JPS58501468A - 複素環アミジノ置換尿素およびそれらの薬剤利用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 複素環アミソノ置換尿素およびそれらの薬剤利用発明の分野 本発明は新規種類の複素環アミジノ置換尿素およびチオ尿素並びに、中でも胃腸 、心血管および抗寄生動物の作用を生ずる方法におけるそれらの薬剤利用に関す る。

公表された開発 フェニルアミジノ尿素およびそれらの抗分泌、鎮痙、抗潰瘍誘発、麻酔および下 痢上薬剤としての利用は、アルツナイミツテル　フオルシュング（Ａｒｚｎｅｉ ｍｉｔｔｅｌＦｏｒｓｈｕｎｇ　）　（Ｄｒａｇ　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　、２ 　ｇ　（ｎ　）、／り３３−　／ｌＩｇＯ（／　９７ｇ　）、並びに米国特許第 ダ、０２３．詞を号、第ダ、ｏｓｇ、ｓｓｑ号、第グ、θ乙０，４３５号、第ダ 、Ｏｇｇ、７ｇ３号、第ダ、　／　／　、Ｓ−、３乙ダ号、第ダ、／／汐、６４ ７号、第ダ、／／７．／乙Ｓ号、第ダ、／ｌ１７．ｇＯ’１号、第り、／汐０． ／３４を号、第ダ、／乙フ、／Ｓ！ｉ号、第ダ、７７ｇ、３と７号、第ダ、２０ ４ｔ、０００号および第ゲ、２２０　、Ａ３３号に報告された。

本発明はまた、有用な薬剤特性を有する複素環アミジノ置換した尿素およびチオ 尿素類の化合物に関する。

発明の概要 本発明は、胃腸障害、鎮痙障害、潰瘍誘発障害、心血管障害、−下痢障害および 寄生動物感染に悩む人および動２５物を、式Ｉ： Ｘは０才たはＳであり； ｎは０ないし３であり； Ｒ１はＮ、ＯまたはＳのへテロ原子／ないしダ個を含むことができ；合訓約３な いし約２０個の炭素原子を含有するりないし７原子壌あるいｉｄ　７ないし／３ 原子の粗金ｉｔたは橋かけ環、並ひにそれらのＮ−オキ７ドまたばＳ−万キッド であり； Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または低級アルキルてあり；Ｒ５およびＲ６は水素 、アルキル、／クロアルキル、アラルキル、アリール、アルケニル、アルコキ／ ４たは複素環基であり、あるいｆｄＲ５とＲ６とは、それらが結合している尿素 とともにさらに０ないしユ個のＮ、０またはＳのへテロ原子を含むことができる ３ないし７原子環を形成する、 に従う複素環アミソノ置換尿素捷たはチオ尿素、およびそれらの無毒性の酸付加 塩の有効量を含治する組成物で治療することに関する。

発明の詳細な説明 本発明はまたこれらの方法に不用な新規な化合物に関し、ｎか０、／、２または ３であり： Ｒ４がＮ、０またはＳのｌないし３個のへテロ原子を含む置換または非首換の５ ．　乙または７原子環、並びにそれらのＮ−オキシドおよびＳ−オキシドであり ；Ｒ２が水素または低級アルキルであシ；Ｒ３およびＲ４が水素であシ： Ｒ５およびＲ６が水素、低級アルキル、低級アルケニル、シクロアルキル、低級 アルコキシ、またはアラルキルであり、あるいはＲ５とＲ６とが、それらが付い ている窒素とともに３ないし７原子複素環を形成する、式■に従うものを包含す る。

本発明はさらに」二記方法に有用な式Ｉに従う新早種類の化合物に関し、式中Ｒ １は次の複素環基：／−ビロール、ニーピロール、３−一ロール、ノーフラン、 ３−フラン、コーチオフエン、３−チオフェン、ニーテトラヒドロチオフェン、 ３−テトラヒドロチオフェン、／〜イミダゾール、ノーイミダゾール、グーチア ゾール、汐−イミダゾール、スーオキザゾール、ｑ〜オキサゾール、ノーチアゾ ール、グーチアゾール、Ｓ−チアゾール、／−ピラゾール、３−ピラゾール、グ ーピラゾール、３−ピラゾール、／−ピロリジン、スービロリジン、３−ピロリ ノン、／−（３−ピロリン）、ノー（３−ピロリン）、３−（３−ピロリン）、 ニービリノル、３−ピリジル、クービリノル、ニービリミゾン、グーピリミジン 、グーピリミジン、乙−ピリミジン、コーグリン、６−ゲリン、ｇ−ｆリン、９ −グリ７、ニーキノリン、３−キノリン、クーキノリン、Ｓ−キノリン、乙−キ ノリン、７−キノリン、ｇ−キノリン、／　（ンキノリン、３−インキノリン、 クーイソキノリン、Ｓ−イソキノリン、乙−インキノリン、７−インキノリン、 ｇ−イソキノリン捷たはカルバゾール、の一つである。

上記複素環基は、ハロゲン、低級アルギル、低級アルケニル、アリール、低級ア ラルコキシ、アラルキル、ニトロ、シアン、スルホニル、ヒドロキシル、カルボ キシル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロ低 級アルコキシ、アミド、アミン、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、 低級アルキルアミノ、およびアラルコキシアミノのような環置換基によりモノ、 ジ、トリまたはテトラ置換されることが本発明の好ましい具体化例は式１ｌ−Ｉ Ｖ：ｍは０ないしケであり； ｎは０．１１コまたは３であり； Ｒは上記の如き環置換基およびピリジル窒素原子のＮ−オキシドを表わし；また Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は上記式Ｉに記載の如くで楽る、に従う化合物である。

本発明の他の好ましい具体化例は式■または■：ｍＦｉｏないし３であり； ｎは０、／、コまたは３であり： Ｒは上記の如き環置換基、並びにチオフェニルスルホキシドおよびチオフェニル スルホンのようなチオフェン硫黄原子のＳ−オキシドを表わし： Ｒ２、Ｒ５およびＲ６は式１に記載の如くである、に従う化合物、およびそれら の無毒性酸付加塩である。

本発明の殊に好ましい具体化例は弐■、■、■、）・およびＶＩＫ従い、式中Ｘ 、ｍ、ｎＸＲおよびＲ２が上記の如くであり、Ｒ５およびＲ６の一つがフェニル または置換フェニルである化合物である。最も好ましい置換フェニル基はオルト およびジオルト置換されたものでする。

アミジノ尿素の真の構造の論議において互変異性を考慮しなければならない。ア ミジノ尿素鎖は合法的にいくつかの互変異性形態の任意の一つで表わすことがで きることは当業者に明らかである。アミジノ尿素が溶液中にあるとき、置換の程 度および位置により、並びに溶媒の性質によシー形態が他の形態よシ優勢である ことができる。ｌ互変異性体が他へ転化する速さは溶媒の性質、許される水素結 合の程度、温度、および可能な他の因子（１）１１％痕跡不純物などのような） によるであろう。

これによって意味するものを例示するために多くの適当な構造が本発明のただ一 つの化合物に対してここに示される： ？ もちろん、水素結合したもののような他の構造が可能である。

さらに、複素環原子は水素結合をもたらす構造に寄与することができる。

９ −１−記および開示全体に用いた以下の用語は、他に示さなければ下記の意味を 有すると理解すべきである。

「アルキル」は直釦または枝分れ釦であることができる飽和脂肪族炭化水素を意 味する。好ましい基は約７２個を超えない炭素原子を有し、メチル、エチル、並 びにプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘゲチル、オフ　ブチル、ノニル 、デシル、ウンデシルおよびドデンルのｌＯ特表昭５８−５０１４６８　（６） 構造異性体類であることができる。

「低級アルキル」は／ないしる個の炭素原子を有する上記の如きアルキル基ｆ　 ”Ａ味する。適当な低級アルキル基はメチル、エチル、ｎ−プロピル、インプロ ピル、ブ５チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒ　ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソぽ メチルおよびネオインチルである。

「シクロアルキル」は３ないしる個の炭素原子を有する脂肪族単環飽和炭素環基 を意味する。好ましい基はシクロプロピル、シクロベンナルおよヒフクロヘキシ ／ｌ／　テある。

「アルケニル」は不飽和脂肪族炭化水素ｋＸ味する。

好ましい基は約７２個を超えない炭素原子および／ないし３個の二重結合を有し 、＠釦または枝分れ鎖を含むことができ、またエチニル、ノロピレニル、ブテニ ル、ペンチニル、ヘキセニル、ヘゲテニル、オクテニル、ノネニル、デセニル、 ウンデセニルおよびデセニルｔ７’ｉｃＵブタノエニル、インタノエニルなどの 任意の構造および幾何異性体であることができる。壕だ７クロｊロペニル、シク ロペンチニル、シクロヘキセニルなどのような７クロアルキレン基、並びにシク ロプロピレニルメチルおよびシクロへキセニルメチルなどのような／クロアルキ ルアルキレン基が含まれる。

ｒ　低Ｒアルケニル」ハエチレン、ノロピレン、ブチレン、イソブチレンなどの ようなコないし４個の炭素原子のアルケニルを意味し、それらのすべての構造お よび幾何異性体が含１れる。

「アルキニル」は不飽和腓肪族炭化水素を意味する。

好ましい基は約１２個を超えない炭素原子全有し、７個１だはより多くの三重結 合を含有し、アセチレニル、ノロビニル、ブナニル、ペンチニル、ヘキンニル、 ヘグチ＝　／ｌ／１．、ｉｒ　ブテニル、フェニル、アンニル、ランチ／ニル、 ドブノニルなどの任意の構造まだは幾何異性体が含まれる。

ｒ　低Ｍ　７　ルキニルＪ　ｉｊ：　ｆ　Ｄパルギル、ブチニル、ペンチニルな どの構造および幾何異性体類のようなユないしる個の炭素原子のアルキニルを意 味する。

「−アリール」はフェニルおよび置換フェニルを意味する。

「置換フェニル」に７個またはより多くの水素がノ・口、低級アルキル、ノ・口 低級アルキル、ニトロ、アミン、アンルアミノ、ヒドロキシル、低級アルコキシ 、アリール低級アルコキン、ア／ルオギシ、ファン、パロ低級アルコギ／または 低級アルギルスルホニルを含む陶−または異なる置換基によジ置換されたフェニ ル基を意味する。

好ましい置換フェニル基はユおよび６位が置換さＦたフェニルである。

「アラルキル」は１個またはよシ多くの水素がアＩＪ　−ル成分（好ましくはフ ェニルまたは置換フェニル）によって置換されたアルキル（好１しくに低級アル キル）、例えばベンノル、フェネチルなどを意味する。

「複素環基」または「複素環」は窒素、酸素または硫黄であることができる／な いし３個のへテロ原子金石する３、３Ｘ乙または７員環を意味し、ビリノル、ピ リミジル、ピラゾリル、イミダゾリル、フリル、ナエニル、５オキザゾリル、チ アゾリル、ピペリ／′ル、モルポリ）Ｌハオキサジノノニル、チアジンソニル、 ピラゾリノエル、・ｆミダソリノニル、ピベラーノニル、ナアモルホリニル、ト リメチレントリアミニルおよびエチレンイミニルカ含捷れ、捷たこの複素環は低 級アルキル、低級アルケニル、１０低級アルキニル、アリール、アラルキル、ハ ロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級アルカメ イル、低級カルポアルコギゾ、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロ 低級アルコキ７、アミド、アミン、低級アルキルアミン、アシルキルアミノ、低 級アシルキルアミノおよびアラルキルアミノによりモノ、ノ、トすまたはテトラ 置換されていることができる。

「置換複素環」は環炭素」−の７個またはより多くの水素が、置換フェニルに関 して上に示した置換基によジ置換された複素環を意味する。

用語の「ハロ」および「ハロケ゛ン」ハクハロケ゛ン、すなわちフッ素、塩素、 臭素およびヨウ素のすべてを包含する。ハロアルキル、ハロフェニルおよびハロ 置換ビリノルハトリフルオロメチル、／−クロロ−，２−７’ロモーエチル、ク ロロフェニル、クークｒ’１０ピリジルなどのように同一または異なることがで きる７個より多いハロ置換基金包含する。

「アシルオキシ」はアセトキン、ゾロピオンオキ７、ベンゾイルオキシなどのよ うな低級アルカン酸または芳香族酸の有機酸基を意味する。

「ア／ル」は低級アルカノイルおよびアロイルのようにＲがアルキルまたは芳香 族である式ＲＣＯの有機基を意味する。典型的なアシル基はアセチル、ベンゾイ ル、ナフトイルなどである。

「低級アルカノイル」ハアセテル、ゾロビオニル、ブチリル、バレリル、ステア ロイルなどのような低級アルカン酸のアシル基を意味する。

「−アルコキシ」はヒドロキシアルキル基、好ましくはメトキノ、エトキシ、ｎ −ゾロＩキシ、１−ノロポキシなどのような低級アルキル基、を包含する意図で ある。

好ましい「アラルキル」基はベンジルおよびフェネチルである。

好ましい「ノ・口低級アルキル」基はトリフルオロメチルである。

好ましい「ハロ低級アルコキシ」基はトリフルオロメトキシである。

薬理上活性なアミン化合物の無毒性酸付加塩かそれらの遊離塩基と活性が異なら ないことは薬理学的手法でよく知られている。それらの塩は単に便利な溶解度因 子を与える。

本発明のアミツノ尿素は当業者に通例の方法によりそれらの無毒性酸付加塩に容 易に転化することができる。

本発明の無毒性塩は塩基アミジノ尿素と意図投薬量において薬理学的に許容され る酸とから形成される。そのような塩は無機酸、有機酸、高級脂肪酸、高分子量 酸などから製造されたものを包含する。典型的な酸は塩酸、臭化水素酸、硫酸、 硝酸、リン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸、ゾロピオン酸、 リンゴ酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、安息香酸、ニコチン酸 、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチン酸などである。

本発明の化合物の代表的な例は表ＩおよびＨに侮す挙される。

表中に用いた、本発明の化合物に適用する命名法は次の如くである： 本発明の化合物全適切に記載するために、択一的に命名法を用いることができる ことを理解すべきでアシ、そ基き、その体系は後記の製造実施例に用いられる。

表　ｌ ３−（２−ピリノルアミツノ）−／−メチル尿素３−（１−ピリノルアミツノ） −／−エチル尿素３−（２−ピリノルアミツノ）−／−ゾロビル尿素３−（６２ −ピリジルアミツノ）−／−１−ゾロピル尿素 ３−（２〜ビリツルアミツノ）−／−ブチル尿素３−（，２〜ピリノルアミツノ ）−／−ｉ−ブチル尿素３−（２−ピリノルアミソノ）〜／−ペンチル尿素３− （２−ピリノルアミツノ）−／−ゾロ・ぞルギル尿素 ３−（２−ピリツルアミジノ）−／−アリル尿素３−（２−ピリツルアミソノ） −７−メトキシエチル尿素 ３−（２−ピリノルアミツノ）−／−ベンノルオキシエチル尿素 ３−（２−ビリツルアミソノ）−／−フエ不トキシエチル尿素 ３−（２−ピリジルアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）尿素 ３−（２−ピリノルアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）尿素 ３−（２−ピリノルアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレン）尿素 ３−（２−ピリノルアミツノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ペンタメチレン）尿素 ３−（２−ピリノルアミツノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ヘキサメチレン）尿素 ３−（２−Ｃ，３−メチルビリジル〕アミジノ〕−／−メチル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルピリノル〕アミジノ）−／−エチル尿素 ３−（ｘ−〔３−メチルピリノル〕アミツノ）−／−ゾロピル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルビリジルコアミツノ）−／−１−ゾロピル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルピリノル〕アミジノ）−／−１−ブチル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルビリジルコアミジノ）−／−ペンチル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルピリツル〕アミジノ）−７−アリル尿素 ３〜（２−Ｃ３−メチル♂リジル〕アミツノ）−／−プロパルギル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルビリジルコアミツノ）−／−シクロプロビル尿素 、Ｊ’−（，２−（、？−メチルピリノル〕アミジノ）−／−メトキシエチル尿 素 ３＝（２−Ｃ３−メチルピリジルコアミジノ）−／−ベンジルオキシエチル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルピリノル〕アミツノ）−／−フエネトキシエチル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルビリジル〕アミツノ）−／−ベンジル尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルビリジルコアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ツメチル）尿素 ３−（２−Ｃ３−メチルピリノル〕アミソノ）−／−（Ｎ　、Ｎ−ノエテル）尿 素 ３−（２−Ｃ３−メチルピリツル〕アミツノ）−／−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレン ）尿素 ３−（２−Ｃ，ｊ−メチルピリジルコアミジノ）−／　−（Ｎ、Ｎ−インタメチ レン）尿素 ３−（２−〔３−クロロビリノル〕アミジノ）−ｌ−メチル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリノル〕アミツノ）−／−エチル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロビリノル〕アミツノ）−／−プロピル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロビリノル〕アミジノ）−／−１−プロピル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロビリノル〕アミツノ）−／−ブチル尿素 ３−（２〜〔３−クロロピリノル〕アミソノ）−／−１−ブチル尿素 ３−＜２−Ｃ３−クロロビリツル〕アミツノ）−／−ｔ−ブチル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロビリノル〕アミジノ）−／−ペンチル尿素 ３−（２〜〔３−クロロピリノル〕アミジノ）−／−アリル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリノル〕アミツノ）−／−ゾロパルギル尿素 ３−　（２−Ｃ３−クロロビリノル〕アミツノ）−／−シクロプロピル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリノル〕アミツノ）−ｌ−シクロブチル尿素 ３〜（２−Ｃ３−クロロピリノル〕アミツノ）−／−（Ｎ　−［３’−シクロペ ンテニル〕）尿素３−（２−Ｃ３−クロロビリツル〕アミツノ）−／−シクロゾ ロビルメチル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリジルコアミツノ）−／−メトキシエチル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリノル〕アミゾノ）−／−ベンジルオキシエチル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロビリノル〕アミツノ）−／−フエネトキシエチル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリノル〕アミジノ）−／−ベンジル尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリジルコアミツノ）−ｌ−（Ｎ、Ｎ−ツメチル）尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロビリノル〕アミツノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ノエチル）尿素 ３−（２−Ｃ３−クロロピリノル〕アミジノ）−／−（Ｘ、Ｘ−テトラメチレン ）尿素 ３−（２−ビリノルアミツノ）−７−（Ｎ、ｘ〔３’−メチル−３′−アザイン タメチレン〕）尿素３−（２−ビリノルアミツノ）−／−（Ｎ、Ｎ〔３’−オキ サインクメチレン〕）尿素 ３−（３−ビリノルアミジノ）−／−メチル尿素３−（３−ビリノルアミツノ） −／−エチル尿素３〜（３−ビリノルアミツノ）−／−ゾロピルｒ素３−（３− ピリジルアミツノ）−／−プロピル尿素３−（３−ピリノルアミソノ）−／−ブ チル尿素３−（３−ピリジルアミツノ）−／−ｉ−ブチル尿素３−（３−ピリジ ルアミツノ）−／−１−ブチル尿素３−（３−ビリノルアミジノ）　−／　−− ？メチル尿素３−（３−ビリノルアミツノ）−７−アリル尿素３−　（３−ＩＪ ′リジルアミツノ）−／−ゾロパルギル尿素 ３−（３−ピリノルアミソノ）−／−７クロブテル尿素 ３−（３−ビリノルアミツノ）−／−シクロヘキシル尿素 ３−（３−ビリノルアミツノ）−／−ベンジル尿素・　３−（３−ピリジルアミ ツノ）−／−メトキシエチル尿素 ３−（３−ビリノルアミツノ）−／−ベンジルオキシエチル尿素 ３−（３−ビリノルアミツノ）−／−メトキノエチル尿素 ３−（３−ビリノルアミジノ）−／−ペンノルオキ／エチル尿素 ３−（３−ビリノルアミツノ）−／−フエ不トギノエチル尿素 ３−（３−ビリノルアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ノエテル）尿素 ３−（３−ビリノルアミツノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ツメチル）尿素 ３−（３−ピリジルアミツノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ペンタメチレン）尿素 ３−（’ｌ−ピリノルアミツノ）−／−メチル尿素３−（’Ｉ−ビリノルアミツ ノ）−／−エチル尿素３−（１１，−ビリノルアミツノ）−／−プロピル尿素３ −（グーピリジルアミジノ）−／−ｉ−プロピル尿素 ３−（’ｌ−ピリジルアミツノ）−／−ブチル尿素３−（グービリノルアミツノ ）−／−１−ブチル尿素３−（’ｌ−ピリジルアミツノ）−／−ペンチル尿素３ −（’ｌ−ピリジルアミツノ）−／−ヘキシル尿素３−（グービリノルアミツノ ）−／−グロパルギル尿素 ３−（’Ｉ−ピリジルアミジノ）−／−アリル尿素３−（’！−ピリジルアミジ ノ）−ｌ−メトキシエチル尿素 ”　３−（クーピリジルアミジノ）−７−ベンジルオキシエチル尿素 ３−（’ｌ−ピリジルアミジノ）−／−フエネトキシエチル尿素 ３−（弘−ビリジルアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ジメチル）尿素 ３−（弘−ビリノルアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）尿素 ３−（’Ｉ−ピリジルアミツノ）−／−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチル）尿素 ３−（クーピリジルアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−テトラメチレン）尿素 ３−（クービリノルアミジノ〕〜／−（Ｎ、Ｎ−インタメチレフ〕尿素 ３−（クービーｊジルアミジノ）−／−（ＩＮ、Ｎ−ヘキ号メチレフ）尿素 ｊ−４ダー［２−エテルピηジｋ］了ミジノ】−７−メチル尿素 ３−でクー（２−エチルビｌジル］アミジノ】−ｌ−エチル尿素 ３−Ｃ４１−Ｃ２−’Ｘ−ｆｋｅ’リジｚｌ−ｒミジ／３−／−クロピル尿素 ３−（ＩＩ−Ｃニーエチルピリジル〕アミジノ）−ｌ−ブチル尿素 、？−（ｌＩ−［２−エチルピリジルコアミツノ）−ｌ−１−ブチル尿素 ３−（ＩＩ−Ｃニーエチルピリジル〕アミジノ）−ｌ−ペンチル尿素 ３−（クー〔λ−エチルピリジル〕アミジノ）−／−アリル尿素 ３−（’Ｉ−Ｃコーエニーピリジル〕アミジノ）−ｌ−クロ／ぞルギル尿素 ３−（’Ｉ−Ｃコーエニービリジル〕アミジノ）−／−メトキシエチル尿素 ３−（！−（ニーエチルビリジル〕アミジノ）−ｌ−インジルオキシエチル尿素 ３−（Ｑ−Ｃ２−エチルピリジル〕アミジノ）−ｌ−（Ｎ、Ｎ−ツメチル）尿素 ３−（’ｌ−Ｃコーエニービリジル〕アミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ジエチル）尿 素 ３−　（４ｔ−（２−エチルピリジル〕アミジノ）−７−（Ｎ、Ｎ−テトラメチ レン）尿素 、３−（’ｌ−Ｃ２，１，−ジクロロビ１リジル〕アミツノ）−ｌ−メチル尿素 ３−（ＩＩ−Ｃコ、６−シメチルビリジル〕アミジノ）−７−メチル尿素 ３−（’ｌ−〔２−メチル２．るークロむ（ピリクル〕アミツノ）−／−メチル 尿素 ３−（２−チオフェニルアミジノ）−／−メチル尿素３−（３−ｆオフェニルア ミツノ）−／−メチル尿素３−（２−Ｃ！ｆ；−メチルチオフェニル〕アミジノ ）−／−メチル尿素 ３−（２−Ｃタークロロチオフェニル〕アミジノ）−３−メチル尿素 ３−（２−ビリツルーＮ−オキシドアミジノ）−／−（Ｎ、Ｎ−ツメチル）尿素 ３−（２−Ｃ３−シアノビリノル〕アミジノ）〜／−メチル尿素 ３−（２−Ｃ３−カルボメトキシピリジル〕アミジノ）−／−メチル尿素 ３−（２−Ｃ３−カルボエトキシピリジルコアミジノ）−／−メチル尿素 ３−（２−Ｃ乙−クロロピリノル〕アミツノ）−／−メチル尿素 ３−　（２−Ｃ乙−メチルピリジル〕アミツノ〕−／−メチル尿素 ３−Ｃ２−Ｃ５〜エチルピリジル〕アミツノ）−／−メチル尿素 ３−（３−Ｃ２−メチルピリツル〕アミゾノ）−メーメチル尿素 ３−（３−Ｃニーエテルビリジル〕アミジノ）−／−メチル尿素 ３−（３−〔）、Ａ−ジメチル・ピリジルコアミジノ）−７−メチル尿素 ３−（２−Ｃ３−シアノチオフェニル〕アミツノ）−／−メチル尿素 ３−（２−Ｃ３−カルボメトキシチオフェニル〕アミジノ）−／−メチル尿素 ３−（２−Ｃ３−カルボエトキシチオフェニル〕アミソノ−／−メチル尿素 ３−（３−Ｃ２−メトキンピリノル〕アミツノ）−／−メチル尿素 ３−（３−Ｃニーエトキシビリノル〕アミツノ）−／−メチル尿素 ３−（３−Ｃコークロロピリジル〕アミジノ）−／−メチル尿素 １−（２−フリルアミジノ）尿素 ／−（３−フリルアミジノ）尿素 ／−（２−Ｃ３−メチルフリル〕アミツノ）尿素３−（２−フリルアミツノ）− ／−エチル尿素３−（２−フリルアミジノ）−／−クロビル尿素３−（２−フリ ルアミジノ）−７−１−クロビル尿素３−（２−フリルアミツノ）−／−ブチル 尿素３−（２−フリルアミツノ）−ｌ−；−ブチル尿素３−（２−フリルアミジ ノ）　−／　−５ｅｅ−ブチル尿素３−（２−フリルアミジノ）−１−１−ブチ ル尿素３−（２−フリルアミツノ）−／−−ｅメチル尿素３−（２−フリルアミ ツノ）−／−ヘキシル尿素３−（２−フリルアミツノ）−／−ヘゲチル尿素３− （２−フリルアミツノ）−／−シクロペンチル尿素 、１−（，２−フリルアミツノ）−／−７クロブチル尿素３−（２−７リルアミ ノノ）−／−メチル尿素３−（３−フリルアミソノ）−／−メチル尿素３−（２ −テトラヒドロフリルアミジノ）−／−メチ３−（／−イミダゾールアミ・シン ）−／−メチル尿素３−（２−イミダゾールアミジノ）−／−メチル尿素３−（ グーイミダゾールアミツノ）−／−メチル尿素３−（２−オキサゾールアミソノ 〕−／−メチル尿素３−（’Ｉ−オキサゾールアミツノ）−／−メチル尿素３− （Ｓ−オキサゾールアミノ７）−／−メチル尿素３−（２−チアゾールアミツノ ）−／−メチル尿素３−（クーチアゾールアミツノ）−／−メチル尿素３−（５ −チアゾールアミツノ）−／−メチル尿素３−（ｌ−ピラゾールアミジノ）−／ 〜メチル尿素、Ｊ’−（／−［、：？−ピロリノ〕アミ２ノー／−メチル尿素 ３〜（２−ピロリノアミツノ）　−、−／　−メチル尿素３−（／−一モルホリ ノアミツノ）−／−メチル尿素３−（２−モルホリノアミツノ）−７−メチル尿 素３−（２−ピリミノノアミツノ）−／−メチル尿素３−（’Ｉ−ピリミノツノ ミノノ）−／−メチル尿素３−（’Ｉ−キノリノアミツノ）−／−メチル尿素３ −（／−インキノリノアミジノ）−／−メチル尿素３−（２−フリルアミツノ） −／−シクロペンチル尿素 ３−（２−フリルアミツノ）−／−’／クロヘキシル尿素 ３−（２−フリルアミソノ）−／−ペンチル尿素３−（２−フリルアミソノ）− ／−ベンノル尿素３−（２−フリルアミジノ）−／−フェオ・チル尿素３−（２ −フリルアミツノ）−／−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンノル）尿素 ３−（２−フリルアミジノ）−／−（Ｎ　、Ｎ−ソベンノル）尿素 ／−（２−テトラヒドロフリルアミツノ）尿素／−（ａ−〔３−メチルテトラヒ ドロフリル〕アミツノ）尿素 ／−（３−テトラヒドロフリルアミジノ）尿素／−（３−Ｃ２−メチルテトラヒ ドロフリルコアミノ／　−（／　−［：　；ｌ−メチルイミダゾール〕アミツノ ）尿素 ／−（ｌｌ−イミダゾールアミツノ）尿素／−（４−［／−メチルイミダゾール 〕アミツノ）尿素 ／−（ＩＩ−〔２−メチルイミダゾール〕アミソノ）尿素 ／−（２−イミダゾールアミツノ）尿素／−（２−オキサゾールアミソノ）尿素 ／−（２−〔４ｔ−メチルオキサゾール〕アミツノ）尿素 １−（ｑ−オキサゾールアミソノ）尿素／−（４ｔ−Ｃ２−メチルオキサゾール 〕アミジノ）尿素 ／−（５−オキサゾールアミツノ）尿素／−（、！ｉ′−Ｃ）−メチルオキサゾ ール〕アミジノ）尿素 ／−（ｑ−チアゾールアミツノ）尿素 、ｌ−（４ｔ−（５−メチルチアゾール〕アミジノ）尿素／−（５−チアゾール アミツノ）尿素 ／−（３−Ｃ’ｌ−メチルチアゾール〕アミツノ）尿素／−（／−ピラゾールア ミツノ）尿素 ／−（／−〔３−ピロリノコアミノ２ノ）尿素／−＜２−Ｃ３−ビロリノ〕アミ ツノ）尿素／−（ｔ−４スーメチル−３−ピロリジノアミツノ）尿素 ／−（／−（３−メチルーノ−ビロリノ〕アミツノ）尿素 ／−（／−ピロリジノアミツノ）尿素 ／−（／−［：、２−メチルピロリツノ〕アミツノｐ尿素１−（２−ピロリツノ アミツノ）尿素 ／−（，２−Ｃ／−メチルピロリツノ〕アミツノ）尿素／−（／−モルホリノア ミツノ）尿素 ／−（／−Ｃ２−メチルモルホリノ〕アミツノ）尿素／−（２−モルホリノアミ ジノ）尿素 ／−（２−Ｃ／−メチルモルホリノ〕アミツノ）尿素／−Ｃ２−Ｃ３−メチルモ ルホリノ〕ブミソノ）尿素／〜（／−Ｃ３〜メナルモルホリノ〕アミツノ）尿素 ／−（３−モルホリノアミツノ）尿素 ／−Ｃ３−Ｃ／−メナルモルホリノ〕アミ２ノ）尿素／−（３−Ｃ２−メチルモ ルホリノ〕アミツノ）尿素１−（２−ピリミノノアミツノ）尿素 ／−（２−〔’ｌ−メチルピリミノノノアミジノ）尿素／−（１−ピリミノノア ミツノ）尿素 ／−（’ｌ−Ｃ２−メチルビリミノノ〕アミツノ）尿素／−（，２−キノリノア ミノ／　）尿素／−（２−Ｃ３−メチルキノリノコアミツノ）尿素／−（４７− キノリノアミノノ）尿素 ／−（ｆ＠−［λ−メチルキノリノアアミツノ）尿素／−（’１−Ｃ３−メチル キノリノ〕アミツノ）尿素／−（／−イノキノリノアミツノ）尿素衣　／−ａ Ｈ３ １ Ｒ＋Ｒ −−５−ユ Ｒ５ ＲＲ６ Ｒ５Ｒ Ｒ５Ｒ６ ＲＲ５−凡Ｌ ４７ ４９ ５０　特衣昭５ＥＩ　５０１４［１８（１の１ 本発明の化合物は次の一般的合成によって製造するこができる。

シアナミドと複素環アミンとの縮合は相応する複素環換ダアニソンを生ずる。

その反応は好ましくは極性媒質中捷たは媒質を用いず、温を用いてアミノ複素環 の塩について行なわれる。用る塩は任意の酸付加塩であることができるが鉱酸の 塩好ましい。極性媒質＋ｄ水性、部分水性才たは非水性の液であることができる 。所望の反応温度で還流する溶を選ぶことが便利である。より好捷しい溶媒は水 才たアルコールであるが、しかしＤＭＳＯ，ノエチレンダコール、エチレングリ コール、テトラヒドロフラン、メチルホルムアミドなどのような他の溶媒を用い るこができる。最も好ましい溶媒はフェノール、クレゾ〜、キシレノールなどの ような非求核性である温和な酸溶媒である。反応は才だ、縮合が速やかに起るよ うに分高く、シかし形成されるグアニジノの分解には十分ない温度で行なうべき である。反応温度は室温から約５０℃１で変えることができるが、しかし、約５ ０なし約７Ｓθ℃の温度で反応を行なうことが好ましい。

成されるグアニゾン塩は金属の水酸化またはアルコキトの溶液で遊離塩基に転化 できる。所望のグアニジノ単離は当業者に知られた任意の方法により有力うこと できる。

複素環グアニノシを式Ｒ’ＮＧＯの置換イノ／アナートと反応させると、形成さ れる生成物は／−置換複素環アミジノー３−Ｒ′−尿素である。この反応はベン ゼン、トルエン、キシレン、ＴＨＦなどのような溶媒を用いる非プロトン性溶媒 中で行なうのが好ましい。その反応は室温で、または上記のような高温で行なう ことができる。

次の反応式は典型的な複素環としてニービリノルを用いるこの合成の例示である 。

Ｒ３位置に置換を望１ない上記反応［１−ブチルイソシアナートを用いることが 便利である。次いでこれを選択的に加水分解してはずすことができる。

Ｒ３またはＲ４位置に置換を望むときは、式ＮＣＮＨＲ３の適当な置換シアナミ ドを用いて縮合を行なうことが便利である。従って、例えばメチルシアナミドを λ−ピリジルアミンと縮合させると相当する／−（−一ビリジルー３−メチルダ アニジンが生ずる。次いでこれを上記のようにインシアナートと反応させアミジ ノ尿素を形成する。

５６ これらの化合物は捷た所望のアミノ複素環と置換イノチオ尿素とを縮合すること により製造できる。生ずるグアニジノ化合物を上記のようにイノシアナートと反 応させるとアミツノ尿素が得られる。

複素環式アミンはまた式５ＣＮＲのチオシアナートと縮合させることができる。

反応生成物はチオ尿素であり、次いでそれをヨードメタンで処理し、弐ＮＨ２Ｒ のアミンと反応させると所望のダアニノ／が得られる。

Ｍｅ１ − Ｒ４位置中に置換を望むときは、複素環式アミンをｔ−プチルチオンアナート（ ＳＣＮ−ｔ−ブチル）と縮合させてチオ尿素を形成する。ｔ−ブチル基は次いで 濃ＨＣ７で加水分解してはずされる。生成物をイノシアナートと反応させるとカ ルバミルチオ尿素が得られ、それをヨードメタンで処理し、式Ｎ１−ＩＲ，のア ミンと反応させると所望のアミツノ尿素が得られる。

Ｒ５およびＲ６置換を望むときは、適当なグアニジンを式： のアミンの酸塩化物と反応させる。後者は不活性溶媒中式。

のアミンとホスケゞンとの反応により作られる。酸塩化物とグアニジンとの反応 は、極性媒質中不活性条件て温和な温度で行なわり、る。

Ｒ５およびＲ６位置の置換を望壕ないときは、所望の複素環アミツノ尿素を／− （複素環）−３−シアノグアニソンの酸加水分解により製造できる。

シアノグアニソンにアミン複素環とＮ−’／アノー０−Ｒ１−ゾソイゾ尿素との 反応により製造することができる。

ＲＬ　は置換フェニル基のような適当々残基を表わす。

種々のＲ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６置換基を有する適当に望まれる最終生 成物を、一つの基を他の基に転化するために適当な反応を用い、合成の種々の段 階において製造するととができる。

出発複素環第一級アミンは知られているか、または既知手法により製造できる。

従って、第一級または第二級の複素環置換アミンの塩素化または臭素化は酢酸中 でまたは四塩化炭素のような不活性溶媒中に溶解した少量のヨウ素の存在下に行 なうことができる。そのとき塩素または臭素の溶液を加えその間温度は０℃付近 に保たれる。

ヨウ素化はまた一塩化ヨウ素（ｃｔＩ）を用いて既知方法により行なうことがで きる。

アルキル化はフリーデル−クラフッ条件下にノ・ログン化アルキルおよび塩化ア ルミニウムを用いてアミン上に行ない所望のアルキル置換を得ることができる。

ニトロ化は約０°Ｃで発煙硝酸を用いて行なうことができる。

ニトロ化合物は相応するアミンに水素化することがでキ、次いでそれをアルコー ル媒質中でジアゾ化し、加熱アミノ化合物はまたジアゾニウムフルオロホウ酸塩 ヘジアゾ化することができ、それは次いでフルオロ化合物に熱分解される。ジア ゾ化に続くサンドマイヤー型反応はブロモ、クロロまたはヨード化合物を生ずる ことができる。

クロロ、ブロモまたはヨード化合物はまた、トリフルオロメチルヨーシトおよび 銅粉とジメチルホルムアミド巾約／Ｓθ℃で反応させトリフルオロメチル化合物 を得ることができる〔テトラヘドロン　レタース（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ ｅｔｔｅｒｓ　）　：　’Ｉ　７　、　’Ｉ　０９５　（／ｑ５９））。

ハロ化合物はまたメタンスルフィン酸第１銅とキノリン巾約／汐θ℃で反応させ メチルスルホニル化合物を得ることができる。

最終生成物がヒドロキシ置換複素環基を含有すること望むときは、出発複素環ア ミンが相応するアシルオキシまたはアラルキルオキシ基を含有することが好まし い。

これらは常法で出発ヒドロキシ複素環化合物をノ・ログン化アシルまたは酸無水 物で第三級アミンの存在下にアシル化するかあるいはノ・ロダン化または硫酸ア ラルキルでアラルキル化することにより製造できる。もちろん、アミン官能は通 例の方法で保護されよう。アラルキル基の所望ヒドロキシ化合物への水素化分解 は、従ってアミジノ尿素の形成後に行なうことができる。これは極性媒質（エタ ノール、ＴＨＦなど）中で金属触媒（Ｐｄ／Ｃ。

ｐｔ　など）で、例えば液体アンモニア中ナトリウムで行なうことができる。従 って、例えばクーヒドロキシーユービリノルーアミツノ尿素化合物は相応するグ ーペンノルオキシーーーピリノル化合物から製造することができる。ヒドロキシ 化合物はまたアフルまたはアラルキルオキシ化合物の酸による加水分解によって 製造することができる。

最終生成物が基Ｒ１のＮ−オキシドまたはＳ−オキシドを含有することを望むと きは、この官能を含有する出発物質を用いることができ、あるいは最終生成物を 過酸化物、例えばｍ−クロロ安息香酸のような有機過酸を用いて酸化することが できる。

反応はまた存在する置換基により合成の他の段階で行なうことができ、所有の置 換基と前記反応の種々の組合せが、所望の生成物を生ずるために当業者により決 定されるであろう。従って、フェニルダアニノンまたはアミツノ尿素を上記のよ う々ハロケ゛ン化またはニトロ化などすることができる。

以下の実施例は本発明の複素環アミジノ置換尿素の製造の例示であり、本発明の 制限と解すべきではない。

実施例Ｉ ／−ゾロビル力ルパモイル−３−＜２−ピリジルメチル）グアニジンニ塩酸塩の 製造 ／−（−一ビリソルメチル）グアニジノ硫酸塩ニーアミノメチルビリノンＣ！； １１．０Ｖ＆）を１２０２００Ｍ中のニーメチルーニーチオゾソイドウロニウム 硫酸塩（乙９．６０９＞の激しくかきまぜた溶液に加える。そのかきまぜた混合 物を注意深く温ためその間Ｎ２の連続流でクラシュする。アルカリ性ＫＭｎＯａ を用いて発生したメチルカシタンを捕捉する。混合物を６ｇ℃で週末中かきまぜ ると明黄色溶液が生じ、それを沸騰に加熱する。３０分還流した後溶液を熱間に ろ過し、減圧下に蒸発、乾燥させる。残留物は輝緑色結晶固体であり、それが熱 水性メタノール中に吸収させる。冷却すると結晶が分離し、固体を集め、真空で 乾燥すると結晶、融点λθＡ−２０’７℃、Ａ！；、Ａ＆が生ずる。結晶性固体 を沸騰水中に吸収させ、ダルコ（Ｄａｒｃｏ）　Ｇ−乙Ｏの一部を加え混合物を ろ過する。

ろ液を濃縮し、冷却する。結晶性沈殿を集め、メタノールで洗浄し、乾燥すると 白色結晶性生成物、融点２０ｇ−２０９℃、ｇ、６ｇが生じ、それは所望の／− （，２−ピリジルメチル）グアニジン硫酸塩であると測定される。

／−Ｃｆロビル力ルパモイル）−３−（！−ピリジルメチル）グアニジンニ塩酸 塩 ／−（２−ビリノルメチル）グアニジン硫酸塩（／３．１３ｇ）とＣＨＣ７５／ θαを５０％水性Ｎａ０Ｈ（５，２ｇ）および■Ｈｒ（１５ｍｚ）の激しくかき １ぜた溶液に加える。その混合物をλ時間ＲＴでかき捷ぜる。固体の無水Ｎａ２ Ｓ０４５ｇ部を加え、混合物を室温でさらに７時間かきまぜる。ＣＨＣ４，／θ θσおよびＣＨ３ＣＮ　！；　Ｏｙを、次いでＮ　ａ　２　ＳＯ４さらに３ｇ部 を激しくかきまぜた混合物に加える。イソシアン酸ｎ−ゾロビル（５，／／９　 ）トＴＨＦ７５νの溶液を混合物に滴下しＲＴで一夜かきまぜる。溶媒を真空で 蒸発させ、暗色残留物をＣＨＣ１５２００ｍｅ、飽和水性塩化ナトリウム１００ ｔｎｔおよび水３０ｍ１と混合する。有機相を分離し、水層をさらにＣＨＣ，！ ５．２００ｍｅ部で洗浄する。有機相を合わせ、５０％水性ＮａＯ８３ｍｌを含 有する水性塩化す＋−１ｊウム７０ｍｔ：で洗浄し、乾燥し、ろ過し、真空で濃 縮する。濃縮物をエーテル性ＨＣｔで酸性にし、減圧下に蒸発、乾燥させる。残 留物を沸騰メタノール中に吸収させ、ダルコＧ−４０で処理し、ろ過する。ろ液 をホットプレート上で約２００厘に濃縮し、アセト二）　ＩＩル約、２０　Ｑ　 ｍｅで加熱を続はガから希釈する。

熱溶液を冷却させ、生じた沈殿を集め、アセトニトリルおよび無水エタノールで 洗浄する。固体を温無水エタノールλθ０酊中に懸濁させ、熱間にろ過し、真空 中５５’Ｃで一夜乾燥すると青白色固体、融点、２／乙−２部ｇ′Ｗ／　ｄｅｃ 　、乙、ｑｏｇが得られる。

実施例■ ／−カルバモイル−３−Ｃ’ｌ−ビリノルメチル）グアニジンニ塩酸塩の製造 ／−シアノ−３−Ｃ’ｌ−ビリゾルメチル）グアニジングーアミノメチルビリジ ン（７６，２２ｇ　）をインゾロｚｅノールλθ０猷中のＮ−シアノ−０−（ｍ −クレシル）ｆソイド尿素＜２７．ｓｉｇ）のかきまぜた懸濁液に加える。混合 物を沸騰に加熱し夕時間還流する。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下に蒸発さ せる。残留物をクロロホルム２！ｒｒｎｌ中で一夜かきまぜ、溶媒を減圧下に除 しノエｙ−ルエーテル２！；Ｏｍｌで処理し、エーテルｆデカンテーションし、 残留ガムを夕％ＨＣＩ　２００　ｒｒｔｌで処理し、室温で７時間かきまぜる。

混合物をろ過し、ジエｆルエーテル２００　ｒｎｌ！部でコ回抽出し、約５℃に 冷却する。溶液をり０係水性水酸化ナトリウム溶液で注意深くｐｉｔりに処理し 、塩化メチレン、２５０　ｍ１部で２回抽出する。

有機抽出物を合わせ、乾燥し、ろ過し、減圧下に蒸発乾燥すると少量の着色液体 が残る。水層を塩化ナトリウムで飽和し再び抽出する。乾燥後抽出物を減圧下に 蒸発させる。水性相を減圧下に濃縮し、エタノールで希１する。

沈殿した塩をろ過により除き、ろ液を減圧下に濃縮する。

残留物をトルエン７５０鮮とともに共沸させる。残留物をイソプロパツール２５ ０ｍ１とともかきまぜ、ろ過し、減圧下に蒸発させる。残留￥ｌＩＪをイソプロ パツ−ル、２ＳＯ罰で砕き、ろ過する。ろ′ｇ！Ｌを乾燥し、ろ過し、減圧下に 蒸発させる。残留物をメタノール／酢酸エチル混合物中に吸収させ放置する。砕 いた後混合物を水中で一夜かきまぜ、次いで沈殿を集め空気中で乾燥する。灰白 色の固体を水から再結晶すると青黄色結晶／２．１０９が生じ、それを真空中（ Ｓり℃）で乾燥する、融点９２−９３℃。

ＩＲおよび元素分析は所望のグアニジンを示す。

−７アノー３−（’ｌ−ピリジルメチル）グアニジン（７０，０？）の混合物に 加える。青黄色沈殿が形成される。かきまぜた懸濁液を蒸発浴上で加熱し７０分 間沸騰させる。溶媒を減圧下に蒸発させ、残留固体を濃ＨＣ７２りｍｌで処理す る。その溶液を蒸気浴上で数分間加熱し、イソゾロ・ぐノール（！；Ｏｍりで希 釈し、冷却させる。生じた固体を集め空気中で乾燥し、メタノール９００ｍ１． 中へ抽出し、それをろ過し、ホットプレート上で濃縮する。

熱溶液を酢酸エチルで希釈し、さらに濃縮する。冷却すると白色沈殿が生じ、そ れを集め空気中で乾燥すると所Ｗ　／　ｄｅｃ　、が得られる。

実施例■ ／−フロビルカルバモイル−、、？−（，２−［ニーヒリジル〕エチル）グアニ ジノの製造 ニー（２−グアニツノエチル）ビリノンニー（２−アミノエチル）ピリジン＜ｓ ｏ、ｏ？）をＨ２０／乙３−　ｍＪ中のニーメチル−記−チオプソイドウロニウ ム硫酸塩Ｃ！；７．０７ｆ）の激しくかきまぜた溶液に加える。その混合物にＮ ２　の連続流を通して混合物を徐々に沸騰に温める。発生する硫化メチルはアル カリ性過マンガン酸カリウム浴液（７０％水性水酸化ナトリウム２りＱ　ｍｌ中 にＭｎＯ４２夕１）を用いて捕捉する。溶液を７時間還流し、次いで冷却させる 。固体を減圧下にストリップし、残留物は放置すると結晶化する。結晶性生成物 を沸騰９タチエタノール中に吸収させ、熱間にろ過する。

熱伶液をアセトニトリル１００１１で希釈し、熱時ろ過する。ろ液を煮詰め、ア セトニトリルで希釈する。冷却後、白色結晶性生成物を集め、エタノールおよび アセトニトリル 点／／／−／／．２℃、６夕．３り７が生ずる。結晶性固体を沸騰無水エタノー ルで抽出し、熱抽出物をセライト（　Ｃｅｌｉｔｅ　）　マントを通してろ過し 濃縮する。白色固体を集め真空で乾燥する、融点／タノー／り３℃。

無水Ｎａ２Ｓｏ４（　２　Ｏ　ｆ？　）をＴＨＦ．２３０ｍｌ中ノーー（、２− グアニツノエチル）ビリノン髄酸塩およびりθチ水性ＮａＯＨ（／．２．０Ｆ） のがきまぜた混合物に加元室温で夕．５時間かきまぜる。イソシアン酸プロピル （／，！．’７７Ｆ）およびＴＨＦ．２５ｏｄの溶液を反応混合物に滴加し、室 温でかきまぜる。溶媒を減圧上知蒸発させ、残留物を８２０（、２３０ｒｕｌ） および塩化メチレン（４００ｄ）の混合物中に吸収させる。ＲＴで３部分間かき まぜた後有機相を分離し、水層を塩化メチレン（　２　夕Ｏ　ｒｕｌ　）で抽出 する。有機相を合わせ、乾燥し、ろ過し、減圧下に乾燥付近まで蒸発させる。蒸 発前に溶液をろ過して少量の微粒物質を除き、次いで減圧下に蒸発乾燥させる。

残留物をメタノール性臭化水素で処理し、溶液を減圧下に蒸発乾燥させる。残留 固体をア七トニト６９ リルから結晶化し、捕集し、アセトニトリルで洗浄し、空気中で乾燥すると所望 のグアニジンの三臭化水素酸塩ｉｔｏ、乙２が得られる。融点／　’Ｉ　’ｌ　 −／　’ｌ　！；　ｔ？：Ｗ／ｄｅｃ０実施例■ ／−（７’ロビルカルバモイル）−３−Ｃ’ｌ−ピリジルメチル）グアニジンコ ハク酸塩の製造 ＲＴで３時間かきまぜたＤＭＳＯ７５ｍｌ中の／−（４−ピリジルメチル）グア ニソン炭酸塩−水和物（／１．０２）および５０％水性ＮａＯＨ（夕、／２ｆ） のかきまぜた溶液に無水Ｎａ２ＳＯ４を加える。混合物を室温でさらに７時間か き′まぜ、次いでＴＨＦ、１ｊａｌ中のイソシアン酸プロピル（り、／／グ）の 溶液を滴加する。混合物をＲＴで週末中かきまぜ、その後ＴＨＥを減圧下に除く 。

残留物をＨ２Ｏ５００ｄ中へ注ぎ、溶液をクロロホルム３００ｄ部で２回抽出す る。抽出物を合わせて乾燥し、飽和水性塩化ナトリウム／３０１ｎｌで洗浄しＨ ２ｏ１０θｄで希釈する。有機相を分離し、乾燥し、ろ過し、真空で蒸発させる と黄色液体が生じ、それを酢酸エチル中に吸収させエーテル性ＨＣＡで処理する 。溶媒を減圧下にストリップし、残留物を少量のメタノールを含有する熱酢酸エ チル中に吸収させる。その溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸気浴上で濃縮して冷却 させる。沈殿を集め真空で乾燥すると黄色固体＋　、３！；ｆが生じ、それをメ タノール／アセトニトリルから結晶化し、乾燥すると青黄色粉末、融点／７１１ −／７乙℃、が得られ、それは所望のクーピ７０　特表昭５８−５０１４６８（ ２１）す、ノルグアニジンニ塩酸塩であることが確認される。、２二塩酸塩を飽 和水性塩化ナトリウム中に溶解し、りθチ水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７０ に調整し、生じた懸濁液をクロロホルムで３回抽出する。抽出物を合わせて乾燥 し、ろ過し、減圧下に蒸発乾燥させる。残留黄色油をコハク酸と合わせ最小容量 の沸騰イソプロ・ぐノール中に溶解し、冷温に放置する。白色結晶性固体を集め 、イソプロ・ぞノールで洗浄し真空で一夜乾燥する。その物質をアセトニトリル ／メタノールから再結晶し、真空で乾燥すると白色固体、融点ｌタラ−／乙０℃ 、としてコハク酸塩７グチを与える。

実施例■ ／’　−（３−（２−ピリジル）プロピル）　＝　３−　、（プロピルカルバ・ モイル）グアニジンニ塩酸塩の製造３−　（２−１（’　ＩＪ　シル）フロビル グアニジンＨ２０４θ１中の３−（２−ピリジル）プロピルアミン（／３．タタ ２）およびニーメチルーニーチオプンイド尿素硫酸塩（／３．ｇりｔ）を還流下 に７時間、次いでＲＴで３日間かきまぜる。次亜塩素酸ナトリウム水溶液を発生 メチルメルカノタンの捕捉に用いる。溶液をろ過し、少量のエタノールで希釈し 、減圧下に濃縮する。白色固体残留物を沸騰水性エタノール中へ抽出し、溶液を 熱間にろ過し、冷却させる。白色固体を集め、エタノールで洗浄し、空気中で乾 燥する。白色固体を沸騰９ｓ％エタノール／ｌで抽出する。固体を単離したろ液 を減圧下にストリップして乾燥し、生じた残留物ｆ：９５％エタノールに吸収さ せ上記抽出物に加える。その混合物をろ過すると白色固体、融点２２！；−２２ ７°Ｗ　／　ｄｅｃ　、が生ずる。ろ液を減圧下に濃縮し、生ずる残留物を、ア セトニトリルを含有する９夕係エタノールで吸収させる。

溶媒を真空で蒸発させ、残留物を沸騰メタノール中に吸収させアセトニトリルで 希釈し、室温に放置させる。生ずる固体を集めアセトニトリルおよびエタノール で洗浄し空気中で乾燥する。この物質は未反応出発物質を含有する。この固体を ２０％硝酸で処理し、エタノールで希釈し真空中で濃縮する。濃縮物を無水エタ ノール／２りｍｌで希釈し冷却させる。白色沈殿を集め無水エタノールで十分に 洗浄し、空気中で乾燥すると所望の３−　（２−ビリノル）プロビルグアニジン ニ硝酸塩、融点／７２−／７’１℃、ダ、ダ２が生ずる。

上記からのる液を蒸発させ残留物を２０％水性硝酸で処理し、エタノール約７０ 容量で希釈し、室温で３０分間かきまぜる。溶媒を真空で除き、残留物を沸騰無 水エタノール中で砕く。そのスラリーを冷却し、固体を捕集して無水エタノール で洗浄し、真空で乾燥するとグアニジンニ硝酸塩と確認される灰白色粉末、融点 ／７’ｌ−１７ｇ℃、／３．９１．９が生ずる。

／−Ｃ３−＜２−ピリノル）プロピル）−３−（プロピルカルバモイル）グアニ ジンニ塩酸塩水和物５０％水酸化ナトリウム水溶液（６，４０ｆ　）　ｋ　ＴＨ Ｆ２０Ｏｄ中の３−（２−ピリジル）ゾロビルグアニジン二硝酸塩９ｔｓ、ｔｑ ｙ）の懸濁液に徐々に加え、次いでＴＨｒｉｏｏｖｔを加える。その懸濁液をＲ Ｔで２０時間激しくかきまぜ、その後無水Ｎａ２５Ｏａ　（２！；　Ｓ’　）を その混合物に加える。半時間かきまぜを続け、その後ＴＨＦ１００ａｌ中のイソ シアン酸プロピル（３，り０１ｔｌ）の溶液を混合物に滴加する。混合物ｉＲＴ で一夜かきまぜる。

溶媒を減圧下にストリップし去り、残留物を塩化メチレンＣ２！；０ｒａｌ）、 Ｈ２Ｏ（１５０ｄ）および飽和塩（１ｊ−）リウム溶液（１５０１１ＩＩりの混 合物中に吸収させる。有機相を分離し、水層を塩化メチレンで抽出する。有機相 を合わせて乾燥し、ろ過し、メタノール性ＨＣ７で処理し、減圧下にストリップ して乾燥する。一部結晶性の残留物をＨ２Ｏ（／りＯｄ）、／　０　’％−ＨＣ ７’（！ｆ；　□ｔｎｌ　）および塩化メチレン（／θθｄ）の混合物中で７０ 分間室温でかきまぜる。有機層を分離し棄却する。水性相を固体ＮａＨＣＯ３で ７のｐＨに調整し、塩化メチレンで２回抽出する。抽出物を合わせて乾燥し、ろ 過し、減圧下に濃縮する。濃縮物をアセトニトリル（７００ｍ１）で希釈した後 エーテル性ＨＣｔで酸性にし、次いで減圧下にストリップして乾燥する。残留物 を沸騰無水エタノール中に吸収させセライトを通して、熱ろ過し、小容量の酢酸 エチルで希釈し、シロップに濃縮する。砕くとシロップの結晶化が開始し、次い で約／容量のアセトニトリルで希釈してから放置させる。結晶性腕を砕いて集め 、冷アセトニトリル、酢酸エチル溶液（／二／）で洗浄し、真空で乾燥すると二 塩酸塩水和物塩の結晶、融点９６−９ざｃ、ｔ、ｇｇｔが生ずる。

実施例■ ｌ−メチル−３−Ｃｆロピル力ルパモイル）−／−（２−〔ニービリジル〕エチ ル）グアニジンニ塩酸塩の製造ＴＨＦ３００ｙｄ中の／−メチル−／−（，２− （ニーピリノル〕エチル）グアニジン硫酸塩半水塩（／乙、コ３２）およびりθ チ水性水酸化ナトリウム（５，乙Ｏｙ）の混合物を室温で／、夕晴間かきまぜ、 その後無水Ｎａ、、５ｏ４（，２夕２）を混合物に加える。混合物をＲ’Ｔで７ 時間かきまぜ、その後塩化メチレン１０Ｏｄ中のインシアン酸ゾロビル（５，９ ６２）の溶液を滴加する。混合物をＲＴで一夜かきまぜる。溶媒を減圧下に除き 、残留物をＨ２ｏ（ｔｏｏｒｔｔｚ）と塩化メチレン（りθＯｄ）の混合物中に 吸収させる。混合物を数分間ふりまぜ、その後有機層を分離する。水層を塩化メ チレン（，２りθｍｌ）で洗浄し、有機層を合わせて乾燥し、ろ過し、減圧下に 濃縮する。濃縮物をエーテル性ＨＣｔで処理し、ストリッゾして乾燥する。残留 物をアセトニトリル／メタノールから結晶化し、生成物を集め、アセトニトリル で洗浄し、真空で乾燥すると／−メチル−３−ゾロビルカル／ｓ１１モイルグア ニジンニ塩酸塩と確認される白色固体１０．２／Ｖが生ずる、融点、２０θ−２ ０／℃。ろ液を濃縮すると第２収の白色結晶、融点／９１１−／ワ乙℃、ｇ、３ ０りが得られる。

実施例■ ／−カルバモイル−３−（ニービリジルメチル）グアニゾンニ塩酸塩の製造 インゾロＡノール２！ｒＯｍｌ！中のニーアミノメチルビリジンＣＩ０．９７？ ）および／−シアノーコ−（３−トリル）プンイド尿素（／７．夕２グ）の混合 物を窒素雰囲気下にり時間還流でかきまぜる。反応混合物を室温に冷却させ、溶 媒を真空で除去する。暗緑色残留油をジエチルエーテル２夕Ｏｄ中でかきまぜる 。生ずる固体を集め、エーテルで洗浄し、ジエチルエーテル１００ｉｕｌ中です り砕いてイーストにする。固体をろ過し、エーテルで洗浄し、空気中で乾燥する 。固体を沸騰アセトン中に吸収させ、熱ろ過し、ホットプレート中で濃縮し、冷 却する。沈殿を集めアセトンから再結晶するとシアノグアニジン、融点１ｔｉｉ ｉｃ、’ｙ、ｏｇｙが生ずる。

／−カルバモイル−３−（、！　−２１Ｊ　シルメチル）クアイソプロノ七ノー ル３１Ｏ−中のｔ−シアノ−３−Ｃ２−ピリジルメチル）グアニジン（ダ、りＯ ｆ）・の力・きまぜた溶液に濃ＨＣ４（／夕、ｑ１）を加える。反応混合物を室 温で一夜かきまぜる。溶媒を真空で濃縮し、残留□物を沸騰エタノールｉ、ｇｔ で処理する。生じた懸濁液をかきまぜて加熱し、その間に固体が溶解するまで小 部の水を加える。溶液をセライトヲ通してろ過し、無水エタノールで２ｔに希釈 し、ホットグレート上で濃縮し、冷却する。ろ液の濃縮により得られた第１収の 結晶、融点２／’ｌ−２／３℃Ｗ／ｃＪｅｃおよび第２収の結晶、融点、２／！ ；−，２／乙℃Ｗ　／　ｄｅｃを合わせると灰緑色固体としてカルパモイルグア ニジノコ、乙０？が得られた。灰緑色固体を沸騰エタノール中に溶解し、ダルコ Ｇ−６０で処理し、ろ過する。ろ液をホットグレート上で煮詰め、白色結晶性沈 殿を集め、無水エタノールで洗浄し、空気中で乾燥すると所望の生成物、融点２ ／グー２／乙℃Ｗ／　ｄｅｃ、／　、　７７　？カ生ｆル。

本発明はさらに式Ｉ−■の化合物の投与による入および獣医学の鎮痙性障害、不 整脈状態、高血圧状態、胃腸障害および原生動物感染の新規治療方法を包含する 。

本発明の化合物は有用程度の胃液抗分泌活性を有し、人および哺乳動物における 胃液の容積および酸性度の減少に有効である。さらにこれらの化合物は胃腸筋系 に著しい鎮痙筋糸の螺動作用を減少し、それは胃排出時間の遅延により証明され る。さらにこれらの化合物はまたそれらの低い急性経口毒性に特徴があることに 留意しなければならない。

殊に、複素環アミジノ置換尿素はこ＼に記載するように十二指腸潰瘍および消化 性潰瘍のような胃腸障害および疾患の治療に有用である。本発明の化合物はまた 下痢止剤として有用である。

この化合物は単独でまたは水酸化アルミニウム、水酸化マグネシウム、三ケイ酸 マグネシウム、アルミニウムグリシナート、炭酸カルシムムなどのような他の既 知制酸剤と組合せて使用することができる。

本発明の化合物は血圧低下活性を有し、また抗高血圧薬として有用である。

こ＼に記載した化合物に−また有用な抗不整脈特性、並びに有用な局所麻酔特性 を有する。

人における活性と相関できる反応を表わす本発明の化合物の活性を示すために種 々の動物試験を行なった。これらの試験は複素環アミツノ置換尿素の胃液分泌に 及ぼす効果、それらの鎮痙効果、それらの血圧低下およびそれらの毒性の測足の ような因子を包含する。本発明の化合物が上記様々の境遇で試験したときに著し い活性を示すことが認められた。

そのような試験の一つは胃液分泌試験である。この試験は次のように行なわれる ニジエイ（５ｈａｙ　）　ラットをグーｇ時間絶食させ水は随意にカえる。ラッ トを無作為に選び７０匹の複数群に分ける。その動物を幽門括約筋における胃の 結紮のすぐ後に試験化合物または賦形剤で十二指腸内（ＩＤ）処理する。動物は 薬剤投与後７時間でクロロホルムで犠牲にして胃を取り出しその内容物を容量、 ｐＨおよび全酸について検定する。

他の胃液分泌試験は犬に行ムわれる。これはハンドブック　オプ　フィジスロノ ー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇい、セクシＥ７乙：消化管（ Ａｌｉｍｅｎｔａｒｙ　Ｃａｎａｌ　）、Ｖｏｌ、［：分泌（５ｅｃｒｅｔｉｏ ｎ）：アメリカ生理学会、ワシントンＤ、Ｃ，。

／９乙７、に略述される。

本発明の化合物は、上記胃液分泌試験にかけたとき胃液容量および胃液酸性度を 減少する著しい能力を示すことが認められた。これらの試験は人における胃液酸 性度と良好に相関することが知られ、抗分泌特性の測定に用いられる標準試験で ある。

抗腫瘍有効性を測定するために次の試験を用いる：雄つィスター（Ｗｉｓｔａｒ 　）　ラット（／３０−７！；０？　）を２１１時間絶食させ、次いで５■／Ｋ ｙｉ、ｐ、でレセルピンを与える。２’１時間後胃を取り出し潰腸形成について 検査鎮痙特性の測定はプロウデイら（Ｄ、Ａ、Ｂｒｏｄｉｅ　ａｎｄＳ、に、に ｕｎｄｒａｔｓ　）　Ｋよシ「ラットの胃排出に及ぼす薬剤の効果（Ｅｆｆｅｃ ｔ　ｏｆ　Ｄｒｕｇｓ　ｏｎ　Ｇａ５ｔｒｉｃ　Ｅｍｐｔｙｉｎｇ　１ｎＲａｔ ｓ月と題する記事、Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、２４１　：　７　／り（／９６３＞に 略述された手順により行なうことができる。急性毒性は標準リフスフイールド・ ウイルコクソン（Ｌｉｃｔｈｆｉｅｌｄ　−Ｗｉ　Ｉｃｏｘｏｎ　）手順に従っ て計算される。

本発明の化合物の人における下痢上活性と相関できる反応を表わす能力を示すた めに穐々の試験を動物モデルに行なうことができる。次の試験は下痢正特性の測 定に用いる標準試験と思われる。この相関は臨床的に活性であることが知られた 化合物の活性によって示すことができる。

ｌ　ラッドにおける糞便量：経口ＤＥ５゜（糞便量りθチを減少することが期待 される投与量）をパース（Ｂａ５ｓ　）ら、／９７２、により記載された方法に より測定する。簡単にいえば、その方法は暗くした室で午後り時３θ分に始めて 、ラットに投与し、３時間の間（午後ｑ時−真夜中）糞便量を集めることを包含 する。

パースら（Ｂａ５ｓ、　Ｐ、、にｅｎｎｅｄｙ、　Ｊ、Ａ、　ａｎｄ　Ｗｉｌｌ ｙ。

Ｊ、Ｎ、）　：ラットにおける糞便量の測定（Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔλ　マウ スにおけるひまし油試験：マウスの複数群に試験化合物を経口的に投与し、半時 間後に全マウスにひまし油０゜３ｔｘｌを与える。ひまし油投与の３時間後に全 マウスを下痢について検査し、下痢からマウスの５０チを保護する試験化合物の 用量がＥＤ５゜用量である； ３　ラットにおけるひまし油試験：試験はニメメギールス（Ｎｉｅｒｍｅｇｅｅ ｒｓ　）ら、／９７１、に従って行なう。

試験化合物の級分けした投与量でラットに経口的に投与した。投薬１時間後に各 動物をひまし油／ｄで経口的に挑戦させる。糞便量をひまし油／　、＝２．３、 Ｑ−。

６およびｇ時間後に検査する。下痢の欠如が薬剤有効性の規準である。

ニルメギールスら（Ｎｅｉｍｅｇｅｅｒｓ、　Ｃ，Ｊ、Ｅ、、Ｌｅｎａｅｒｔｓ 。

Ｆ、Ｍ、　ａｎｄ　Ｊａｎｓｓｅｎ、　Ｐ、Ａ、Ｊ、ジフェノキシン、ラットに おける効力ある、経口活性、安全な下痢止剤（Ｄｉｆｅｎｏｘｉｎｅ、　ａ　ｐ ｏｔｅｎｔ、　ｏｒａｌｌｙ　ａｃｔｉｖｅ　ａｎｄｓａｆｅ　ａｎｔｉｄｉａ ｒｒｈｅａｌ　ａｇｅｎｔ　ｉｎ　ｒａｔｓ　）。ＡｒＺｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃ ｈｕｎｇ　（Ｄｒｕｇ　Ｒｅｓ、　）　２２、！；　／乙−３／ｇ。

／　９７２、参照。

動物試験はまた本発明の化合物の人における抗高血圧作用と相関できる活性を表 わす能力を示すために行なった。そのような試験の一つはヤツク　ド　シャンプ ランら（Ｊａｃｑｕｅｓ　ｄｅ　Ｃｈａｍｐｌａｉｎ、　Ｌａｗｒｅｎｃｅ　Ｒ ，’Ｋｒａｈｏｆｆ　ａｎｄ　Ｊｕｌｉｕｓ　Ａｘｅｌｒｏｄ　）　、Ｃ１ｒｃ ｕｌａｔｉｏｎＲｅｓｅａｒｃｈ　ＸＸＩＩ［：　’ｌ　７９　（／　９　Ａ　 ｇ　）　、によシ略述される。この試験法は人における高血圧活性とよく相関す ることが知られ、抗高血圧特性の測定に用いる標準試験である。この試験の結果 からみて、本発明の複素環置換アミツノ尿素は活性な抗高血圧薬であるとみなす ことができる。

本発明の複素環置換アミジノ尿素類およびチオ尿素類は人宿主の寄生動物感染、 特に寄生原生動物感染、の治療に有用である。

複素環置換アミジノ尿素類はまた牛、馬、羊、豚、犬、鶏、七面鳥およびガチョ ウが悩む住血寄生動物疾患の獣医治療に有用である。

これらの化合物は寄生腸内寄生虫（ｈｅｌｍｉｎｔｈ　）、殊にフイラリア（Ｆ ｉｌａｒｉａ　）により、また寄生原生動物、殊にプラスモジウム（Ｐｌａｓｍ ｏｄｉｕｍ　）　およびノタベシア（Ｂａｂｅｓｉａ　）により起される獣医学 疾患の治療に有用である。

細菌学的試験は、人および動物における抗原生動物活性と相関できる活性を表わ す本発明の複素環置換アミツノ尿素類の活性を示すためにモデルシステムで行な うことができる。次の微生物学試験は寄生原生動物の成長および生殖を抑制する 本発明の化合物の活性を示すことができる。

抗マ入すア性血液塗抹標本試験 供血者からのタ、０θｏ、ｏｏｏ寄生した血球をマウスに腹腔内注射する。／θ マウスの複数群がθ、タチメトセル溶液中に懸濁した０、７５ないしｌθＯｍｙ 　／　Ｋ９の範囲の投与量で皮下投与で接種をうける（投与量は塩基として示さ れる）。関心化合物を接種の日（第１日）、第２日および第３日に反復注射する 。薄液塗抹標本は第グ、夕、乙および７０日に行ない寄生原生動物の数を記録す る。

本発明の組成物は、上記式Ｉの化合物の有効単純投与量を、経口的に服用できる 錠剤、カプセル剤、トローチ剤、丸薬、散薬、顆粒剤、懸濁剤、油および水、ま たは類似形態の水性および油性乳剤として提供される治療組成物の製造に一般に 用いられている既知成分と調合することにより投薬に適する形態に製造すること ができる。

動物の治療は有効量の式Ｉの化合物を動物飼料中に飼料補足とともに、または動 物流体入力に溶解１．で混和することにより達成することができる。

化合物は経口的に摂取すると胃および腸から血流中へ容易に吸収される。従って 、好ましい治療法は薬剤を経１］的にりえることであり、そね、は寸だ投薬の最 も安全で最も実用的な径路である。例えば、大寸たは動物が食べない１７′こけ 飲み込むことができないがまたけ飲み込みが困難な場合には適宜の方法を用いる ことができ、薬剤を胃腸管中で吸収することができ捷たは薬剤の溶液を血流に直 接引渡す他の投カ法を用いることができる。

投−／ｊの方法はまた投与の目的により変えることができる。例えば予防処置捷 たは予防治療、免疫前抑制として、あるいは感染動物の治療としての使用は異々 る治療法および投薬形態を必要とすることができる。

本発明の方法の実施における投薬量規制は、もちろん、任意特定の場合に適切な 投薬量の選定において、患者の体重、一般健康状態、年令、障害の程度および薬 剤に対する応答に影響を与えることができる他の因子に考慮を払わねばならない ことに留意して最大の治療応答を保証するものである。平均有効用量は体重にｇ 当り約。、／ないし約５０Ｉ１ｇであり、約／、０ないし約１０Ｉ１９／に９カ 好ましい。

さらに、活性な複素環アミツノ置換尿素は単独あるいは同一またけ頁なる薬理特 性を有する他の薬剤との混合物で投与することができる。

下記は式■の活性化合物を含有する獣医学的および製剤組成物を示す詳細な例で あり、それらの製造の例証に有用である。

実施例■ ／−Ｃ３−（，２−ピリノル）プロピル）　−、Ｊ’　−（プロピルカルバモイ ル）グアニツノニ塩酸塩　２タフ落花生油　／７タ７ 金相互によく混合する。前記混合物の各２００■部を軟質ゼラチン中へ充てんす る。従って活性化合物約２９■を含有する。その力！セルはマラリアおよび犬糸 状虫を含む住血寄生動物の予防または治療のために人および動物に対し投与する のに適する。

実施例■ 各夕０■を含有する経口用７０．０００錠が下記の種類および量の物質から製造 される； ／　−メチル−３−（プロピルカルバモイル）　３００−／−（，２−［ピリノ ルメチル）グアニジノニ塩酸塩 ラクトース　ｕ、ｓ、ｐ、　３汐０ ジヤガイモデンゾン　ｕ、ｓ、ｐ、　３グ乙混合物をステアリン酸Ω０２のアル コール性溶液で湿し、ふるいを通して粒化する。粒化した物質を次の混合ノヤガ イモデノゾン　ｕ、ｓ、ｐ、　３．２０タ　ル　カ　ム　４１００ ステアリン酸マグネシウノ・　ｓ００ 混合物を十分に混合し、錠剤に圧縮する。この錠剤は入用に％に有用である。

１０実施例Ｘ 各５　ｒｎｌが／−力ルパモイル−、３−Ｃａ１−ピリノルメチル）グア：−ツ ノニ塩酸塩り０■を含有するエリキシル剤ハ、転化ｍＶｓｏｍｐを水／Ｑ□ｍｌ で希釈し、これに安息香酸０゜３ｙおｘｖ／−プロピルカルバモイル−３−（， ２−（２−１−’　！Ｊノル〕エチル）グアニジンニ臭化水素酸塩水第１】物１ ０７を加えることにより製造される。アルコ−＃　（ｕ、ｓ、ｐ、香味料０．． ２？含有）１００ｔｕｌｆ加え、水を全量、／ｌに加える。溶液を十分混合し、 ろ過し、容器に入れる。その調剤に寄生動物疾患の撲滅における予防治療のため に人、小動物および鳥類様に対し投与するのに有用である。

実施例Ｘ カプセル剤は下記のように製造される：／−（プロピルカルバモイル）３−（’ ｌ−ビ　／り０２リノルメチル）グアニジンコハク酸塩 ステアリン酸マグネシウム　３２ 微粉砕シリカ　２２ コゞソトフリ　エル　ギヤポット社（ＧｏｄｆｒｅｙＬ、　Ｃｏｂｏｔ、　Ｉｎ ｃ、、　Ｂｏｓｔｏｎ、　Ｍａｓｓ、、により商品名ＣＡＢ−○−３Ｉ　Ｌとし ７て販売される。

成分を互いに十分に混合し、混合物をゼラチンカシセルに充てんする。各カプセ ルに組成物Ｓθθ〜、従ってコハク酸塩／り０ｍｇを含有ブーる。そのカプセル は人ｆ　ｆｃｔｒｉ小動物に投与できる。

実施例刈 錠剤は下記のように製造される： ／　−（３−（、，２−ビリジ／ｌ、　）　ｆＯ％＃　〕−，３１００？＝（プ ロピルカルバモイル）グアニ）　ンＺ　塩酸塩水和物 コーンスターチ　、２０ｙ 炭酸カルシウム　／ダ７ ステアリン酸マグネシウム　／７ 活性化合物とデンプンを十分に混合し、１０％ゼラチン溶液で湿し、屋２０ふる いを通してノラスすることにより粒化する。粒を乾燥し、炭酸カルシウムおよび ステアリン酸マグネシウムと十分混合し、各約７２３■重量で１０ｔ）ｍｑを含 有する錠剤に圧縮する。その錠剤は人および小動物に対する投与に適する。

実施例ｘ■ 組成： ／−（ゾロピルカルバモイル）−３−＜２−　り５ｆピリノルメチル）グアニジ ンニ塩酸塩 ミクロクリスタリンセルロース　ｓｏｙポリビニルピロリノン　１０ｆ！ ステアリン酸マグネシウム　５１ｉ′ 活性化合物と半ルロースをよく混合し、ポリビニルピロリジンの水中溶液で湿し 、屋１０ふるいを通しプレスすることにより粒化する。乾燥した粒をデンプンお よびステアリン酸マグネシウムと混合し、各２．！Ｓｍｇの重量の糖衣錠コアに 圧縮する。次いでそのコアに溶液／を当りアラビアゴム粉乙０１、ゼラチン粉乙 ０２および糖乙００２を含有する糖水溶液の弾性のサブコートを与える。その後 糖分／ｇＯグ、デンプン粉乙０２、タルク粉／２およびアラビアコ゛ム粉／７の 振りかけ粉混合物を糖衣錠コアに付ける。ゼラチンサブコートの被覆および振り かけを約夕回繰返す。そのように処理したコアラコーティングパン中で乙θチ糖 溶液で糖被覆する。糖被榎は各糖衣錠が約グθθ■になるまで繰返す。この製剤 は人および小動物に対する投与に適する。

実施例Ｗ この実施例は本発明の化合物の代表的−員を抗マラリア剤として動物飼料中に利 用する例示である。下記と同様の方法で、本発明に包含される残余の化合物もま た活性抗マラリア剤として動物飼料中に混和することができる。

ブロイラー用の発育促進滋養飼料として意図する薬剤５含有家禽飼料Ｆｉ／−＜ ２．、乙−ジメチルフェニルカル・ぐモイル）−３−＜２−ビリノルメチル）グ アニジノｏ　、、　、ｏ　０５重量％を下記のものからなる基本家禽糧食中に混 合することによシ製造される： 成　分　量 ニーノＦ−ル屋２イエロー、粉砕、　２　／／コ３安定化グリースまたは植物油 　２　６０大豆油ミール（低繊維含量に０％たんばく質）　りざθコーングルテ ンミール　２　夕０ 魚粉、酸化防止剤処理４０％たんばく質　！／３゜魚可溶物、乾燥品ベース　ｆ 　１０ 獣肉および骨片、５０％たんばく質　Ｓ’　／４ｔＯコーンデイステイラーズ乾 燥可溶物　グ　タ０（Ｃｏｒｎ　ｄｉｓｔｉｌｌｅｒｓ　ｄｒｉｄ　５ｏｌｕｂ ｌｅｓ）硫酸マンガン、飼料級　ｆ　０．７！；炭酸亜鉛または酸化亜鉛　１　 θ、２タ安定化ビタミンＡ　ＬＩＳＰ単位乙、００ｏ、〃θビタミンＤ３　１０ 単位　ｕｏ、ｏｏ。

ビタミンＥ酢酸塩　ＩＵ　タ、０００ ビタミンＥ（メナ・ゾオンナトリウムビスルフィット）　１　２ＤＬ−メチオニ ンまたはヒドロキシ類似体　１ｂ　／酸化防止剤（エトキシクィンマタは　ｌｂ 　Ｏ，２，！；フチル化ヒドロキシトルエン） 式Ｉの任意の活性アミツノ尿素化合物を含有する同様の飼料を製造することがで きる。

実施例Ｘ■ ／−カルバモイル−３−（４−ビリノルメチル）グアニジノニ塩酸塩の被包は米 国特許第３．ｑｑ３．９／り号の手順により次のように製造される：ポリＬ−ラ クチド／　０　、０．９と／−力ルパモイル−３−（ｌｌ−ピリジルメチル）グ アニジノニ塩酸塩７．０ｙを混合し、ラクチドの融点に加温する。混合物を冷却 し粉末に粉砕する。

実施例■ ／−〔３−Ｃ２−ピリジル）プロピル＞３−（プロピルカルバモイル）グアニジ ンニ塩酸塩水和物の被包は米国特許第３　、　！；２３　、ワθ乙号に従って次 のように製造される二 ２．２−ビス（４ｔ−ヒドロキシフェニル）−プロパンのポリカーゴネートタグ を塩化メチレンタθσ中に溶解して溶液を調製する。この溶液にサリモマイシン （Ｓａｔ　ｉｍｏｍｙｃｉｎ　）　／　ｆ　ｆ：分散させる。この溶液をエチレ ングリコール／りθｄ中に小滴に乳化し、塩化メチレンを徐々に蒸発させる。固 体マイクロカッセルを遠心機にかけることによシ捕果し水で洗浄する。

上記のように被包形態の埋設物は血液が／θ−２θチー２θム％を含有するよう な量でアミツノ尿素化合物を放出する。実施例に示したように種々の型の被包体 を使用することができ、それらのすべては化合物の種々の放出速度を有すること ができ、また動物の大きさの変動を認めるとき、埋設物の大きさを変えることは 容易に実現でき、状況により要求されるであろう。しかし、一般に埋設物の大き さは約０．夕ないし約りグラムであり、必要であれば、複合投薬形態を牛のよう な大形動物に投与することができる。埋設物中のアミジノ尿素の量は約夕重量係 から９夕重量％まで変えることができる。被包体ハ皮膚中のスリットに差込み、 あるいはマイクロカプセルの場合に、注入装置にょジ投萼することができる。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の７第１項） 特許庁長官　若　杉　和　夫　殿 １、特許出願の表示　ＰＣＴ／１Ｊｓ８１１０　ｌ　１４６３、特許出願人 ５、補正書の提出年月日　昭和５７年１月１５日０−１ｚル（ンターナショナル （オーパンーズ）バリーカール　ツインメルマンおよびスチュアートアラン　ド ノドンン 国際出願部ＰＣＴ／ＵＳｇ　／１０／　／ＩＩ乙号７９ｇ／年ｇ月コダ日提出 複素環アミジノ置換尿素およびそれらの薬剤利用のＰＣＴ出願の件 世界知的所有権機関国際事務局 上記国際出願の請求の範囲を下記の如く補正する。

請求の範囲第７項中、［予防または治療療法」を削除し、「に悩む・・・におけ る胃腸過酸症、潰瘍誘発症状または障害、不整脈、あるいは原生動物感染を治療 する」を特徴する 請求の範囲第３項中、「請求の範囲第１項」の後に「または第２項」を加入する ； 請求の範囲第３項中、「Ｓ−イミダゾール」を削除する；請求の範囲第グ項を請 求の範囲第５墳（補正した）と変更する； 請求の範囲第５項（補正した）中、「／、２または３」を削除し、「グ」を特徴 する 請求の範囲第３項を請求の範囲第６項（補正した）と変更する： 請求の範囲第６項（補正した）中、［／、２または３ｊを削除し、「ダ」を特徴 する 請求の範囲第６項を請求の範囲第７項（補正した）と変更する； 請求の範囲第７項（補正した）中、「２−または３」を削除し、「ヴ」を特徴す る 請求の範囲第７項を請求の範囲第３項（補正した゛）と変更する： 請求の範囲第３項（補正した）中、「〆、２または３」を削除し、「ダ」を特徴 する 請求の範囲第３項を請求の範囲第９項（補正した）と変更する： 請求の範囲第９項（補正した）中、「／、２才たは３」を削除し、Ｉｌｌを特徴 する 請求の範囲第９項を請求の範囲第９項（補正した）と変更する； 請求の範囲第７項（補正した）中、「Ｓ−イミダゾール」を削除し、「Ｎ１０ま たはＳのへテロ原子」の後に「ただし、Ｒ１が弘−イミダゾールでおシ、ｎが／ ないし３であるときは、Ｒ５またはＲ６の一つはＨ以外である；」を加入する： 請求の範囲第１０項中、「／／」を「り」と変更する：請求の範囲第１／項中、 Ｆ／／ＪｋＦ３Ｊと変更する：請求の範囲第１ダ項中、「３」を「り」と変更す る；請求の範囲第７７項中、「ワ」をＦ４ａと変更する；また 請求の範囲第ユ乙項中、「９」をＦ４ａと変更する。

添付書類は上記国際出願の請求の範囲の補正を含む差替頁である。

原請求の範囲は、／９ｇ／年／７月Ｓ日付国際調査報告における米国特許第り、 ７６６２ｇ６０号の引用に鑑み補正される。

論　議 原請求の範囲第９項（新築ｑ項）は、Ｒ４をグーイミダゾールを含む複素環の群 から選ばれる複素環、但し、Ｒ４がグーイミダゾールであシ、ｎが／、コまたＦ １ａであるときＲ５ｔたはＲ６の一つが水素以外でなければならない、として明 確にするため補正した。

さらに、「Ｓ−イミダゾール」は余分のため原請求の範囲第９項から削除した。

請求の範囲第１項（補正した）は、定義した化合物の有効量を悩む人または動物 に投与することにょシ胃腸過酸症、潰瘍誘発症状および障害、不整脈または原生 動物感染を治療する方法を特徴とする 請求の範囲第３項（補正後）はＲ１を、「Ｓ−イミダゾール」を含まない複素環 の群として明確にし、捷た特許請求の範囲第１またはコ項に従属させる。

原請求の範囲第４，５，４．７および３項はそれぞれ新請求の範囲第３，４．７ 、ｇおよび９に符号を変え、請求の範囲第９項（補正した）に従属させる。

従属請求の範囲第１０、／／、／ｌｌＸ　／りおよび２、特許請求の範囲第９項 に従属させるため補正した。

この補正の記入を謹んで要請する。

謹んで具申する 代理人署名 請　求　の　範　囲 ／　式： ％式％ Ｒ１はＮ、Ｏ−ｊたＶｉＳのへテロ原子／ないしグ個を含むことができ：合計約 ３ないし約２０個の炭ｌ原子を含有する汐ないし７原子環あるいはりないし／３ 原子の縮合環または橋かけ環；およびそれらのＮ−オキシドまたはＳ−オキシド であシ： Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または低級アルキルであり： Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキン、 アリール、アラルキルまたは複素環基であり、あるいはＲ５とＲ６とは、それら が結合している窒素とともにさらに０ないし２個のＮ１０またはＳのへテロ原子 を含むことができる３ないし７原子環を形成する。

の化合物、およびそれらの酸付加塩の有効量を投与することを含む、悩む大また は動物における胃腸過酸症、潰瘍誘発症状または障害、不整脈、あるいは原生動 物感染を治療する方法。

２　ＸがＯまたはＳであり： ｎがＯ１’Ｘ２または３であり； Ｒ１がＮ、０またはＳの／ないし３個のへテロ原子を含む置換または非置換の３ Ｘ乙捷たは７原子環：並びにそれらのＮ−オキシドおよびＳ−オキシドであり； Ｒ２が水素捷たは低級アルキルであり：Ｒ５およびＲ６が水素、低級アルキル、 シクロアルキル、低級アルコキシまたはアラルキルであり、あるいはＲ５とＲ６ とが、それらが結合している窒素とともに３ないし７原子複素環を形成する： およびそれらの酸付加塩である、請求の範囲第１項記載の方法。

３、Ｒ，が／−ビロール、ノービロール、３−ピロール、ノーフラン、３−フラ ン、コーチオフエン、３−チオフェン、コーチトラヒドロチオフェン、３−テト ラヒドロチオフェン、／−イミダゾール、２−−１ミダゾール、グーイミダゾー ル、２〜オキサゾール、グーオキサゾール、Ｓ−オキサゾール、２−チアゾール 、クーチアゾール、Ｓ−チアゾール、／−ピラゾール、３−ピラゾール、グーピ ラゾール、Ｓ−ピラゾール、／−ピロリジン、ニービロリジン、３−ピロリジン 、／−（３−ピロリン）、ノー　（３−ピロリン）、３−（３−ピロリン）、ニ ービリソル、３−ビリノル、グービリツル、ニーピリミジン、クーピリミジン、 Ｓ−ビリミジン、乙−♂リミノン、λ−プリン、乙−ミジン、ｇ−ミジン、９− ミジン、ニーキノリン、３−キノリン、グーキノリン、Ｓ−キノリン、乙−キノ リン、７−キノリン、ｇ−キノリン、／−インキノリン、３−・イソキノリン、 クーイソキノリン、汐−インキノリン、乙−・イソキノリン、７−インキノリン 、ｇ−インキノリン、捷たはカルバゾールからなる群から選ばれる複素環であり ；前記複素環は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニ ル、アラルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、ド、アミ ノ、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級アルコキシアミノ、およ びアラルコキシアミノのような環置換基により、モノ、ジ、トリまたはテトう置 換されていることができる、請求の範囲第１または二項記載の方法。

ダ　式： ％式％： （３ ミジン、乙−ビリミジン、ノーミジン、乙−ミジン、ｇ−ミジン、７−ゲリン、 ２〜キノリン、３−キノリン、クーキノリン、汐−キノリン、乙−キノリン、７ −キノリン、ｇ−キノリン、／−イソキノリン、３−イソキノリン、グーインキ ノリン、ｓ−インキノリノ、乙−イソキノリン、７−−ｆソキノリン、ｇ−イソ キノリン、またはカルバゾールからなる群から選ばれる複素環であり：前記複素 環は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、アラル キル、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級 アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキン、ハロ低級アルコキシ 、アミド、アミン、低級アルキルアノルオキ／、アルキルアミノ、低級アルフキ ／アミノ、およびアラルコキシアミノのような環置換基により、モノ、ノ、トリ ーまだはテトう置換されていることができ； Ｒ２、Ｒ５およびＲ４は水素または低級アルキルであり　； Ｒ５およびＲ６（付水素、アルキル、／クロア／Ｌキル、アラレクーニル、ア刀 二１キ／、アリール、アラルキルたは複素環基であり、あるいはＲ５とＲ６とが 、それらが結合している窒素とともにさらに０ないし２個のＮ１０またはＳのへ テロ原子を含むことができる３ないし７原子環を形成する、たたし、Ｒ１　がｑ 〜イミグゾールであり、ｎが／ないし３であるときは．、Ｒ５　ｔたはＲ６　の 一つばＨ以外である； に従う化合物、およびそれらの酸付加塩。

ｊ，７　請求の範囲第グ項記載の化合物の有効量を投与することを含む、人の胃 腸過酸症および潰瘍誘発症状または障害を治療する方法。

乙　胃腸の痙撃に悩む患者に請求の範囲第９項記載の化合物の治療に有効な量を 投与することを含む、胃腸痙撃を治療する方法。

７　請求の範囲第弘項記載の化合物の有効量全投与することを含む、人および動 物における下痢を治療する方法。

ｇ　請求の範囲第グ項記載の化合物の有効量を患者に投与することを含む、不整 脈に悩む患者における不整脈全治療する方法。

ｑ　結末の範囲第４１項記載の化合物の有効量を含有する組成物を投与するとと 全含む、原生動物の感染に悩む人および動物を治療する方法。

１０　Ｒ１　か次の複素環基： ｍばＯないしダであり： Ｒはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、ア ラルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級ア ルカノイル、低級アルコキ／、アリール低級アルコキ／、ハロ低級アルコギン、 アミド、アミン、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級アルコキシ アミノ、およびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる環置換基である、 の一つである、請求の範囲第９項記載の化合物、およびそれらの酸付加塩。

／／Ｒ１　が次の複素坩基： ｍは０ないし３であシ； Ｒはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、ア ラルキル、ニトロ、シアン、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級プ ルカッ−イル、低級アルコキシ、アＩＪ　／し低級アルコキシ、ノ・口低級アル コキシ、アミド、アミン、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級ア ルコキンアミノ、およびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる環置換基で ある、 の一つである、請求の範囲第７項記載の化合物およびそれらの酸付加塩。

／、２．　Ｒがフェニルまたは置換フェニルである、請求の範囲第１０または１ １項記載の化合物。

の基であシ、式中　Ｒ／およびＲ／／　が水素、・・口、低級アルキル、ハロ低 級アルキル、ニトロ、アミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ア リール低級アルコキシ、アシルオキシ、シアン、ハロ低級アルコキシ、アシルま たは低級アルキルスルホニルであり：Ｒ′　およびＲ／／　の少くとも一つは水 素以外である、請求の範囲第７２項記載の化合物およびそれらの酸付加塩。

／ｌｌＲ，が次の複素環基： ｍは０ないしグであり： Ｒはハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、ア ラルキル、ニトロ、シアン、スルホニル、ヒドロキシル、カル？キシル、低級ア ルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、 アミド、アミン、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級アルコキシ アミノ、およびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる環置換基である、 の一つである、請求の範囲第７項記載の化合物、およびそれらの酸付加塩。

ｌＳ式： Ｘは酸素または硫黄であり； ｎは０、／、２または３であり： ノルからなる群から選ばれ； Ｒは水素、低級アルキル ある１ の化合物、およびそれらの酸付力ロ塩。

／乙式： Ｘは酸素または硫黄であり： ｎは０、／Ｘ２または３であり： よびｑ−ピリジルメチルシカ・らなる群力）ら送ばれ；■４ ある、 の化合物、およびそれらの酸付加物。

／’Ｚ　Ｘが酸素である、請求の範囲第り、、／θ、／１１／２、／３、／グ、 １５捷たは／４項記載の化合物。

／ざ　／−ゾロビルカルパモ・ｆルー３−（２−ピリジルメチル）グアニジン； およびその酸付加塩。

／９　／−カルバモーイル−３−（ｑ−ビリノルメチル）グアニジン；およびそ の酸付加塩。

コθ　／−ゾロビル力ルバモーｆルー３−（２−〔２−ｅ’）ジルコエチル）グ アニジン：およびその酸付加塩。

２／ｌ−ゾロビル力ルパモイル−３−（３−ビリはルメチル）グアニジン；およ びその酸付加塩。

２２／−ゾロビル力ルパモイル−３−Ｃ３−（２−ビリゾル）ゾロビル〕グアニ ジン；およびその酸付加塩。

２３／−メチル−３−（ｆロピル力ルパモイル）−／−（、２−〔２−ピリジル コエチル）グアニジン：およびその酸付加塩。

２１１／−力ルパモイル−３−（２−ビリノルメチル）グアニジン；およびその 酸付加塩。

２左　／−（２−ピリジルメチルアミジノ）−３−（２。

乙−ジメチルフェニル）尿素；およびその酸付加塩。

２ム請求の範囲第ダ、ｌＯ、／／、／２、／３、／ｌ。

／Ｓ１　／乙、／７、／ｇＸ　／９、２０、２／，２２、２３、２’ｌまたは２ 左項記載の化合物と薬剤とを含む、薬剤組成物。

２、特許請求の範囲第１項記載の化合物と食用に適する基剤物質とを含む、動物 飼料添加物。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 ／　式： 式中、 Ｘは０またはＳであり； ｎば０ないし３であシ； Ｒ１はＮ、ＯまたばＳのへテロ原子／ないしり個を含むことができ一合計約３な いし約２θ個の炭素原子を含有する夕ないし７原子環あるいはりないし／３原子 の縮合環または橋かけ環；およびそれらのＮ−オキシドまたはＳ−オキシドであ り、 Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は水素または低級アルキルであり； Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキシ、 アリール、アラルキルまたは複素環基であり、あるいはＲ５とＲ６とは、それら が結合している窒素とともにさらにθないしコ個のＮ１０またはＳのへテロ原子 を含むことができる３ないし７原子＠を形成する、 の化合物、およびそれらの酸付加塩の有効量を投与することを含む、人または動 物の予防または治療法の方法。 コ、　ＸがＯまたはＳであり； びにそれらのＮ−オキシドおよびＳ−オキシドであり；Ｒ２が水素または低級ア ルキルであり；Ｒ５およヒＲ６が水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級ア ルコキシまたはアラルキルであり、あるいはＲ５とＲ６とが、それらが結合して いる窒素とともに３ないしり原子複素環を形成する； およびそれらの酸付加塩である、請求の範囲第１項記載の方法。 ３、Ｒ７が／−ピロール、ニービロール、３−ビロール、ニーフラン、３−フラ ン、コーチオフエン、３−チオフェン、λ−テトラヒドロチオフェン、３−テト ラヒドロチオフェン、／−イミダゾール、コーチアゾール、ｑ−イミダゾール、 ターイミダゾール、コーチアゾール、ｑ−オキサゾール、ターオキサゾール、コ ーチアゾール、ターチアゾール、ターチアゾール、／−ピラゾール、３−ピラゾ ール、グービラゾール、ターピラゾール、ｌ−ピロリジン、ニービロリジン、３ −ピロリジン、１−（３−ビロリン）、２−（３−ビロリン）、３−（３−ビロ リン）、ニーピリジル、３−ピリジル、ｑ−ピリジル、λ−ピリミジン、グーピ リミジン、ターピリミジン、６−ピリミジン、コープリン、６−プリン、ｇ−プ リン、デープリン、コーキプリン、３−キノリノ、クーキノリン、ターキノリン 、乙−キノリン、７−キノリン、ｇ−キノリン、／−イノキノリノ、３−インキ ノリン、ｑ−イソキノリン、ターイソキノリン、乙−インキノリン、７−インキ ノリン、ｇ−インキノリン、またはカルバゾールからなる群から選ばれる複素環 であり；前記複素環は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級ア ルキニル、アラルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、カ ルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキシ、ハ ロ低級アルコキシ、アミド、アミノ、低級アルキルアシルオギン、アルキルアミ ノ、低級アルコキシアミノ、およびアラルコキシアミノのような環置換基により 、モノ、ノ、トリまたはテトラ置換されていることができる、請求の範囲第１項 記載の方法。 ／ｌ　請求の範囲第１、ユまたば３頂記載の化合物の有効量全投与することを含 む、人の胃腸過酸症および潰瘍誘発症状または障害を治療する方法。 Ｓ　胃腸の痙里に悩む患者に請求の範囲第１、コまたは３ｍ記載の化合物の治療 に有効な量を投与することを含む、胃腸症ｔを治療する方法。 ム　請求の範囲第２またに３項記載の化合物の有効量を投与することを含む、人 および動物における下痢を治療する方法。 ７　請求の範囲第１．２または３項記載の化合物の有効量を患者に投与すること を含む、不整脈に悩む患者における不整脈を治療する方法。 ｇ　請求の範囲第１．２または３項記載の化合物の有効量を含有する組成物を投 与することを含む、原生動物の感染に悩む人および動物を治療する方法。 ＸはＱまたばＳであり： ｎは０ないし３であり： Ｒ１は／−ピロール、ニーピロール、３−ピロール１．２−フラン、３−フラン 、コーチオフエン、３−−ｆ−オフエン、２−テトラヒドロチオフェン、３−テ トラヒドロチオフェン、／−イミダゾール、２−イミダゾール、グーイミダゾー ル、ターイミダゾール、ニーオキサゾール、クーオキサゾール、ターオキサゾー ル、２−チアゾール、クーチアゾール、ターチアゾール、ニーピラゾール、３− ピラゾール、グーピラゾール、ターピラゾール、／〜ピロリノン、ニーピロリノ ン、３−ピロリノン、／−＜３−ビロリン）、ニー（３−ビロリン）、３−（３ −ビロリン）、ニービリノル、３−ピリジル、ｑ−ぎりゾル、ニービリミツノ、 ターピリミジン、ターピリミジン、乙−ピリミジン、ニーゾリン、乙−プリン、 ｇ−プリン、９−７’リン、ニーキノリノ、３−キノリン、クーキノリン、ター キノリン、乙−キノリン、７−キノリノ、ｇ−キノリン、／−イソキノリン、３ −イソキノリン、ｑ−イソキノリン、ターイソキノリン、乙−イノキノリン、７ −イソキノリン、ｇ−インキノリン、またはカルノぐゾールからなる群から選ば れる複素環であり；前記複素環は水素、低級アルキル、低級アルケニル、アリー ル、低級アルキニル、アラルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロ キシル、カルボキシル、低級アルカノイル、低級アルコキン、アリール低級アル コキ／、ハロ低級アルコギ／、アミド、アミノ、低級アルキルアンルオギシ、ア ルギルアミノ、低級アルコキシアミノ、およびアラルコキシアミノのような環置 換基により、モノ、／゛、トリまた；はテトラ置換されていることかてき： Ｒ２、Ｒ３およびＲ４に水素または低級アルキルであり　； Ｒ５およびＲ６は水素、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルコキン、 アリール、アラルキル、または複素環基であり、あるいはＲ５とＲ６とが、それ らが結合している窒素とともにさらにりないし２個のＮ、ＯまたはＳのへテロ原 子を含むことができる３ないし７原子猿を形成する、 に従う化合物、およびそれらの酸付加塩。 ＩＱ、Ｒ，が次の複素環基。 ｍは０ないし夕であり； Ｒはハロケ８ン、低級アルギル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、 アラルキル、ニトロ、シアン、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級 アルカノイル、低級・アルコキン、アリール低級アルコキン、ハロ低級アルコキ シ、アミド、アミン、低級アルキルアシルオキシ、アルキルアミノ、低級アルコ キシアミノ、およびアラルコキシアミノから々る群から選ばれる環置換基である 、 の一つである、請求の範囲第１，２項記載の化合物、およびそれらの酸付加塩。 ／／Ｒ４が次の複素環基゛ 式中： Ｒ［ハロケ８ン、低級アルキル、低級アルケニル、アリール、低級アルキニル、 アラルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低級 アルカノイル、低級アルコキシ、アリール低級アルコキン、ハロ低級アルコキン 、アミド、アミン、低級アルキルアノルオキ／、アルキルアミノ、低級アルコキ ンアミノ、およびアラルコキシアミノからなる群から選ばれる環置換基である、 の一つである、請求の範囲第７２項記載の化合物、およびそれらの酸付加塩。 ／、２　Ｒ５かフェニルまたは置換フェニルである、請求の範囲第７０捷たは７ ７項記載の化合物。 ／３　Ｒ５か式： の基であり、式中、Ｒ′　およびＲ／／が水素、）・口、低級アルキル、ハロ低 級アルキル、ニトロ、アミノ、アフルアミノ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ア リール低級アルコキシ、アシルオキシ、シアン、ノ・口低級アルコキン、アンル または低級アルキルスルホニルであり；Ｒ′　およびＲ／／　の少くとも一つは 水素以外である、請求の範囲第７２項記載の化合物およびそれらの酸付ｌグ　Ｒ １が次の複素環基： ｍは０ないしグであり： Ｒはハロケ゛ン、低級アルキル、低級アルケニル、ア！Ｊ−ル、低級アルキニル 、アラルキル、ニトロ、シアノ、スルホニル、ヒドロキシル、カルボキシル、低 級アルカノ−ｆル、低級アルコキノ、アリール低級アルコキン、ハロ低級アルコ キシ、アミド、アミノ、低級アルキルアンルオキ／、アルキルアミノ、低級アル キルアミノ、およびアラルフキ／アミノからなる群から選ばれる環置換基である 、 の一つである、請求の範囲第３項記載の化合物、およびそれらの酸付加塩。 ７５式： ％式％ Ｘは酸素捷たは硫黄であり； ｎは０、／、２捷たは３であり； Ｒ７はスーピリノル、３−ピリノルおまひグービリノルからなる群から選ばれ； Ｒ６は水素、低級アルキル捷たは低級アルコキンである、 の化合物、およびそれらの酸付加塩。 ｌ６式： Ｘは酸素または硫黄であり； ｎは０、／、コまたは３であり； Ｒ１はニービリソルメチル、３−ピリノルメチルおよびクーピリノルメチルから なる群から選ばれ；Ｒ６は水素、低級アルキルまたは低級アルコキシである、 の化合物、およびそれらの酸付加塩。 ／’Ｚ　Ｘが酸素である、請求の範囲第９、／θ、／／、／２、／３、／グ、１ ５または／６項記載の化合物。 ７ｇ　／−プロピルカルバモイル−３−（２−ピリノルメチル）グアニジン；お よびその酸付加塩。 ／ｑ　メーカルパモイルー３−（クーピリノルメチル）グアニジン；およびその 酸付加塩。 ２０、　７−ブロビルカルパモイルー３−（２−Ｃ２−ビリノル〕エチル）グア ニジン；およびその酸付加塩。 ２／／−プロピルカルバモイル−３−（３−ピリノルメチル）グアニジン；およ びその酸付加塩。 ２．２７−ノロピルカルバモイルー３−Ｃ３−（２−ピリジル）ｆロピル〕グア ニジン；およびその酸付加塩。 ２３、／−メチル−３−（ｆロビルカルパモ−ｆル）−／−（２−Ｃ２−ピリツ ルメチル）グアニジン：およびその酸付加塩。 、２．１１／−カルバモーイル−３−（２−ピリツルメチル）グアニジン；およ びその酸付加塩。 ２汐　／〜（２−ピリノルメチルアミツノ）−３−＜２゜乙−ノメチルフェニル ）尿素；およびその酸付加塩。 ２４晶求の範囲第９．１０、／／、／２．１３、ｌｑ１／３．／乙、／７．７ｇ 、／９．２０．２／、２２．２．３．２’ｌまたは２汐項に記載の化合物と薬剤 の基剤とを含む、薬剤組成物。 ２７島求の範囲第１項記載の化合物と食用に適する基剤物質とを含む、動物飼料 添加物。