に対して　ＣＨ 計算値　７６．５８　６．４２ 実験値　７６．９２　６．３８ ｂつ　２−〔２′−ヒドロキシ−３’−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）− プロポキシ〕−β−フェニルプロヒオフエノン・塩酸塩（ジブラフエノン・ＨＣ ７？）の製造 実施例１ａ）で得られた化合物２８！ｉ’（０，１モル）をメタノール１００− に溶解し、１．１−ジメチルプロピルアミン〔２−メチル−２−アミノブタン〕 ２６グで処理する。混合物を攪拌しながら４時間加熱還流する。次いで反応混合 物を減圧下に濃縮する。得られる残留物を加熱下にインプロパツール１００−に 溶解し、３６％濃塩酸で−ｐＨ１に調整する。混合物を室温で放置すると、塩酸 塩が結晶状に沈澱する。得られる粗生成物〔約３６７〕を同容量のインプロパツ ールから再結晶する。塩酸塩は、ｍｐ１３０ないし１３１℃の白色結晶性物質と して約３３．０５’（８１，３Ｓ’）の収率で得られる。純品の分析値は理論値 で対応している。

Ｃ２３Ｈ３２Ｎｏ　３Ｃ／　ニ対して　ＣＨＮ計算値　６８，０５　７．９４　 ３．４５実験値　６７．９７　７，９１　３．７２実施例２ ２−（２−ヒドロキシ−３−ブロモプロポキシ）−β−フェニルプロピオフェノ ンを、当量の２−１　ｆ　７Ｌ／−２−アミノブタンと、溶媒としてジメチルホ ルムアミドおよび酸受容体として炭酸ナトリウムの存在下数時間還流することに より反応させる。反応混合物を実施例１ｂ）にしたがって処理すると、ｍＰ１３ ０℃の実施例３ ２−（２−ヒドロキシ−３−クロロプロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノ ンを用いて実施例２を反復し、ｍｐ１３０−ｉ３ｉ℃のジブラフエノン・塩酸塩 を得る。

実施例４ 錠剤の製造法。

ａ）成分 ジブラフエノン・Ｈｃｚ　７５．００７微品性セルロース　１５．７５２ 〔粉末、５０μｍ〕 ポリ−（１−ビニル−２−ピロリドン）　５．００ｆＩヒドロキシプロピルメチ ルセルロース２９１０３．７５５’ ステアリン酸マグネシウム　０．５０ｙ１００．００１ｉ’ ｂ）混合および製粒 ジブラフエノン塩酸塩は、所望によりふるいにかける。次いで、ステアリン酸マ グネシウムを除く全材料を混合機中で混合し１．適当量の製粒液（例えば水また ハイツブロバノール：ジクロロメタン−１：１〕で湿潤させる。湿潤した混合物 を一適当なふるいに通し、乾燥棚中で乾燥し、再びふるいにかける。乾燥した顆 粒を混合機中でステアリン酸マグネシウムと混合する。

Ｃ）プレコーティング組成物 タルク　７０．０％ 硫酸カルシウム半水化物　２６．７％ 微細分散シリカ　３．３％ １００．００％ ｄ〕　糖衣錠用コーティングけんだく液しよ糖　４７８％ タルク　９．６％ 硫酸カルシウム半水化物　４．８％ 、［株］ マクロコル　６０００　２．９％ 酸化チタン　（ＩＶ　）　１．６％ ドデシル硫酸ナトリウム　０．１％ 蒸留水　２６４％ １００．００％ 糖衣錠用中心錠のコーティング 糖衣錠用中心錠を回転容器中でまず糖衣錠用コーティング溶液で湿潤させ、次い でそれらが再び自由回転するに充分なプレコーティング組成物をふりかける。

中心錠が乾燥した後−上記操作をくり返す。次いで、乾燥棚中で中心錠をさらに 乾燥する。その後で一中心錠を糖衣錠用コーティングけんだく液で目的とする最 縮重量になるまで層状に被覆する。各層を施す度に、中心錠を乾燥することが必 要である。

錠剤の打錠 ａ〕にしたがって製造した混合物を、打錠機により４０ないし４００■の重量を 有する錠剤に打錠する。圧縮力および錠剤の直径は、ヨーロッパ薬局方にしたが った試験装置における崩壊時間が１５分間未満であり、かつ錠剤が機械的に充分 安定であるように定める。

実施例５ フィルムコート錠の製造法。

Ａ、成分 ３〕　錠剤 〔実施例４の錠剤製造法参照。〕 ｂ）フイルムコーティング 適用した合計量は錠剤重量の５−２０％であり、その組成は次の通りである。

ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０７７％ マクロゴル６０００（可塑剤〕　２３％Ｂ０錠剤の製造 〔実施例４の錠剤製造法参照。〕 Ｃ，フィルムコート錠の製造 フィルムコーティング用成分を適当ｆ、Ｋ　１Ｂ媒（例えば水またはエタノール ：水（７０：　３０　）に溶解する。

錠剤にフィルムコーティング装置中でフィルム形成材および可塑剤を含む溶液を 噴霧し−熱い気流中で乾燥する。フィルムコーナした錠剤は、乾燥棚中でさらに 乾燥する。

実施例６ 糖衣錠の製造法。

Ａ、成分 ａ）糖衣錠用中心錠 （錠剤製造法参照。） ｂ）糖衣錠用外殻 適用した合計量は中心錠重量の２５−１００％であり、その組成は次の通りであ る。

しよ糖　５１．４％ タルク　２４０％ 硫酸カルシウム半水化物　１０．３％ スターチシラツブ　５０％ アラビアゴム　３９％ マクロゴル６０００　２．９％ 酸化チタン（ＩＶ）　１．６％ 微細分散シリカ　０８％ ドデシル硫酸ナトリウム　０．１％ １００．０％ Ｂ、糖衣錠用中心錠の製造 （錠剤製造法参照。〕 Ｃ０糖衣錠の製造 使用した糖衣錠用溶液の組成物、プレーコーティング組成物および糖衣錠用けん だく液 ａ）糖衣錠用溶液 しよ糖　４７．６％ スターチシラツブ　１９，１％ アラビアゴム　３．８％ 蒸留水　２９，５％ １００．０％ 実施例７ カプセルの製造法 Ａ、　７５■以上の有効成分用量 １、成分 ジブラフエノン・ＨＣＩ！７５．０ＯＦ微品性セルロース末−５０μｍ　１６． ２５２ポリ−〇１−ビニルー２−ピロリドン）５００グヒドロキシブロピルメチ ルセルロース２９１０１００．００２ ２、混合および製粒は実施例４ｂ）にしたがう。

３　カプセルへの顆粒充填 カプセル充填機を用いて、３．２．１または０サイズのゼラチン硬カプセルに顆 粒を充填する。

各カプセルへの充填量は、目的とする有効成分の用量により異なる。

Ｂ、３０−７５■の有効成分用量 １　成分 ジブラフエノン・Ｈｃ４３　ｏ、ｏ　Ｏ−７５，００！ｉ’微品性セルロース末 、５０μｍ ６１．２５−１６．２５ｇ ポリ−〔１−ビニル−２−ピロリドン〕５．００ｙ− ヒドロキシプロピルメチルセルロース２９１０３．７５２ １００．００　ｇ 有効成分と微品性セルロースの合計量は常に９１２５ノとする。有効成分量は１ 回用量の１０００倍である。

２　混合および製粒は実施例４ｂ〕にしたがう。

３　カプセルへの顆粒充填 カプセル充填機を用いて、３または２サイズのゼラチン硬カプセルに顆粒各１０ ０■を充填する。

実施例８ アンプルの製造法。

１　成分 ジブラフエノン・ＨｃＪ　１．５グ 注射用水　全１００．０ｒｎ１ ２、溶液の調製 所定の仕込みに必要な水の９０％を反応容器に入れる。有効成分を上記水に加熱 溶解する。冷却後−溶液に必要量を加えて最終容量に合わせる。

３、　アンプルへの溶液充填 出来上った溶液をガラス製アンプルに充填する。充填量は目的とする用量により 異なる。次いてガラス製アンプルを溶封する。

４　滅菌 アンプルを１２０℃で２０分間蒸気滅菌する。

実施例９ 半割の製造法 ａ、　ジプラフエ／７−Ｈｃｌ　３０−２００！硬質脂肪（融点３５−３６．５ ℃〕　全２０００■ｂ、有効成分含有溶融物の製造 特定数の半割に必要な量の硬質脂肪を４０℃の水浴中で溶融する。有効成分を０ ．８　ｒｔａｎのふるいに通し、溶融物中に混合してけんだく液を作る。

Ｃ９坐剤の製造 溶融物を３７−３８℃まで放冷し一定常攪拌下、１個の半割の重量が２０００ｍ ｇとなる量を半開用型に充填する。溶融物の固化後−半開用型を密封する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式Ｉ で示される２　−Ｃ２’−ヒドロキシ−３’−（１，１−ジメチルプロピルアミ ノコ−プロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノンおよびその酸付加塩。 ２．２−Ｃ２’−ヒドロキシ−３’−（１，１−ジメチルプロピルアミノ）−プ ロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノン塩酸塩。 ３、一般式■ し、Ｂは脱離基である〕 で示されるフェノールエーテルを式■ Ｈ３ で示される１、エフジメチルプロピルアミンと反応させ、得られる式■の化合物 を所望により光学活性な酸と共に分割し、および／または酸により酸付加塩に変 換することを特徴とする、式１ で示される２−１：２’−ヒドロキシ−３−（１，１−ジメチルプロピルアミノ ）−プロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノンおよびその酸付加塩の製造法 。 ４．２−［２’−ヒドロキシ−３−（１，１，−ジメチルプロピルアミノコ−プ ロポキシ〕−β−フェニルプロピオフェノンまたはその生理学的に許容される酸 付加塩の含有量を特徴とする一心拍障害治療用医薬組成物。 ５　治療を必要とする患者に、２−　Ｃ２’−ヒドロキシ−３’−（１，１−ジ メチルプロピルアミノ）−β−フェニルプロピオフェノンまたはその生理学的に 許容される酸付加塩の抗不整脈活性を生ずる量を投与することからなる、心拍障 害の治療方法。 デ　請求の範囲第４項による医薬組成物の製造における、請求の範囲第１または ２項の化合物の使用。