JPS58501724A

JPS58501724A - ２−ヒドロキシプロピルアミンアリ−ルエステル誘導体

Info

Publication number: JPS58501724A
Application number: JP57503552A
Authority: JP
Inventors: カム・シユング・ツアム; マテイア−・ウイリアム・エル
Original assignee: アメリカン　ホスピタル　サプライ　コ−ポレ−シヨン
Priority date: 1981-11-12
Filing date: 1982-10-28
Publication date: 1983-10-13
Also published as: EP0093765A1; CA1201438A; DE3274640D1; AU562862B2; IL67243A0; IT1149118B; JPS6320424B1; ES523805A0; ZA827749B; ES8500887A1; WO1983001770A1; ES530788A0; EG16198A; EP0093765A4; ES8505942A1; ES523804A0; ES8401014A1; EP0093765B1; GR78306B; IT8249477A0

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】２−ヒドロキシフロビルアミンアリールエステル誘導体発明の背景本発明の化合物はその重要な薬理作用の故に有用である。これはβ−アドレナリン作動性遮断作用を示し、かつまた緑内障の治療に有用である。

本発明はまた氾・疾患の治療もしくは予防に関する。

より特定的足は、本発明はβ−アドレナリン作動注遮断渠を投与することからなる心疾患の治療もしくは予防の新規方法に関し、かつこのような万去：Ｃ有用な化合ｖＩＪに関する。

心臓、肺、脈管系およびその池の器官におけるβ−アドレナリン作動性受答体の交感神経系刺激を遮断する化合物の重速的および予防的使用はよく記載されて（・る。か＼る化合物は典型的には心臓の作業、すなわち）ＬＬ−拍数およＯ・収縮力を減少させる目的で虚血性心疾患または心筋梗基の患者に治療的に投与されている。

心Ｉ４の作業を減少させることは酸素要求を減少させ、かつまた実際（Ｃは酸素の′共、伶を増大させ祷る。而して、屯・臓の作業を以少させることはさらにｌ１ｉ１１＆か頂傷を受ｔ・するのを妨げ、かつｊ心症ケ桟５ことθ・できる。

β−アト７ナリノ作！＋１７１性ψ１］淑はまたカテコールアミンの量か増如するので不整１派を悪化させるがある（・は引、起すかもしれない。而して、β− 遮断剤は不整脈の危暎を減少させるために用いることもできる。

本発明の化合物のあるものは種々の器官におけるβ−アドレナリン作動性受答体を選択的に遮断する。心臓のβ受容体は一般一てβｌ受容体として言及され、血管返逼および気雪支〕広張：（ｌ″ＪＡ運するβ受容体はβ２受容体である。選択的なβ遮断剤は普皿圧や気Ｒ支収縮を引起す可能性が少ないので心疾患の、治療に望ましい。

多くのβ□選択的アドレナリン作動注４断剤が発見されている［　Ｓｍ１ｔｈ、　Ｌ、Ｈ，、Ｊ、　Ａｐｐｌ、　（１’ｂｅｍ、　Ｂ１０ｔｅＣｂｎＯ１，。

２８．２０１−２０２（１９７８））。か＼る化合物の大部分は１−アミノ−ミーアリールオキシ−２−ｆロバノール￥構造日ワに変えた化合物である。

従来、β連析削研究の主流は心臓病の患者に長期にわたり投与できる化合物の開発：（あった。しかし、心合症を通じて、１ことえば、ＩＬＬ−肋梗基を通じてまたはその直後危Ｘ法態の場合１・τは心臓の作業をすばやく低下させるか、あるいはリズム惟？改善するこ−とがしばしば望まれろ。普通のβ遮断剤はか＼る治療に用いることができるが、その作用の持９光時間は医者が望むよりもずっと長い。長し・Ｎｉ作用を有するＩａｄ剤は心臓の作業を正誰に制御できず、また危篤状態Ｆ必要なβ遮ｄ籾釆の迅速なもどりも不可ｆ止である。たとえば、七細小童が危硬なほど低くなつ一礪合１τは、７２２断作用をす：ｆ、やく低Ｆせしめるがもしくは除去することが望ましい。市販のβ遮断剤の場合シτ作用が長くのこると意図とは逆の結果を招き、そのような心臓病患者の危篤状態を通じて医者（・で要求さｎる治療上の決断を非常に面倒なものとしてしまう。

従って、短見・持視作用を有するβアドレナリン遮断剤を用いる医薬製剤および治療方法が必要となる。

本発明の化合物３ま新規β遮断剤である。この化合物にはエステル基が存在しているので、この化合物は代謝して、β逗＠削としては不活性で、非常に極在の強い、かつ容易；τ排泄さｎる代謝圧器となることが予想される。

本発明の化合物のあるものは大循環に注入後角、速に代謝されるので、β遮断作用の持続は短し・。か＼る化合物は静脈内投与によるある・Ｌ・血管次のの治療を通じて正確な１樹１を可能とするので特に有オリである。

本発明のｆヒ合吻はまた眼（Ｃ同然投与することにより緑内障の治療もしくは眼内圧の低下に有用である。大循環で待伏時間が短く、眼必中で良好な安定性を有する化合物は全身的な副作用を引起す町飽性が低いので、待；Ｃ有用である。

球内誦５・ま眼内圧の増大により特徴づけられる眼の状、１ルである。この状掠は冶Ｉをしなけｒば、つい（τはもとにもどらなし・Ｈ’４４俣のＬ阜吾、ひいては失明となる。緑ン）４の通冨の市原にシ′ｉピロカルビンおよび（または）エピネフリンを眼に１日数回投与する尚処投与がある。

眼内圧を低ｒさせるための神々のβ遮断剤の１史用がよく記載されている。たとえば、ｓｉ、ｏｎｅの米；国特許第４，１９５，０８５号はβ遮断化合物、チモロールマレエートを眼に投与することによる緑内障の治療方法を記載している。

米国特許第４．１２７，６７４号はアルファおよびベータの両アドレナリン作動注受容体の既知の拮抗物質であるラベタロールによる緑内障の治療方法を記載している。しかし、これらの方法はまたこのβ遮断化合物の大循環中への吸収が望ましくない副作物を引起すとし・う重大な欠点を有する。か＼る吊１」作用（ま心臓、細気管支および血管に対するβ遮断作用が長ひくことによる。たとえば、Ｐｈｙｓｉｃ１ａｎｓ’　Ｄｓｓｋ　Ｒｅｆｅ−ｒｅｎｃｅ、　Ｃｈａｒｌｅｓ　Ｅ、　Ｂａｋｅｒ、　Ｊｒ、、６５版１９８１年１２６３頁によれば、チモロールマレエートの１％　熟読用の不才１」な反応には気管支けいれん２よび心不全、ならひ（τ・Ｌ・伝導欠乏かある。従って、望ましくない全身的吊り作用か比較的ない緑内障の治療方法もしくは眼内−圧の低下方法が必要である。

重合の要旨本発明は一般式％式％）（式中、Ａｒは置換ずたは非ｉ喚芳香顕基または複素環式基てあり、■は１な（・し約１０１向の炭素原子を有するアルキレンであり、トは−ＮＲ２ＣＯＲ，、 −ＮＴ’＜、Ｃ０ＮＲ，Ｒ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ］、−ＮＲ２Ｓ０２ＲＩＲ３、または−ＮＲ２ＣＯＯＲ，であり、Ｒよ、Ｒ２オよヒＲ３は同一または異り水素、アルキル、アフレコキンアルキルニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールまたはアルアルキルであり、但し、Ｂが一ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ，または一１輯２ＣＯＯＨ□のときはＲ□は水素ではなく、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜７貞の複素環式基を形成してもよい）の化合物および医薬として使用可能なその塩に関する。

発明の詳ｌｉｄな記載本発明は式％式％〔成田、Ａ．ｒは単環、多環および複素環系を含む置換または非置換芳香族基であり；Ｗは１〜約１０ケの炭素原子の直鎖または分岐鎖アルキレ／であり一Ｂ（ま−ＮＲ２ＣＯＲ□、−ＮＲ２ＣＯＮＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ］、　ＮＲ２ＳＯ２１俄□へ、または−ＮＲ２ＣＯＯＲであり、Ｒ□、Ｒ２およびＲ３は同一または異り、水素、１〜約１０ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキルは同一または異り、１〜杓１０ケの炭素原子を■する）、３〜約８ケの炭素原子の７クロアルキル、６〜約１０ケの炭素原子のアルクニル、６〜ポつ１０ケの炭素原子のアルキニル、アリール（これは２〜約１０ケの炭素原子の単環または多環の芳香族または複素環糸、たとえはフェニル、ナオフェニル、イミダ・ブール、オキサゾール、インドール等を含む）、アルアルキル（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アリールは２〜約１０ケの炭素原子の飽和ヱたは不惑和の単環または多環の芳香族または複素環系、たとえばベンジル、フェネチル、６，４−ソメトキンフエネテル、１，１−ツメチル−２−（６−インドリル） −エチル等を表わす）であり、但し、Ｂか一ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ□または一ＮＦ．２ＣＯＯＲ１のときはＲ１は水素ではな（、あるいはＲ工およびＲ３はＮと一緒ＶＣ５〜７員の複素環式基、たとえ：・イビロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンまたはナオモルホリンを形成する〕の化合吻に関する。芳香族（Ａｒ）の置換基としては１〜約１０ケの炭素原子の低級アルキル、２〜約１０ケの炭素原子のアルクニル、２〜約１０ケの炭素原子のアルキニル、アルコキン（アルキルは１〜約１０ケの炭素原子を有する）、・・ロケゞン、アセトアミド、アミン、ニトロ、１〜約１０ケの炭素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜約１ σ・ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、シアン、アリールアルコキン（アルキルは１〜約６りの炭素原子を有し、アリールは置換または非置換フェニルである）および式（式中、Ｒ４は低級アルキル、アリールまたはアルアルキルであり、Ａは直接の３若合、１〜約１０ケの炭素原子のアルキレン、または２〜約１０ケの炭素原子Ｄアルケニレンである）の基があげられる。ここに記載される化合物はいかなる特定の立体異注配誼にも限定されない。この化合物は医薬として使用ｉ５Ｔ能な酸付加囁、たとえば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、ノユウ酸塩、グルコ／酸垣、重石酸塩等として投与することができる。

本発明に含まれる化合吻（（は式％式％〔式中、Ａｒは非置換芳香族基、または１〜；灼６ケの炭素原子のアルキル、２〜約６ケの炭素原子のアルクニル、２〜の１０ケの炭素原子のアルキニル、アルコキン（アルキル基か１〜約６ケの炭素原子を含む）、ハログ／、アセトアミド、アミン、ニトロ、１〜約６りの炭素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子Ｄヒドロキシアルキル、／アノまたはアリールアルコキン（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アリール（まｉｆ　Ａまたは非置換フェニルである）により置換されている芳香族基であり；Ｗは１〜約１０ケの炭素ＩＮ子のアルキレ／であり，ＢはＮＲ　２　Ｃ　Ｏ　Ｒ　１、　ＮＰ．２ＣＯＪ’ ＪＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ］、−ＮＲ，ＳＯ２＋１，Ｒ３−または−ｊ・ｉ　Ｒ　２　ＣＯＯＰｉ　）であり、Ｒ□、Ｒ２忘よびＲ３は同一ま１こは興り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキルは同一ま１こは異り、１〜，０６ケの炭素原子を含む）、６〜約８りの炭素原子リンクロアルキル、２〜約６ケの炭素；東予のアルケニル、２〜♂ｊ６ケの炭素原子のアル千ニル、アルアルキル（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アＩＪ− ルは２〜約１０ケの炭素原子の置換または非１蓋換単環または多環芳香族または複素環式基である）、または置換または非置換の２〜約１０ケの炭素原子を有する芳香族または複素環式基（置換基は１〜約６ケの炭素原子のアルキルである）であり、但し、Ｂが〜ＮＰ，２　Ｓ　０２’Ｒ１または一１’ｉＲ２ＣＯＯＲ１のときＲ工は水素ではな（、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜Ｚ負の複素環式基を彰す又してもよい〕の化合吻おまひ医薬として使用可能なその塩がある。

本発明はまた式％式％〔式中、Ａｒは非置換フェニル、または１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキ／（アルキルは１〜約４りの炭素原子を有する）、・・ロケ゛ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、フェノキン、またはベンソルオキシで直換されたフェニルであり：Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレ／であり；Ｂ，ま−ＮＲ２ＣＯＲ □，　ＮＲ２ＣＯ汗ＩＲ３、−１’ＪＲ　２　Ｓ　０　２　Ｒ□、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ］　Ｒ３、または−１＼！Ｒ２　ＣＯ　ＯＲユであり、Ｒ１、Ｒ，およびＲ．は同一または異り、水素、１＼約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキル：ま同一または異り、１〜約６ケの炭素原子ヲ有スる）、６〜約８ケの炭素原子リンクロアルキル、５〜約６ケの炭素原子の置換または非置換アリール、または５〜７員複累環式基であり、但し、Ｂが−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ工または−ＮＲ２Ｃ○ＯＲ工のときはＲ１は水素ではなく、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜７員複素環式基を形成する〕の化合物および医薬として使用可能なその塩を含む。

さらにまた不発明は式〔式中、Ｘｌ、χ２およびＸ３は、同一または異り、水素、ハロケ゛ン、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミン、１〜約６ケの炭素４Ｍ子のアルキル、フェノキン、ペンシルオキシ、またはアルコキン（アルキルは１〜約４ケの炭素原子を宵する）であり、Ｗは１〜約６ケの炭素ノ皇子のアルキレ／であり；Ｂは−ＪぐＲ２Ｃ０ＲＩ、−ＮＲ２ＣＯＮＲ，Ｒ３、− １すＲ２Ｃ０ＲＩ、−ＮＲ２Ｓ○２ＮＲＩＲ３、または−ＮＲ３ＣＯＯＲ□であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ：！、は、同一または異り、１〜Ｆ＋６ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキル：ま同一または異り、１〜ＦＪ６ケの炭素原子を有する）、３〜約８ケの炭素原子のンクロアルキル１、フェニル、ベンジル、または５〜７員の複索環式基であり、但し、Ｂが−ＮＩ（，５ｏ２Ｒ，マｆ、ニー　バーＮＲ２：ＯＯＲ，０）とぎはＲ１は水素ではなく、あるいはＲ１およびＲ３は１ぐと一緒に５〜７員の複索環式基を形成する〕の化合−グおよびその医薬として１吏用可能な塩を含む。

本発明の望ましい化合−′／Ｊｔま式〔式中、Ｘ□、Ｘ２およびχ３は、同一または異り、水素、ハロケゞン、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミン、ペンジルオキシ、フェノキン、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、またはアルコキ／（アルキルは１〜約６ケの炭素原子　゛ヲ有スる）であり、Ｗはエチレン、１−メチルエチレン、または１，１−ジメチルエチレンであり、Ｙは−ＣＯＲ工、−Ｃ○ ＮＰ、、Ｒ３、−８０２Ｒ□、−８○２ＮＲＩＲ３、ま１こは−ＣＯＯＰＩ、であり、Ｒ工およびＲ３は、同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、ア゛−ルーコキンアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約６ケの炭素原子を有する）、置換または非置換フェニル、２〜約１０ケの炭素原子の置換または非置換複索環式基、アルアルキル（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アリールは２〜約１０ケの炭素原子の複素環式基または肯喚または非置換フェニルであり、但し、Ｂが−ＮＲ２ＳＯ３Ｒ１ｆ−たは−ＮＰ；２Ｃ○○Ｒ□のときＲ□は水素で５はなく、あるいはＲ１左よびＲ８はＮと一緒に５〜７員の複素環式基である〕の化合吻およびその医薬と・して・使用可能な穏である。

荷：Ｃ塁ましい化合物は式〔式中、Ｘ□、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハｏケゞ／、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはベンジルオキシであり。

Ｗは１〜約６りの炭素原子のアルキレンであり：Ｒ□は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキノアルキル（アルキルは同一または興り、１〜約４ケの炭素・皇子を有する）、６〜約８ケの炭素原子の７クロアルキル、フェニル、ベンジル、または５〜７員複素Ｎ式基である〕の化合物およびその医業として１更用可酪な塩であり、式〔式中、χ□、χ２２よひχ３は同一または異り、水素、ハロケ゛／、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素１京子のアルキル、ま１こはペンジルオキシでありｗ　ハ’ｌ〜約６ケの炭素原子のアルキレ／であす；　Ｒ。

およびＲ３は同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキルは同一または異り、１〜狛Ｊ４ケの炭素原子を有する）、６〜豹８ケの炭素原子のンクロアルキル、フェニル、またはベンジルであり、あるいはＲ１およびＲ３（まＮと一緒に５〜７貞の複索環式基を形成する〕の化合吻および−その医薬として１更用可能な塩であり、式〔式÷、Ｘユ、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハロケ″／、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはペンジルオキシであり。

Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ□は１〜；０６ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、６〜酌８ケの炭素原子のンクロデノ１キル、フェニル、ベンジル、または５〜７員複素環式基である〕の化合吻およびその医薬として使用ｏＪ　Ｋｌな〔式中、Ｘユ、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはペンジルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり、Ｒ１およびＲ３は四−または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、６〜約８ケの炭素原子のンクロアルキル、フェニル、べ／ジルであり、あるいはＲ１およびＲ３は１すと一緒に５〜７員複素環式基を形成する〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩であり、そして式〔式中、χ□、Ｘ２およびχ３は同一または異り、水素、ハロケゞン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはペンジルオキシであり：Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり、Ｒ１は１〜約６ケの炭素）息子のアルキル、アルコキンアルキル原子を有する）である〕の化合葡およびその医薬として１史用可忙な塙である。

不発明の化合物は不芦炭素原子の浮在により二つの立体異性体として存在する。

本発明は各立体異性体およびラセミ７昆合吻を況含する。Ｐ□、Ｒ２またはＲ３がアルケニルを表わす化合物にはンスおよびトランスの両方の異性体が本発明の範囲内である。Ａｒが置換芳香族環である化合物にはその置換基はプロポキンカルボニル１１１！ｌ　ｉＭに対してオルト、メタまたはパラ位にあってもよい。

ここに記載した化合物はいかなる方法によっても製造することができる。酸付加塩として製造された化合物は適当な塩基、たとえば炭酸す）　ｌ）ラムまたは炭酸水素ナトリウムとの反応により遊離塩基に変換することができる。この化合物は次の方法の一つによって製造するのが有＋Ｕである。

１）反応式Ｉに示すごとく、適当なア／ルクロリドを塩基たとえばピリジンの存在下にグリ７ドールと反応させる。次いで得られた生成物をツメチルホルムアミド式中、Ａｒ，ＷおよびＢは＠記のとおりである。

２）反応式Ｈに示すごとく、適当なアミンをグリンｒ−ルと反応させる。伶らｎたアミノ−ジオールをアＡｒＣＯＯＣＨ２ＣＨＣＨ２ＮＨ−ｗ−Ｂ式中、Ａｒ　、　Ｗ　、およびＢは前記のとおりである。

ｉｌＪ法として、反応式■に示すごとく、アミノ−ジオールをアミン基を保護するため炭酸水素ナトリウムとジオキサンの存在下にｐ〜メトキシベンジルオキシ力ルポニルアジドと反応させる。祷られた化合物を４尚ｌアンルクロリドと反応させ、次いで適当な識との反応により保護基を除去する。

○Ｈ式中、Ａｒ，Ｗお工びＢは上記のとおりである。

上記反応式において原料化合物として用１、・るア／ルクロＩＪドは一般に市販されており、また当業者周知の１去により製造することかできろ。

アミンＨ２Ｎ−Ｗ　Ｂ　（式中、ＷおよびＢ＋ま上８己のとおりである）は次の方法により製造すること力・できる。

ｊａ）　アミドアルキルアミンに対して（Ｂ二ＮＲ２ＣＯＲ１　）　：Ｈ，１寸 −Ｗ−ＮＨＲ２　＋　ＲＩＣＯＯＣ２Ｈ５’−−−−−：）Ｒ２１ぐ一Ｗ−Ｒ　２　Ｃ○Ｒ□式中、Ｗ，Ｒ２およびＲ１は上記のとおりである。

（ｂ）　アルコキ／カルボニルアミノアルキルアミン＝　ＮＲ２ＣＯＯＲ，　）に対しては２つの方法のし・ずれ力・を用℃・た。

１）　ｉｉ２Ｎ　Ｗ　ＮＨＲ２　＋ＣＩＣＯＯＲ１ーーーー’＞Ｈ２Ｎ　Ｗ　ＮＲ２ＣＯＯＲ工式甲、Ｗ，Ｒ式中よびＲよは上記のとおりである。

Ｉｃ）　ウレイドアルキルアミン（Ｂ二ＮＲ２ＣＯＮＲ，Ｒ５）　ｉＣ対して、１４つの万去（′只・ず２’Ｌかを用（゛た。

１）千コ，！Ｖ＋−へＶ−↑・ＪＨＲ２−Ｌ丁べがぐ；＝Ｃ二、−同一）二μー人ｒｌＮＲ．ｑこＳＩ〈五丁（３式中、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである。

式中、Ｗ、　Ｒ□、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである。

Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＲ２ＣＯＮＨＲ３式中、Ｗ、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである。

４）　Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＨＲ２＋Ｈ２ＮＣ０ＮＨ２−−−−−ウ’：’−２Ｎ　Ｗ −Ｎ　Ｆｌ、２ＣＯＮＨ２式中、ＷおよびＲ２は上記のとおりである。

Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＨＲ２＋Ｒ３５Ｏ２Ｃ１−−−＞Ｈ２Ｎ−ｗ−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ３式申、Ｗ’、　Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである。

（ｅ）　スルホアミドアルキルアミン（Ｂ＝ＮＲ２Ｓｏ２ＮＲＩＲ３）に対してＮ；、２つの方法のし・ずれかを用いた。

Ｉ）　Ｈ２Ｎ−Ｗ−ＮＨＲ２＋Ｒ３ＲＩＮＳ０２Ｃ１−−−−ウＨ２Ｎ−Ｗ−ＮＲ２Ｓ○２ＮＲ］Ｒ３式中、Ｗ、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は上記のとおりである。

原料物質のいくつかについての持漬、まここに編入した米１国待訂出＝第２１１，３４１号に記載されている。

心疾患の冶ｇに用いる場合、本発明の化合吻は１口ぼたは非経口投与、たとえば静注もしくは静１脈内注入することが有利である。静注用震削は活性化合物を適当に緩衝させた等長浴液中に溶注酸げ力ｌ′１項として含有することが望ましい。

思考への夕与弔蔽および注入の、不吠期・司は低者の必要および用いる化合物（（よる。短期の注入、たとえば４？Ｅ３時１間以下の場合は、効果の持続期間は代謝効果および分捕状態の両方によって決定されろと世、われ、る。

比較的長期の注入、たとえばｎ３時間以上の揚台は、効験の持偉期間は主として代謝効果によると考えられる。従って、本発明の方法およびｆヒ合物は一般にＵ期間の庄人襟去に有用であるが、より長期の注入に望ましく・化合吻もある。不発明の化合物は慣用の男性範囲Ｉ／Ｊで一般に無苺注であることか判明した。一般に約ｏ、ｏ　ｏ　ｏ　ｉ〜約１００η／に９体重／時間の用量を用いるが、約０．０１〜約１０．７１９／　Ｋｇ体直／時間の飽−囲の用量が望ましく・。

緑内障の冶遼に用いる場合は、本発明の化合吻は米国特許第４，１９５，０８５　ｖｃｓ己載されているような溶成、軟膏もしくは固杉憚入吻の、杉で眼に周毛投与することか有利である。表列は望ましくは＠左酸付加塩の形で活性化合物を約肌０１〜約１０鬼惜％、望ましくは約０・５〜的５重眞係の範囲で９有する。

・舌在化合物の単立用液：ま幻０．００　＋〜約５．０ｍ９の範囲、望ましくは約０．０５〜約２．０睨である。患者への投与量は小者の必要および用（・る化合物による。

本発明の製剤ＩＣ用℃・る担体は望ましくは無毒性の裂くり用有機もしくは漂慢組成物、たとえば水：水と水混和注浴媒、たとえは低級アルコールとの、琵合吻、鉱油；石油ゼリー；エチルセルロース、ポリビニルピロリドンおよびその池の・、ＪＩ用の、坦体がある。医薬製剤（ままたさらに別の成分、たとえば乳化剤、保存剤、湿潤剤だよび、紋菌剤を含有しつる。これらにはポリエチレングリコール２００．３００．４００および６００、力−ボワックス１，００口、１，５００．４，０００．６，０００およｏ：１ｏ、ｏｏｏ、殺菌、成分たとえば第四アンモニウム化合物、１氏Ｈ戯珈作母を有することが矧られており、かつ：更用土無害のフェニル水銀塩、チメロサール、メチルおよびプロピル／々ラベン、べ／ツルアルコール、フェニルエタノール、緩衝１成分たとえば塩化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、酢ｊナトリウム、グルコン酸塩緩衝敬およびその説の慣用の成分たとえはソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン、オリエート、ポリオキ／エチレンソルビタンモノパルミチレート、ソオクナルナトリウムスルホサク７ネート、モノチオクＩＪ−にロール、チオソルビトール、エチレンジアミ／テトラ面虚等がある。さらにまた、ｌ高尚な眼科用賦形系を本発明の目的の扛［体メディアとして用いることができる。これには慣用のリン酸緩衛孜攻形剤系、等張ホウ＋ｔａｆ形剤、等遥塩化ナトリウム賦形剤、等張ホウ酸ナトリウム賦形剤等がある。

本発明の重速方法では、活住化合物を含む点眼剤の局嶋投与が有利である。点眼用製剤ま活性化合物を適当１（緩衝させたｌ或菌水准等張浴孜中：τ俗注酸付別塩として含有させることが望ましい。

本発明の化合物は句処投与後眼に選釈的な局部ＶＣｉｌ阻されたβ遮４４Ｊ果を示すエステル基含有β遮断剤である。このようなｆヒ合吻は大循環に入ると血しようおよび（または）肝臓エステラーゼにより急速に不活性な晶１」生仮物に代謝されると考えられる。この化合物は眠液、すなわち涙嵌および眼房水中で比較的安定であることか見出され１こ。従って、この化合物は眼：（〜処投与した場合安定であり、硬いて大循環７Ｃ吸収されると忘速：（代謝されるので、緑内障の（ｆ６療または眼内圧の低下に有用てある。

この化合物のあるものは池のものよりも眼房水中でより、＠、運に分７Ａ４．する。このような化合物は眼内圧の一時的な低下が望ま才する侍、たとえば診１析用）Ｃ用℃ミるのつ）有利である。より作用の艮いｆヒ合吻は、１費１生球内障の治療４（（望まれるがごとく、一般記眼内圧のより長期の低下に用いられる。

而して、不発明の方法は緑内障のｒ台療また：まＨ艮内圧の低「ン二非常、二羊丁用な療去を提供する。

不発明の化合物のエステル基の加水分解率：まアミン置換基の種＄によって影響を受ける。このアミン置換基を変えることにより体内における化合吻の持続時間の長さを変えることが可能である。アミン置換基の存在はま１こ化合物の親油性を少な（する。親油・注がより少ないでヒ合吻は中枢神経系への浸透力が小さいのでＣＮ　Ｓ効果を引起す力は低い。

以下に記載するインビトロの研究は本発明の方法で用いる化合物は体内の所在場所１（より＃累加水分解率か異ることを示す（第６表参照）。たとえば、例７の化合物はイヌの血孜および肝臓ホモジネート中で６０分以Ｉ）りに完全に加水分解されるが、眼房水中では１時間１友江僅か３１係が、２時間後でも橡か５４％しか加火分解されない。例２の化合物は眼房水中での安定性はより小さく、１４間後に４２係、２時間後に６８係か加水分解される。

本発明のいくつかの化合物のβアドレナリン作動注受谷体遮断作用をインビトロ（第１表）とインビボ（第２表）とで示す。

不発明の化合吻のいくつかについて、酸素を加えた（９５％０２−５％Ｃ０２）クレプスの生理塩浴液を含有する３７゛Ｃの組数浴中にすえつけたモルモットの布層およびモルモットの気管細片を用いてインビトロβ遮断作用？試、験した。

各Ｍｉ鍼を固定ガラス俸とベンクマン記録計に連結させたスタ／ナム　ユニバーサルトランスジューサーとの間につるした。房：ま約０．５乳の負荷張力下に自然（（鼓動するようにした。同有の抑制または興奮作用を各化合吻についてその組織浴中で６０分間間隔でａ度を累進的に増υ口させて測定した。

濃度を増加させるごとには組織は洗浄しなかった。はとんどあるいは全く心弁ｊｌｉｌ」作用を示さない最大ａ度を遍ｄ実族に選んだ。凛準的β受谷本アゴニストであるイノプロテレノールに応答する通貫の変化を試験化合物の存在下および不存在下において測定した。モルモットの気管のらせん状細片を５ｙｍをかけた張力下につるし、フエ／ト〜ルアミン、トロボロンおよびコカインとインキュベートした。カルバコール（３，ＯＸＩＱ　’　Ｍ　）を加えると活発な張力が生じ、イソプロテレノールに応答する張力の減少をはかった。試、験化合吻と房およびｆｉｔとの６０分間インキュベ〜ンヨンの前後にイノプロテレノール（τついて累積ａ度−反応曲葎をつくった。βａ析作用を有する化合吻は礒度−反応曲線を右の万へ移動させた。試、験化合物の遮断助力はＦｕｒｃｈｇｏｔｔ　、　ｔｈｅ　ＰＦ］ａｒｍａＣ０１０ｇｌＣａｌ　Ｄ１ｆｉｌ’ｅｒｅｎｔｌａｊｌＯｎｏｆ’　Ａｄｒｅｒ＋ｅｒｇｉｃ　Ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ、　Ａｎ！１．　Ｎ、Ｙ、　Ａｃａｄ、　Ｓｃｉ、。

１３９．５５３〜５７０（＋９６７）の方法）ＣよりｐＡ２ｉ直（ＪｏｇＫｅ）を計算することにより査定した。

イソプロテレノール（Ｃ対−する右方および気管反応の遮断の比較により試験化合物の心選択性を査定することができる。すなわち、心選択ｉ生化合物・は気管のカよりモ房ノヒート数の遮断においてイソプロテレノールに対して尾較的より効果のある反応を示す。心選択性の程度は騒気管／ＫＢ房（１０（１：ｌＡ２房 −ｐＡ２気管））の比から査定される。１より大きな比が心選択１寸を示す。試験系剤を蒸留水に溶かし、１０またはｌ　００１ｉｌ（’）　８３ｉ　テ浴（３０ｍｌ　）に加える。このインビトロ試験の債果を第１表に示す。試験化合物はすべて活性なβａ断斉りである。

第　１　表１−遮断作用インビトロプロパノロール　８．７　８．９　−１β遮断の待溌時、間は、相ごとの大動脈血圧シグナル（Ｃより電気的に作動するベノクマンタコメーターヲ用いて心拍数、同定用機器をつけたぺ／ドパルビタール麻酔イヌによりインビボで測定した。

両迷走神経を頚部で切断し、この動物を機械的（（通気した。この実験では試験化合物を６時１間注入した。圧入の測定後β遮断の程度およびβ遮断からの回復を量定するためイソプロテレノールの丸塊投与（０，５μｇ／に９）を用いた。

この投与は１０分間尋を保たせ、試験化合物注入の前、間および後に行なった。

注入速度は６時間の注入終了時：（イソプロテレノール阻止の程度が対照の平均約５Ｑ％となるように調節した。遮断剤注入の終了後、β遮断からの回復％を計算し、８０％回僕の時間を算出した。結果を第２表に示す。

第２表 β週１所作用インビトロ５　０．６　６２±５　１０±２　２２士６°　６６　Ｌ４　６１　８±３　１２±６６７　１．８　６８　＆　＋９　１８　１０、ろ／２１．９　４６１５５　３．４　６／３６　２９　６．５±１．８　４９±　４　５±１　８ｔ３　３１０　０．７　４９　２１　２１１０゜２　８１／７１　＞６０６５　０．０８　９５　＞６０　＞６０　１プロパノロール　０．２　６７±６　＞６０　＞６０　２ａ：イソゾロテレノールに対する心拍数阻止チｂ＝実験回数Ｃ：６回のうち２回の実装は６０分以内；ｃ８０％まで回復しなかった。

Ｃ，イヌ血液、肝臓ホモジネートおよび眼房水による試薬−アセトニトリルは「ＨＰＬＣＪ等級である。化合物を浴か′ｆには蒸留水を用い、爵解さぜるのに酸性ＰＨを必要とする化合物を俗かすには０．０１　Ｎ　ＭＣＩを用いた。

酵素源−新鮮な眼防水は２６ゲージの注射針を用いてイヌの＋ｉｌ（から果め、折罫なイヌの、血液はヘパリンを力０えたｖａｃｕｔａ、１ｎｅｒチユーブに巣めた。新鮮な肝臓をＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｈｊｅｍテフロン乳棒とガラスポモゲナイず−を用いて０．９％ＮａＣ１中でホモゲナイズして２５％（ｖ”／ｖ）ホモジネートをっ（った。

イ／キュベー／ヨンの条件−イヌ眼房水、血液または肝臓ホモジネートの一部Ｑ、５ｒｎｌをＤｕｂｎｏ　ｆ　ｆ礒と５代謝インキュベーター中６７°Ｃで６０分および１２０分闇β遮析斉り１２，５μｇｃｏ、５ｍ１）とインキュベートする。変住組峨対照、まβ遮断剤を加える前Ｆエステラーゼ活性を破壊するため眼房水、血液または肝臓ホモシイ、＝−ト０．５　ｍｌ中にアセトニトリル２．Ｑｍｌを加えることにより調製した。この対組を次いで３７℃で１２０分間インキュベートする。６０分および１２０分後に２ｍｌのアセトニトリルを加えてインキュベーションを終了させ、直ち’＋ＣＶｏｒｔｅｘ’で１昆合して−ステラーゼ１舌１止を４０００　Ｐ、ＰＭで１０分、間遠・し・分離し、変性タンパクを沈殿させる。伺られた上清をＷＩ　ＳＰ■ガラスびんに移し、β遮ｉＴｈ削のために開光されたＨＰＬＣ倹定法により分析づる。眼房水、冊数およびノ汁臓ホモジネートによるβ週Ｍ剤の刃口水分イはそのｆヒ合吻のｔ自失により渭ｊ〒し１こ一各組物による酵素力ロ水分哨の樺彦（ま−各時間点で採取した各化合物の量（絶対ピーク面積）を変性組織対組および水性対照サンプル中の各化合物の量（絶対ピーク面積）と比較して回］定した。この実験のダ、浩果を第３表、で示す。

Ｄ、イヌ全血およびイヌ肝臓ホモシイ、−ト中のβａ：ｆｆｒこの例はヒト全血、イヌ全血およびイヌｌＦＦ臓ホモヅネート中インビトロでの本発明の化合物の消失？示す実５倹を記載する。化合物の消失速度は半減期（Ｔゾ、）で表わす。

これは試験化合物の最初の量の半分か消失する時間である。各実験において、試験化合物５０μｇを含有するに９．１ｍｌを全血Ｊ　ｍｌまたは６３％（Ｗ／Ｖ）肝臓ホモジネート１ｍｌに刀日える。このサンフ０ルをＤ　ｕ　Ｉ）ｎ　Ｏｆ　ｆ　ｆＴＺとう代謝インキュベーター中で２．５．５．０．１０．０．２０１口、３０．０および６０．０分間６７°Ｃでインキュベートする。一定時間ごと（（試験混合物をインキュベーターからとり出し、０℃の水浴に移す。直ち（／ｃアセトニ）　ｌ）ルＣ２ｍ１）を加え、この混合物をかきまぜ酵素加水分解を止める。ゼ０時間サンプル（ま試験化合物を加える前にタンパクを変性させるためアセトニ）　ＩＪル２　ｍｌを加えてＡ製する。遠心分離して変性タンパクを沈殿させた後、上、屑２ｍｌをとり出し、６０チアセトニトリル／４Ω％０．０５　ｍリン簾ナトリウム緩Ｕ　Ｂｏｎａａｐａｋフェニルカラムを用い１こ高圧孜体クロマトゲラフイーにより分析した。各試、暖化合吻の半減期は１４間の関数として濃度の減少をプロットすることによりグラフから決定した。実験結果を第３表に示す。

本発明をさらに次の例により例証する。これは本発明を限定するものではない。

例　１この例は反応式■に基つく次式の化合物の合成を記（ａ）３−Ｃ（２−イソプロピルカルボニルアミノ）エチルアミノ：］］１，２−７Ｌロパンジオールイソプロビルアルコール１’５０　ｍｌ中の２−（イソプロピルカルボニルアミノ）エチルアミン６９　ｇ（０，６モル）にグリ／ドール２２．２　ｇ（０，３モル）を加える。

この反応混合物を２５℃で２４時間攪拌し、減圧下に蒸発させろ。残留油状物をクロマトグラフィーにかけ（ンリカケゞル／エタノール）、生成物１８．６９　（ろ口％）を得ろ。この化合物はＮＭＲとＩＲスペクトルにより同定した。

（ｂ）　ろ−ＣＮ−（４−メトキンベンジルオキシカルボニル）　−Ｎ−Ｃ（２ −イン７″ロビルカルポニルアミノう一エチル〕アミノー１，２−プロパンジオールジオキサンｔ５ｔ５ｍｌおよび・水ろろｍｌ中の６−〔２−（イノグロビル力／Ｌボニルアミノ）エチルアミン〕−１，２−プロパンジオールＩ　Ｂ、６　、？　（９１ミリモル）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルアジド２０ｇ（９７ミリモル）およ０・炭酸水素すトリウム２４．？（２８０ミリモル）の？化合物を室温でろ日出］攪丁十する。

この反応混合物を濾過し、Ｐ液を蒸発乾燥させる。

残留物をクロマトグラフィーにかけ（シリカケゞル／クロロホルム中１０％エタノール）、生１１ｉ１１ａ？１１６．？（４７，６％）を得ろ。この化合物はｌｉｌφＲおよび工Ｒスペクトルにより同定した。

ルカルボニルアミノ）エチル〕〕アミノプロピル２−フルオロベンゾエートメチレンクロリド−ピリジン（１：１）ＳＱｍｊ中に先の失販で得たジオール８ｇ（２，２ミ’Ｊモル）を含有する混合物に２５°ＣでＯ−フルオロベンソイルクＤ　ＩＪドろ、５　、！７　（２，２ミＩＪモル）を加えろ。この反応混合物を２５℃で２．５時間作付し、減圧下に６０℃で蒸発乾燥すせろ。残留物を水とメチレンクロリドと（Ｃ分配する。メチレンクロリド層を５％炭酸水素ナトリウム水浴液で洗浄し、蒸発乾燥させる。生成物をクロマトグラフィ＝（ソリカケゞル／クロロホルム中１０％エタノール）で積装する。収率は７５％。この化合物にｌｉＭＲおよびＩＲスペクトルで同定した。

（ｄ）　３−　［：　２−　（（ラフ０ロヒルカルポニルアミノ）エチルコアミノ−２−ヒドロギシフ０ロビル２−フルオメチレンクロリド−エタノール（９９二１）１５０ｍｌ中の先の実験で得たエステル８ｇの混合物に５分間塩化水素ガスを通す。反応混合物を２５℃で３時間攪拌し、沈殿を濾過し、インプロパツール中で再結晶して生成物３．３．９　（５６％）を得る。ｍｐ　１６２．５−１６３℃。ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは上記構造と一致し、元素分析は実験式Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２０４ＦＣｌと一致した。

この例（工方法Ｉによる次式の化合物の合成を記載する。

３＜１．１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フルオロベンゾエート塩酸塩グリシドール３７　ｇ（０，５モル）、無水エチルエーテルｓｏｏｍｌ、ピリジン５００罰および０−フルオロベンゾイルクロリド８０　＆　（０，５モル）を含有する混合物を０℃で１時間、２５℃で２時間攪拌する。この混合物を濾過し、エタノールＦ液を５％塩酸１ｏｏｍｔで洗浄する。エチルエーテルを蒸発させ油状物を得、これを蒸留して生成物２，６−エポキシプロビル２−フルオロベンゾエート６９．５＆（７１％）を得ろ。この生成物の沸点は１１５°Ｃ／　０．５　ｍｍ　Ｈ，９ｏｌ：ＭＲおよびＩＦｔスペクトルは上記構造に一致する。

ジメチルホルムアミドｉＱＱｍ／中の２，３−エポキシプロビル２−フルオロベンゾエート８．５’　、９　（０，０４３モル）に１．１−ジメチル−２−（１ −モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミン８．７４．！？（０，０４３モル）を加える。この反応混合物を２５°Ｃで４時間攪拌し、ジメチルホルムアミドを減圧下に６００ｃで蒸発さぐる。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル／エテルエーテル−エタノール（４：１））て精製し、無色油状物を得、これをエーテルに浴がし、エーテル塩酸でｋ　惟化する。沈殿を濾過し、イソプロパノ−ルーエチルエーテル中で再結晶し、生成ｆｍ４．１．９（２４％）を得る。ｍｐ　５８．５−５９．５℃。ＮＭＲおよＵ’ＩＲスペクトルは上記格造式と一致し、元素分析）ま央験式Ｃユ、Ｈ２９Ｎ３ｏ５ＦｃｌＶと一致する。

例　ろこの例は次式の化合物の合成を記載する。

３−（１−メチル−２−（メチルカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロｔル２フルオロ例２の方法を詳細にくりがえし、上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当３．　ｙ・１−メチル−２−（メチルカルボニルアミノ）エチルアミンを用いる。生成物を半固体として採取する。ｍｐ３０°ｃｏ　これはＮＭＲおよびＩＲスペクトルおよび元素分析により同定した。

例　４この例は次式の化合物の合成を示す。

例２の方法を詳細にくりがえし、上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１．１−ジメチル−２−（メチルカルボニルアミノ）エチルアミンを用いる。生成物を油状物として採取し、ｌ〜ＭＲおよびＩＲスペクトルおよび元素分析により同定この例は次式の化合物の合成を示す。

ろ−〔１，１−ジメチル−２−（イングロビル力ルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピ例の方法を詳細にくりがえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１゜１−ジメチル−２−イソプロピルカルボニルアミノエチルアミンを用いろ。生成物をインプロパツールから結晶させる。ｍｐ　１３４．５−１３７．５°ｃ０　生成物はＮＭＲおよび工Ｒスペクトルおよび元素分析により同定この汐１」は次式の化合物の合成を示す。

３−（１，１−ジメチル−２−（ンクロヘキシル力ルポニルアミノ）〕〕エチルアミノー２〜ヒドロキシプロ１タリ２０方を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１゜１−ジメチル−２−シクロヘキシルカルポニルアミノエチルアミンを用いる。生成物を酢岐エチループロパツールから結晶させる。

ｍｐ１８７−１８８℃。生成物：：ＮＭＲおよびＪＲスペクトルおよび元素分析（二より同定した。

この１９１」は次式の化合物の合成を示す。

ろ−ｃｉ　、ｉ−ジメチル−２−（ベンジルカルボニルアミン）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシゾロビル２フルオロベンゾエート塩酸基例２の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し１，１−ジノチル− ２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１，１−ジメチル−２−ペンシルカルボニルアミノエチルアミンを絢いろ。生成物はイソプロパツールから結晶させろ。

ｍｐ　１４５．５−１４６．５℃。生成物はＮＭＲおよび工Ｒスペクトルおよび元素分析により同定した。

例　８この例は次式の化合物の合成を示す。

３−４１．１−ジメチル−２−（フェニルスルホニルアミン）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フルオロベンゾエートオキずレート例２の方法を詳殺にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル −２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当市の１，１ −ジノチル−２（フェニルスルホニルアミン）エチルアミンを用いろ。生成物はイソプロパツールから紅Ｓ晶させろ。ｍｐ１５２．４−１５６℃。生成物はＮＭＦ（オよびＩＲスペクトルおよび元素分析により同定した。

例　９この１＋ｌ」は次式の化合物の合成を示す。

世」２の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１，１−ジメチル−２−エトキシカルボニルアミノエチルアミンを用いる。生成物は酢酸エチルから結晶させろ。

ｍｐ　１３７℃。生成物はＮＭＲおよＱ’ＩＲスペクトルおよび元素分析により同定した。

３−〔１，１−ジメチル−２−（アミノ力ルボニルア世」２の方法を詳ｈＩｉＣ（つかえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当り一の１，１−ジメチル−２− （アミノカルボニルアミノ）エチルアミンを用いる。生成′ＤＪ（ま水から再結晶させる。ｍｐ５Ｂ−６２°ｃｏ生成物（まＮ１シＲおよび丁Ｒスペクトルおよび元素分析により１Ｕ５Ｆした。

例１１この例は次式の化餘物の合成を示す。

イタリ２の方法を詳紬尾くりかえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２〜（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１，１−ジツチル−２−（メチルアミノカルボニルアミノ）エチルアミンを用いる。生成物：まイソ７０ロバノールから結晶させる。ｍｐ　１４９．５℃。生成物：まＩＪＭＲおよびＩｉｉヌベクトル、らよひ元素分析により同定した。

例１２この例は次式の化合物の合成を示す。

ろ−［１，１−ジメチル−２−（フェニルアミノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロ例の方法を詳細にくりＬ・えし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジノチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当市の１，１−ジメチル−２−（フェニルアミノカルボニルアミノ）エチルアミンを用いる。生成物を油状物として採取する。生成物はＮ１ＢおよびＩＲスペク（・ルおよび元素分この例は次式の化合物の合成を示゛す。

３−［２−（ペンシルカルボニルアミノ）エチル〕アミノ〜２−ヒドロキシプロピル２−フルオロベンジェ例１の方法を詳細１・τくりかえし上記化合物を製造する。但し、２−（イノゾロビルカルボニルアミノ）工チルアミンの代りに当量の２−（ベンジルカルボニルアミノ）エチルアミンを用いる。生成物をインプロパツールから結晶させる。ｍｐ　１４０．５°ｃｏ生成物はＮＭＲおよび工Ｒスペクトルおよび元素分析により同定この例は次式の中間体アミンの合成を示す。

Ｈ３ＮＯ（ＯＨ３）２ＣＨ２ＮＨＯＯＣＨ３１，１−ジメチル−２−（メチルカルボニルアミノ）酢酸エチル２６．４．９　（０，３モル）および１，２−シ゛アミノー２−メチルプロパン７９．２．９　（０，９モル）の混合物を１００℃ で３６時間圧力ボンベ中で７１０熱する。

反応混合物を、減圧下に蒸発させ、蒸留して生成物η、４ｇ（５７，４％）を得る。ｂｐ　１００°Ｃ／　０．１　ｍ、、、　１＝ｆｌ　０この生成物はＮＭＲおよびＩＲスペクトルで同定した。

例１５この’ｈは次式の中高」体アミンの合成を示す。

Ｈ２ＮＣＨ２０Ｈ３Ｎ）ｉｃＯｃＨ（ＯＨ３）。

２−（イソプロピルカルボニルアミノ）エチルアミン例１４の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，２−シアミノ−２−メチルプロパンλ よびｔｒ＝ｈエチルの代りにそれぞれ当１のエチレンジアミンおよびエチル２− メチルグロビオネートを用いろ。生ｆＮ、吻を油状物として株数する。生成物・はＮＭＲおよびＩＦｔスペクトルおよび元素分析により同定した。

この例は次式の中間体アミンの合成を示す。

例１４の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，２−ジアミノ−２−メチルブロノぐンおよび酢酸エチルの代りにそれぞれ”Ｕ−’ｙのエチレンシアミンおよびエチルフェニルアセテルトを用いる。生成物はｍｐ３７−３Ｅ’°Ｃを有し、ＮＭＲおよび工Ｒスペクトルにより同定した。

ｆシリ１フこの例（ま次式の中間体アミンの合成を示す。

Ｈ２ト０Ｈ（ＯＨ３）ＯＨ２ＮＨＣＯＣＨ３１−メチル−２−（メチルカルボニルアミノ）エチル例１４の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンの代りに当量の１，２−ジアミノプロパンを用いる。

生成物はｂｐ９０−９５°Ｃ／　０．　ｉ　ｍｖ　Ｈ＆を有し、ｌ＋）、ＸＲおよび工Ｒスペクトルて同定した。

この例は次デ２の中層体アミンの合成を示す。

）＋２ＮＣｈ２ＣＨ２１’ｔＨｃＯｃＨ３例１４の方法を詳すにくりがえし上記化ａ物を製造する。但し、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンの代りに当量のエチレンジアミンを用いる。生成物はｍｐ５１−５２℃を有し、ＮＭＲおよび工Ｒスペクトルにこの例は次式の中間体アミンの合成を示す。

Ｈ２Ｎ０（ＯＨ３）２ＣＨ２ＮＨｃＯＣＨ（ＣＨ３）２１．１−ジメチル−２− （インゾロビル力ルボニルアｆ５’ｌｊ　１４の方法を詳細にくりがえし上記化合物を製造する。但し、酢酸エチルの代りに当量のエチル２−メチルゾロビオイ・−トを用いろ。生成物は−ｏｐ１１００ｃ１０．１ｍ＋ｎＨ，９を有し、ＮＭＲおよび１Ｒスペクトル眞よりこの例に次式の中間体アミンの合成を示す。

１．１−７メチルー２−（ンクロへキシルカルボニル例１４の方法を詳紅にくりかえし上記化合物を製造′１−る。但し、酢酸エチルの代り（ζ当量のエチルシクロヘキ／ル力ルホキンレートをＪＨいろ。生ｂ）−物はｂｐｌｏｏ−１１０° Ｃ／’　０．１　ｍｍＨ９をイｊし、ＮＩｔ；ＲおよびＩＲスペクトル（Ｃより同定した。

例２１この例）ま次式の中間体アミンの合成を示す。

１．１−ジノチル−２−（ペンシルカルボニルアミノ）例１４の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、酢酸エチルの代りに等量のエチルフェニル−アセテートを用いる。生成物はｍｐ　４６．５°Ｃを有し、１−二′−ＲおよびＩＰ、スペクトルにより同定した。

この例は次式のアミンの合成を示す。

Ｈ３ＮＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＨＣＯＯＣ２Ｈ５１，１−ジメチル−２−（エトキシカルボニル）アミ１．２−シアミノ−２−メチシフ８０パン８８．２　ｇ（１モル）、トリエチルアミン５０ｍ１およびシ゛エチルエーテル５ｆＪＪＯｍｔの混合物にエーテル１００ｍ７甲のエチルクロロホルメート２７．１．９　（０，２５モル）のｔ液を面下する。反応混合物を２５℃で１６時間慣拝上、イ戸店する。Ｐ　ｉ？父を蒸発中乙咲させ生成物６８ｇ（９５係）を得る。これ：ま１；ＭＲおよびＩＲスペクトルにより同定した。

例２にの例は次式のアミンの合成を示す。

Ｈ３ＮＯ（ＣＨ３）２０Ｈ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３１，１−ジメチル−２−（メチルアミノカルボニルアメチルイソシアネート５．７ｇ（１モル）およびピリジン２０ｍ１の反応混合物を０°Ｃで５分間攪拌し、ピリジンろＱ　ｍｌ中の１，２ −ジアミノ−２−メチルプロパン２０．９　（０，２３モル）の溶液にゆっくり添加する。

この反応混合物を２０°ＣまであたＸめ、１時ｒ５攪拌する。減圧下に溶媒を蒸発させ生成物１１．６，９（９１］％）を得る。これはＮＭＲおよびＩＲスペクトルにより同定この例は次式のアミンの合成を示す。

Ｈ２ＮＣ（ＯＨ３）２０）４２ＮＨＣＯＩぐＨ３１，１−ジメチル−２−（アミノカルボニルアミノ）例２３の方法を詳細にくりかえ１〜上詑化合物を製造する。但し、メチルイソシアネートの代りに当量のシアン酸を用いろ。生成物を半固体として採取する。

別法として、この例の尿素化合物は次のごとく製造される。

水１５０ｍ１中の１，２−ジアミノ−２−メチルプロパン２６．５．１？　（じ、６モル）および尿素１８ｇ（０，３モル）の混合物を４時間還流する。混合物を減圧下に蒸発させる。残留物をクロロホルムに浴かし、７Ｐｉ過し、蒸発させて固形物を形成させ、これを酢酸エチル中で再結晶して生成物１５ｇ（３８％）、ｒｒ＋ｐ８７−９００Ｃを得ろ。ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは上古ニ構造と一致この例は次式のアミンのは成を示す。

１．１−ジメチル−２−（１〜モルホリノカルボニルクロロホルム１０Ｑｍｉ中のＮ　、　Ｎ′−カルボニルジイミダゾール１６．２　ｇＣｏ、１モル）Ｋモルホリン８．７ｇ（０，１モル）を加える。反応混合物を２５°Ｃでろ口分同攪拌し、クロロホルム１０Ｏｍｌ中の１，２−ジアミノ−２−メチルプロパンの溶液にゆっくり加える。

ろ０分間攪拌後、反応混合物を蒸発乾炭させ、生成物をクロマトグラフィー（シリカゲル／エタノール−エチルエーテル（に１）にかげ生成′Ｊ７／Ｊ８．７４　＆　（４６％）を得ろ。ＮＭＲおよびＩＲスペクトルは上計構造とこσノ例は次式のアミンの合ｂｙを示す。

１．１−ジ、メチル−２−（フェニルアミノカルボニル例２５の方法を詳細にくりがえし上記化合物を製造する。但し、モルホリンの代りに当量のアニリンを用いる。生成物はｍｐ　１３０−５−１３１°を有し、ＮＭＲおよびＩＲスペクトルによって同定した。

例２７この例は次式のアミンの合成を示す。

Ｈ２ＮＣＨ２ＣＨ２ＮＨＣＯＮＨＣＨ３，ＨＣｌメチレンクロリドＩＤＣ］ｍｉ中のアセチルエチレンジアミン５．９　（０，０５７モル）の懸、濁液に攪拌しながら１０℃でメチルイソシアネート６．２６ｇ（０，０５７モル）を滴下する。メチルイソシアネートの添加完了後、無水エーテル１００ｍ６を反応混合物に加え、さらに３０分間攪拌を続ける。ｍｐ１４３−１４４°Ｃの固形物を濾過により集める。これを１５％塩酸５０ｍ１に溶かし、８００Ｃに４時間加熱する。

減圧下に水性酸を除去し、γ田秋物として生成物を得ろ。これはＮＭＲおよびＩＲスペクトルによって同定した。

この例は次式のアミンの合成を示す。

２−（フェニルアミノカルボニルアミノ）エチルアミ例２７の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、メチルイソシアネート０７代りに当量のフェニルイソシアネートを用いろ。生成物はｔｒａｐ　１９０．４°にの例）ま次式のアミンの合成を示す。

１．１−ジメチル−２−（フェニルスルホニル７ミ／）クロロホルム６ｏｏｍｔおよびピリジン８０ｍ１　中ノ１．２−ジアミノ−２−メチルプロパン１４．９７９（０，１６９モル）の混合物に０℃でベンセ゛ンスルボニルクロリド１０ｇ（０，０５７モル）を加えろ。反応・昆合物を０°Ｃで３０分間撹拌し、放置して室温にする。

この混合物を減圧下に蒸発乾燥し、残留物を水とクロロホルムとに分配する。クロロホルムを蒸発させ半固体１０．６９（７９％）をイ才る。生成物に１り＋１一旦およびＩＲスペクトルおよび元素分析により同定した。

この例は次式のアミンの合成を示す。

例２９の方法を詳細にくりかえし上記化合物を得る。

但し、ベンゼンスルホニルクロリドおよび１，２−シアミノ−２−メチルプロパンの代りにそれぞれ当量のｐ−）ルエンスルホニルクロリトオヨヒエチレンジアこの例）１次式の化合物の合成を示す。

トキシカルボニルアミノ〕〕エチルアミン−２−ヒドロキシゾロビル２−フルオロベンゾエートオキナレート例２の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル −２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１，１ −ジメチル−２−（（２−メトキン）工］・キシカルボニルアミノコエチルアミンを用いる。生成物を酢酸エチルから結晶させろ。ｍｐ９４−９６℃。これはＮＭＲおよびＪＲスペクトルおよυ・元素分析により同定した。

この例は次式の化合物の合成を示す。

３−（１，１−ジメチル−２−（ジノチルアミンスルホニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロ例の方法を詳社にくりかえし上記化合物を製造する。但し、１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミンの代りに当量の１，１−ジメチル−２−（ジメチルアミンスルホニルアミノ）エチルアミンを用いる。生成物をアセトン−エチルアミンから結晶させる。ｍｐ１２４−１２５℃。生原物はＮＭＲおよび工Ｒスペクトルおよび元素分析により同この例は次式の化合物の合成を示す。

例２の方法を詳細にくりがえし上記化合物を製造する。但し、０−フルオロベンゾイルクロリドの代りに当量のベンゾイルクロリドを用いる。生成物を酢酸エチルから再結晶する。ｍｐ　１４１〜１４３℃。生成物はＮＭＲおよび工Ｒスペクトルおよび元素分析により同定した。

例３４この例は次式θ−）′化合′物σ・合成を示す。

る。但し、Ｏ−フルオロベンゾイルクロリドの代すに当量のＯ−クロロベンゾイルクロリドを用いる。生成：Ｆｆ＋をインプロパノ−ルーエーテルから再結晶させろ。

ｒＤｐ１１７−１１９°Ｃｏ生成靴・はｌ：Ｍｊ（およびＩＲスペクトルおよび元素分析により同定した。

例６５この例は次式の化合物の合成を示す。

６．４−ジヒドロキン安息香酸４３　ｇ（０，２８モル）、エタノール３００ｍｒおよび磯硫酸Ｑ　、　５．　ｍｌを含む混合物を４８時間還流する。水を６Ａモレギユラーシーデでトラツプする。反応混合物を減圧下に蒸発乾燥させ、エーテルと５％ＮａＨＣＯ３溶液とに分配する。エーテル層を蒸発させ、固形物６９ｇ（６９％）、ｍｐ　１２８−１３０°Ｃを得る。ＮＭＲおよＯ・ＩＲスペクトルは上記メチルエチルケトン５Ｄｍｌ中のエチル３，４−ジヒドロキシベンツゞエート６０　！？（０，３３モル）　Ｋ　Ｋ２Ｃ○３１　口５．５　ｇ（０，７６モル）およびベンツルプロミド１６８．８．９　（０，７６モル）を力りえる。この混合物ヲ１６時間還流し、沢過する。Ｐｉを蒸発させ油状物を得る。この油状物をＫＯＨ４０’ｊ、水”、５ｆＪＪｍ（およびメタノール３５０　ｍｌと混合し、２．５時間還流する。メタノールを蒸発させ、反応混合物を濃）（ＣＪａで酸仁化する。

沈殿なｆ過し、所望の生成物１０ｉｇ（９２％）、ｍｐ　１８４−１８５℃を得る。ＮＭＲオヨヒ工Ｒスベクトルは上記構造と一致した。

（Ｃ）３−４１．１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチル〕アミノー２−ヒドロキシノロビルろ、４−シベンジルオキシベングエートオキずレート１水和物トルエン５Ｑｍｌ中の３，４−ジベンジルオキシ安息香酸ＥＭ　（１！ｍｌζリモル）にチオニルクロリド２０ｇ（１１０ミ！Ｊモル）を加える。反応混合物を２時間還流し、減圧下に蒸発させて固形物を得る。この固形物をトルエン２０ｍ１に浴かし、ピリシン１０ｍ１およびトルエン２Ｑｍｌ中の３＝〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー１２−プロパンジオール４．１５　（１５ミリモル）の’／６６に滴下する。反応混合物ン２５°Ｃで１時間攪拌し、蒸発乾燥する。残留物をアセトンに溶かし、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化′ｊる。二、つアーＬ　ｌ−ン溶喉を濾過し、蒸発乾燥させ、残留物をイノプロパ７′−ルーエーテル中当量のンユウ酸と混合し結晶生成物１．５　＆　（１４，３％）、ｍｐ１６２−１６３″Ｃを得る。１４ＭＲあ・よび工Ｒスペクトルは上記構造と一致（−１かつ元素分析は実験式Ｃ３，５Ｈ４５０１２Ｎ３と一致したＯ＠）　ろ−（２＜１．１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチル〕アミノー２−ヒドロキシプロビろ、４−ジヒドロキシベンジェ＝）ノキサ゛レート１水和物先の実験で得たジベンジルオキ／ベンゾエート化合物１ｇ、１０％ｐａ／ｃ　１００　ｍ？およびメタノール７５ｍｔの混合物を５９　ｐｓｉの水素下に６０分間攪拌する。

触媒を濾過し、Ｐ液を蒸発乾燥させる。残留物をエタノール−エーテル中で結晶させ生成物０．４　ｇ（５４％）、ｍｐ１４５−１４７℃を得る。この化合物ハＮＭＲ１ＩＲスペクトルおよび元素分析で同定した。

この例は次式の化合物の合成を示す。

ろ−〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル４ヒドロキシベンゾエートオキずレート例３５の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、３，４−ジヒドロキシ安息香酸の代りに当量の４−ヒドロキシ安息香歌を用いる。生成物をイノプロパノ−ルー酢酸エチル−エーテルから結晶させろ。ｍｐ１７６−１７７℃。生成物はＮ）ＡＲ’：Ｊ−よび工Ｒスペクトルおよび元素分析により同定した。

例ろ７この例は次式の化合物の合成を示す。

３−１．１．１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルビル２−メチル−４−ヒドロキシベンゾエートオキヂレート例３５の方法を詳細にくりかえし上記化合物を製造する。但し、ろ、４−ジヒドロキ７安息香酸の代りに当量の２−メチル−４−ヒドロキシ安息香酸を用いる。

生成物をイノプロパツール−エーテルから貴結晶させる。ｍｐ１６０−１６１℃ 。生成物はＮＭＲおよびＩＲスペクトルおよび元素分析トチょシ同定した。

例６８この例は次式の化合物の合成を示す。

ろ−〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピろ、５−ソヒドロキシベングエートオキヂレートへ８とトレード例ろ５の方法を詳細にくりかえし、上記化合物を製造する。但し、３，４−ジヒドロキン安息香酸の代りに当量のろ、５−ジヒドロキシ安、密香酸を用いろ。生成物をイノゾロパノールからエーテルで沈殿させる。

生成物は吸湿性であシ、ＮＭＲおよびＩＲスペクトルおよび元素分析により同定した。

例６９この例は次式のアミンの合成を示す。

Ｈ２Ｎ０（ＣＨ３）２ＣＨ２ＮＣＯＯ（ＣＨ２）、○ＣＨ３１，１−ジメチル− ２−（ノトキノエトキン力ルポニルアミノ）エチルアミンメチレンクロリド１ｏｏｍｔ中のＮ　＋’　Ｎ’−カルボニルシイミダゾール１０．９　（６２ミｌ）モル）に２−メトキノエタノール４．７　ｇ（６２ミリモルつを加えろ。反応混合物を２５℃で１時間放置し、１，２−ジアミノ−２−メチルプロパ／１０．９ｇ（１２４ミリモル）を加える。１８時間攪拌を続け、反応混合物を蒸発乾燥させろ。生成物’ｆンリカケゞル／　ＥｔＯＨ：　ＥｔＯＡ、ｃ　（１：　ｉ　）によるクロマトグラフィーにか（グ生成吻９．５．９（８０，５％）を得る。ＮＭＲおよびＩＩＲは上記構造と一致した。

例４０この例は次式のアミンの合成を示す。

Ｈ２ＮＣ（ＣＨ３）、ＣＨ２１ぐＨ８○２Ｎ（ＣＨご）。

１．１−ジメチル−２Ｃ（ツメチルアミノ）スルホニルアミン〕エチルアミン１．２−ジアミノ−２−メチルプロパンろ０．７．９（０，３５モル）、エーテル１５０ｍ１およびトリエチルアミン５Ｑｍ／”の混合物をＯ′Ｃに冷却し、ソメチルヌルファモイルクロリド２０　＆　（０，１４モル）をゆっくり力０える。反応混合物を６０分間攪拌し、蒸発乾燥させる。残留物を水と混合し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、蒸発乾燥させる。アセトンを加え、混合物を濾過する。Ｐ液を蒸発させ固形物を得、これをトルエンから再垢晶させ生成’ｔＷ１６．５．！ｉ’　（６０−３％）、ｍｐ７７−７８°Ｇを得る。ＮＭＲ２よびＩＲは上記構造と一致する。

例４１この例）ま次式の化合物の合成を示す。

Ｈ２Ｎ（Ｈ２Ｃ！Ｈ２ＮＨ３Ｏ２Ｎ（ＣＨ３）２・ＨＣｌ２−〔ジメチルアミンスルホニルアミンクエチルアミメチレンクロリド５Ｑルクロリド１　４．３　ｇ（　０．１モル）の溶液をメチレンクロリド１５ｏｍｔ中のアセチルエチレンシアミン１０．２ｇ　（　０．１モル）およびトリエチルアミン１０．１　ｇ（０．１モル）の急速に攪拌した溶液中へ２５°Ｃで刺下する。

添加完了後、この浴液を６０分間攪拌し、次いで分液ロート中で水ｉｏｏｍｇで２回洗浄する。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、次いで減圧下に濃縮し油状物質としてＮ＜２（（ジメチルアミノ）〜スルホニルアミン〕エチル〕アセトアミドを得る。次いでこの油状物を１５％ＨＣ１　ｉ　Ｑ　Ｑ　ｍｔで８０−Ｃで６時間処理してＮ−アセチル基を除去する。この溶液を減圧下に凝縮し油状物として生成？！１１２．６ｇ（７６％）を得る。ＮＭＲスペクトルは上記構造と一致した。

例４２この例は次式の化合物の合成を示す。

３＜１．１−ジメチル−２−（モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミノクー１，２ープロパ７　ソオー１、１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）エチルアミン２　０　！！（　０．１モル）、グリシドール７、４　＆　（　０．１モル）およびテトラヒドロフラン５Ｑｍｌの混合物を１８時間還流する。溶媒を減圧下に蒸発させ生成物を得る。これはＮＭＲと工Ｒで同定した。

例４３例２の方法を詳細にくりかえし次の弐に示した化合物を製造する。但し、０−フルオロフェニルクｏ　ＩＪドの代りに最初の欄にあげた反応・体を当量用いる。

○ １２−メーＦールベンゾイルクロリド　２−メチルフェニル６−フルオロベンゾイルクロリド　６−フルオロフェニル４−フルオロベンゾイルクロリド　４−フルオロフェニル４−メトキノベンゾイルクロリド　４−メトキンノーニル４−ンアノベンゾイルクロリド　４〜ノアノフェニル２−アリルオキシベングイルクロリド　６−アリルオキシノエニル３ーアリルオキ／ペングイルクロリド　６−アリルオキ／フェニル２−ｎ−７０口ビルオキ／ベンゾイルクロリド　２−ｎ−７００ビルオキシフェニル４−ホルミルベンゾイルクロリド　４−ポルミルフェニル４−ペンジルオキシペンソゝイルクロリド　４−ペンシルオキシフェニルろ，４ −ペンゾルオキシベ／ゾイルクロリド　ろ、４−ベンンルオキシフェニル２ーメチルベンゾイルクロリド　２−メチルフェニル６−ニドロペンゾイルクロリド　６−ニトロフェニル４−ニトロベングイルクロリド　４−二トロンエニル２ー，Ｉチルー４−二ｌ−ロベンゾイルクロリ）’　２−＃ルー４ーニトロフェニル４ −ｎ−プチルオキシベンゾイルクロリド　４−ｎ−ブチルオキシフェニル例４４この例は次式の化合物の合成？示す。

５＜１．１−ジメチル−２−（１−モルホリノ力ルボニルブミノ）エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル４−アミノベンゾエートメタノ−／ｌ／　３　９　ｍｌ中の１　０　％　Ｐｄ　−　０　２　０　ｍ９に例４６で製造した３−ＣＩ，１−ジメチル−２〜（１−モルホリノカルボニルアミノ〕エチルアミノ−２−ヒドロキノン０ロビル４ーニトロベンゾエート０．０　０　１　２　５モルを加えろ。反応容器を水素ろＱ　ｐｓｉに保ち１時間攪拌する。触媒を濾過し、メタノールを蒸発させ、生成物を得る。

国際調査報告Ｃｏｎｔｉｎｕａｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｏｘ　エーエａ　Ｃ１ａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　５ｕｂｊｅｃｔ　ＭａｔｔｅｒＮａｔｉｏｎａｌ　１ＪａｓｓＬｆｉｃａｔｉｏｎ５６０−２０ｍ　２５ａムラ、柄、碕ｅ　５５ｇ　６２ｍ　６５ｍ乃、２９．卸ｄ　５０’Ａ８−　５５７８　２５５ｍ　５１０ｊ　５７３９　’Ａ２仙！−１６９，１５９＃　５Ｂ、縁、　５８．１．５８２５扛６−２２６Ｉ４２１＋−西８．５．西８．５１　、跋６．西８．囁、跣８．５５ＬＡ＝、　３ｏ１．５００１２７３Ｒ＃　２７２＃　２７１＋、　２６７ｔ　２５０工ＰＣｓＣＯ７Ｃ７９Ａ６．　ｌｏｌＪ４１４．１０１／７２．　ｌｏｌ、７％８．６９／７６、１２５１０６ＣＯ７Ｄ　２３３／６６、２６５／３０ｔ　２９５Δ８ｔ　２７９△Ｏ＃　２７９ム２．ぬん４，２９５△２，２９５／２うａｎｄ　２１１１０６ＣＩＥＬｓｓ、　５ｕｂｃｌａｓａ −一−４＾ｅｐ＋１ｅａｂ−ｍにＴ／ｕｓ　Ｒ２／　０１５３６第１頁の続き

Claims

【特許請求の範囲】（式中、Ａｒは置換または非置換芳香族基または複素環式基であり、Ｗは１ないし約１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは−ＮＲ２ｃＯＲ，□、　 −ＮＲ２ＣＯＯＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ，、−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ１Ｒ３、または−ＮＲ２ｃＯＯＲ，であｐ１Ｒ工、Ｒ２およびＲ３は同一または異り水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールマタハアルアルキルであり、但し、Ｂが−ＮＲ２５ｏ２Ｒ１′ｆ、たは−ＮＲ２ＣＯＯＲ工のとぎはＲ□は水素ではなく、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複素環式基を形成してもよい）の化合物および医薬とし℃使用可能なそＡｒ−Ａｒ−８−ｏ−ａＨ２６Ｈｃｎ２Ｎｕ−〔式中、Ａｒは非置換芳香族基、または１〜約６ケの炭素原子のアルキル、２〜約６ケの炭素原子のアルケニル、２〜約１０ケの炭素原子のアルキニル、アルコキン（アルキル基が１〜約６ケの炭素原子を含む）、ハロゲン、アセトアミド、アミン、ニトロ、１〜約６ケの炭素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、シア／　’Ｊ　タ＋！アリールアルコキシ（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アリールは置換または非置換フェニルである）により置換されている芳香族基であり：Ｗは１〜約１０ケの炭素原子のアルキレンであり、Ｂは−ＮＲ２ＣＯＲ１、−ＮＲ２ＣＯＯＲ１Ｒ３、−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１、−ＮＲ２Ｓｏ　２ＮＲＩＲ３、または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１て゛あり、Ｒ工、Ｒ２およびＲ３は同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約６ケの炭素原子を含む）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、２〜約６ケの炭素原子のアルケニル、２〜約６ケの炭素原子のアルキニル、アルアルキル（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アリールは２〜約１０ケの炭素原子の置換または非置換単環または多環芳香族または複素環式基である）、または置換または非置換の２〜約１０ケの炭素原子を有する芳香族または複素環式基（置換基は１〜約６ケの炭素原子のアルキルである）であり、但しり、Ｂが−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ工または− ＮＲ２ＣＯＯＲ工のとぎＲ工は水素ではなく、あるいはＲ工およびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複素環式基を形成してもよい〕の化合物および医薬として使用可能なその塩。６、式〔式中、Ａｒは非置換フェニル、または１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシ（アルキルは１〜約４ケの炭素原子を有する）、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、・アミン、フェノキシ、またはベンシルオキシで置換されたフェニルであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンでアリ；　Ｂ　バーＮＲ２Ｃ，ＯＲよ、−ＮＲ２ＣＯＮＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ１、−ＮＲ２Ｓ０２ＲＩＲ３、または−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ１であり、Ｒ１ｓ　Ｒ２およびＲ３は同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約６ケの炭素原子を有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、５〜約６ケの炭素原子の置換または非置換アリール、または５〜７員複素種式基であり、但し、Ｂが−ＮＲ２Ｓｏ２Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲよのとぎはＲ工は水素ではな（、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜７員複素猿式基を形成する〕の化合物および医薬として使用可能なその塩。４、式〔式中、Ｘ工、Ｘ２およびＸ３は、同一または異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミン、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、フェノキン、ベンジルオキシ、またはアルコキン（アルキルは１〜約４ケの炭素原子を有する）であり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｂは−ＮＲ２ＣＯＲ工、−ＮＲ２ＣＯＮＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ１、−ＮＲ２Ｓ０２ＲＩＲ３、または−ＮＲ３ＯＯＯＲ□であｐ１Ｒ工ｓ　Ｒ２およびＲ３は、同一または異り、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約６ケの炭素原子を有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンシル、または５〜７員の複素環式基であり、但し、Ｂが−ＮＲ２ＳＯ２Ｒ１または−ＮＲ２ＣＯＯＲ１のときはＲ１は水素ではなく、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複素環式基を形成する〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第１項の化合物。〔式中、Ｘ工、Ｘ２およびＸ３は、同一または異り、水素、ハロケ９ン、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、ベンジルオキシ、フェノキシ、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、またはアルコキシ（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有する）であり；Ｗはエチレン、１−メチルエチレン、または１，１−ジメチルエチレンであり、Ｙは、−〇〇Ｒ，、−ＣＯＮＲ工Ｒ３、−３０２Ｒ１、−８ｏ２ＢＩＲＩＲ３、または−ｃｏｏｕｌであシ、Ｒ工およびＲ３は、同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異や、１〜約６ケの炭素原子を有する）、置換または非置換フェニル、２〜約１０ケの炭素原子の置換または非置換複素環式基、アルアルキル（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アリールは２〜約１０ケの炭素原子の複素環式基または置換または非置換フェニルであり、但し、Ｂが−ＮＲ３ＳＯ２Ｒ，または−ＮＲ２０００ＲよのとぎＲ工は水素ではなく、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複素環式基である〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第１項の化合物。３〔式中、Ｘ□、Ｘ２およびｘ３は同一または異や、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはペンシルオキシであり：Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ工は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、３〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンシル、または５〜７員複累環式基である〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第１項の化合物。〔式中、ｘｌ、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはベンジルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり、Ｒ工およびＲ３は同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、またはベンシルであり、あるいはＲよおよびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複素環式基を形成する〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第１項の化合物ａ式〔式中、Ｘｌ、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはペンシルオキシでア、！ｌｌｌ：Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ１は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキンアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ペンシル、または５〜７員複累猿式基である〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第１項の化合物。〔式中、Ｘよ、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはベンジルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；ＲｏおよびＲ３は同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、３〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ペンシルであり、あるいはＲよおよびＲ３はＮと一緒に５〜７員複累環式基を形成する〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第１項の化〔式中、Ｘｌ、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハｃｉ　）ｆ”ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはベンジルオキシであり。Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり、Ｒ□は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは閤−または異り、１〜約４ケの炭素原子を荷する）である〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第１項の化合物。１１．３−［２−（イソプロピル−カルボニルアミノ）エチルコアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。１２．６−〔２−イノプロピル−カルボニルアミノ）エチル〕アミノー２−ヒドロキシプロピル２−フル万ロベンゾエート塩酸塩である請求の範囲第１項の化合物。１３．３−（２−（ペンシルカルボニルアミノ）エチル〕アミノー２−ヒドロキシプロピル２−フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。１４．３−（２−（ペンシルカルボニルアミノ）エチル゛〕アミノー２−ヒドロキシプロピル２−フルオロベンゾエート塩酸塩である情Ｘの範囲第１項の化合物。１５．３−（１−メチル−２〜（メチルカルボニルアミノン〕エチルアミノ−２ −ヒドロキシプロビル２−フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。１６、　３−　（１、１−ジメチル−２−（メチルカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項カルボニルアミン）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシグロビル２フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。１８．５−（１，１−ジメチル−２−（シクロヘキシル力ルポニルアミノ）エチルシアミノ−２−ヒドロキシゾロビル２−フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。１９、　６−Ｃ１、１−ジメチル−２−（ペンシルカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フルオロベンゾエートである請求の！間第１項の化合物。２０．３−（１，１−ジメチル−２−（ベンジルカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フルオロベンゾエーモ囲第１項の化合物。２１．３−（１，１−ジメチル−２−（ノエニルスルホニルアミン）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシフ０ロビル２フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。２２、　３−　［１、１−ジメチル−２−（エトキシカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。２３．３−ＣＩ、１−ジメチル−２−（エトキンカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシグロビル２フルオロベンゾエート塩酸塩である請求の範囲第１項の化合物。２４．６−〔１，１〜ゾメチル−２〜（アミノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フル万ロペンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。２５．３−（１，１−ジメチル−２−（メチルアミノカルボニルアミノ）〕エナルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。２６．３−ｒ：１．１−ジメチル−２−（フェニル了ミノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２フルオロペップニー１・である請求の範囲第１項の化合物。２７．３−［１，１−ジメチル−２−Ｃ（２−メトキン）エトキシカルボチル了ミノ〕〕エチルアミノ−２−ヒドロキシプロピル２−フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。２８、３−〔１、１−ジメチル−２−（ジメチルアミンスルホニルアミノ）〕〕エチルアミンー２−ヒドロキシプロピル２フルオロペン・戸エートでちる請求の範囲第１項の化合物。ノカルゼニルアミノ）〕〕エチルアミンー２−ヒドロキシフロビルペン・戸エートである請求の範囲第１項の化合物。３０．３−〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２クロロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。５１　ろ−〔１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミンー２−ヒドロキシプロピろ、４−ジヒドロキシベン・ｔエートでする請求の範囲第１項の化合物。３２、　３−　ＣＩ　、　、１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル４ヒドロキシベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。３３．３−［１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカル１？ニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシプロピル２メチル−４−ヒドロキシベン・グエートである請求の範囲第１項の化合物。３４．３−Ｃ１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミン）〕〕エチルアミンー２−ヒドロキシプロピル３５−ゾヒＶロキシベンデエートである請求の範囲第１項の化合物。３５．３−［１，１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒドロキシゾロピル２フルオロベンゾエートである請求の範囲第１項の化合物。３６．３−４１．１−ジメチル−２−（１−モルホリノカルボニルアミノ）〕〕エチルアミノー２−ヒｒロキシデロビル２フルオロベンゾエート塩酸塩である請求の範囲第１項の化合物。３Ｚ式％式％（（式中、ｆｉ−ｒは質換また（工非電換芳香族基または複素環上を基であり、Ｗ（工１ないし矛つ１０４固の炭素原子乞有するアルキレンでちり、Ｂ　（＠　ＮＲ２Ｃ０Ｒ１、−丁ぐＲ２Ｃ○ｉＪＰ、−１ｒｓ　３、Ｎ　Ｒ２Ｓ　Ｏ２Ｒ１、！’ＪＲ２ＳＯ２ｉ・ＪトＩＲ３、ま１こ：工−Ｆ！　Ｒ２ＣＯ○ｐ、］であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一ま１こは異り水素、アルキル、アルコギンアルキル、ンクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール４　ｒ＝はアルアルキルであり、但し、丑が一：田２ＳＯ２Ｒ１または一２＝■、’ （２ＣＯＯＰ、ｌのときはＦｌ−１は水素ではな（，７あるいはＰ、１およびＲ３はｌくと一猪に５〜７員の複素環弐基乞杉成してもよい）の短時間作用Ｂ遮断化合物および医薬として１史用ＤＪ能なその塩ヲ嘩乳動物に投与することからなろ１乳切物ににけろ心疾書、の治療ま１こは予防方宍。３８　化合物が式％式％〔式中、Ａ、ｒは非青勇芳香族基、まＴこは１〜約６ケの炭素原子のアルキル、２〜８’＞　６ケの炭素原子のアルケニル、２〜約１０ケの炭素原子のアルキニル、アルコキン（アルキル基が１〜約６ケの炭素原子乞含む）、ハロケゞン、アセトアミド、アミン、ニトロ、１〜約６ケの炭素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜町６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、シアンまた（、ニアリールアルコキシ（アルキル（工１〜約６ケＬつ炭素、領子を有し、アリールは直飲ま１ニは非１６洟フエニルである）により直換されている芳爵鉄基であり；Ｗは１〜千”Ｊ　１０ケの炭素原子０）アルキレンであり；Ｂは−ＮＲ２ｃＯｐ、１、 −ＮＲ２５Ｏ２Ｒ１，Ｆ（３、−ＮＲ２Ｓ○２？、ｌ、ｒ＼丁Ｒ２５０２ＮＲＩＲ３、また（ニーＮＲ２ＣＯＯＲ１であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一ま７こは異り、水素、１〜力６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一ま１こは異り、１〜約６ケの炭素原子？言む）、３〜約８ケの大素原子のシクロアルキル、２〜約６ケの炭素原子リアルケニル、２〜杓６ケの炭素原子のアルキニル、アルアルキル（アルキルは１〜約６ケの炭素原子を有し、アＩＪ　−ルは２〜約１０ケの炭素原子の置換または非置換単環ま１こ（工多壌芳香族ま１こは複素環式基である）、ま１こは直換ま１こ（・ま非置換の２〜約１０ケの炭素原子ケ何する芳季疾また（・ま複素環式基（債換基（１１〜約６ケの炭素原子のアルキルである）であり、但し、Ｂが−Ｎ、Ｒ２Ｓｏ　２　Ｒ１まＴこは −ＮＲ２Ｃ○ＯＲ１のときＲ１は水素ではな（、あろい（・まＲ１およびＲ３（・まＮと一緒に５〜７員の複素環式基を形成してもよい〕の化＠物および医薬として′吏用可並なその塩である請求の範囲第６７項の方法。６９　化合物が式％式％〔式中、Ａｒは非置換フェニル、まＴこは１〜杓６ケの炭素原子のアルキル、アルアルキル（アルキルは１〜約Ａケの炭素原子？有する）、・・ロケゞン、ヒドロキシ１、ニトロ、アミン、フェノキシ、ま１こはベンシルオキシでｆｑ換され１こフェニルであり：Ｗは１〜子４７６ケの炭素原子のアルキレンであり：Ｂは一：ｑｐ、２ｃａｐ、１、−丁ぐＰ、２ＣＯＮＲＩＲ３、ＮＲ２！Ｅ’０２Ｒ１１−ＮＲ２ＳＯ２ＮＲ４Ｒ３、ま１こは−１ぐＲ２Ｃ０○Ｒ□であり、Ｒ１，Ｐ、２名よびＲ３ｆま同一ま１こは異り、水素、１〜杓６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一ま１こは異り、１〜均６ケの炭素１原子？有する）、３〜約８ケり災素嬢子の７クロアルキル、５〜約６ケの炭素原子の置換ま１こは非置換アリール、ま１こは５〜７員複素環式基であり、但し、ＢがＮＲ２５Ｏ２Ｒ１ま１こ（ニー１ぐＲ２Ｃ０○Ｒ□のときはＲ，は水素ではな（、あるいはＲ１およびＲ３１ま１すと一緒に５〜７員複素環式基乞形成する〕の化合物２よび医薬として使用可能なその塩であ７−１請求の範囲第３７項の方法。４０　化合物が式〔式中、Ｘｌ　、　Ｘ２　ＭよびＸ３は、同一ま１こは異り、水素、ハロケゞン、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミノ、１−ｆ’１６ケの炭素原子のアルキル、フェノキシ、ベンシルオキシ、ｔｙ、ｌＸアルコキシ（アルキルは１〜杓４ケの大素原子な有するうであり；Ｗは１〜杓６ケの炭素１京子のアルキレンであり；Ｂは一！訊２ＣＯＲ１４−ＮＲ２５Ｏ２ＲＩＲ３、−ＮＲ２Ｓ０２Ｒ１、−＋１Ｒ２Ｓ０２ＮＰ、ｌＲ３、ま１コＬニーＩＶＲ２ＣＯＯＲ１であり、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は、１司−ま１こは異り、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルに同一または異り、１〜約６ケの炭素原子乞有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンシル、ま１こは５〜７員の複素環式基であり、但し、Ｂが−ＮＰｔ２Ｓつ２Ｒ１ま１こは−ＩすＲ２Ｃ０○Ｒ□のときはＲ工（ま水素ではなく、あるい（まＲ１才６よびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複素環式基？形成する〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩であるＳ青水の範囲第６７項の方法。４１、化合物が式〔式中、χ１、χ２冗よびχ３（ま、同一まγこは異り、水素、・・口ｒン、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミン、ベンシルオキシ、フェノキ７．１〜約６ケの炭素原子のアルキル、ｆ１コｆ！アルコキノ（アルキル（ま１〜約６ケの炭素原子’％’　”ニーｊ　Ｔる）であり；Ｗ（エエチレン、１−メチルエチレン、１１こ（ま１，１−シ゛メチルエチレンであり、Ｙは−ｃｏｐ、１、−ごＯＮ　Ｔ’ｆ　１式、−３○２　Ｒ１、ＳＣ・２旧、Ｐｔ　３、または−ＣＯＯＲ１で゛あり、Ｒ□およびＲ３ｉま、同一ま二：工人り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルニ同一ま１こは弄り、１〜約６ケの炭素原子ケ有ｆろ）、置換ま１こは非置換フェニル、２〜約１０グの炭素原子の置換または非置換複素環式基、アルアルキル（アルキルＶま１〜約６ケの炭素京子？有し、アリールは２〜約１０ケの炭素原子の複素環式基また（ま置換またクエ非置換フェニルであり、但し、Ｂが一１仏２　Ｓ　Ｏ２Ｒ１ま１こ請求−１ぐＲ２Ｃ００Ｐ、工のときＲ工は水素ではなく、あろいはＲ１およびＲ３は２．Ｔと一緒に５〜７肖の複素環式基である〕の化合物およびその医薬として使用　。可能な塩である請求の範囲第３７項の方法。４２　化合物が式〔式中、Ｘ□、Ｘ２によびχ３は同一ま１こは異り、水素、ハロｒゞン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、ま１こ（まベンシルオキシであり；Ｗ（工１〜杓６グの、大素原子のアルキレンであり；Ｒｏ（工１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一ま１こ（ま異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ペンシル、または５〜７ｍ複素環式基である〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第３７項の方法。４６、化合物が式〔式中、ｘｌ、Ｘ２およびＸ３は同一または異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの内素原子のアルキル、またはベンジルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ１およびＲ３は同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一まγこは異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、３〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、またはベンクルであり、あるいはＲよおよびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複累環式基乞形成ｊる〕の化合物？よびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第６７項の方法。４４、化合物が式〔式中、Ｘｌ、ｘ２およびＸ３は同一まγこは異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、ま７．−１４ベンジルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒよは１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ペンシル、または５〜７員複累環式基である〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩であ７：）請求の範囲第３７項の方法。４５、化合物が式〔式中、ｘｌ、ｘ２オよびｘ３は同一ま１こは異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、ま１こはペンシルオキシであり；Ｗは１〜杓６ケの炭素ｌ！：１．子のアルキレンであり：Ｐ１１およびＲ３は四−ま１こ１ま異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子乞有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ペンシルであり、あるいはＲ１忘よびＲ３はＮと一緒に５〜７ｍ複素環式基？形成する〕の化合物Ｂよびその医薬として使用可能な塩であ７：Ｉ請求の範囲第３７項の方法。４６、化合物が式〔式中、Ｘｌ　ｓ　Ｘ２およびＸ３は同一まＴこξ・ま異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素呼子のアルキル、まＴこはベンジルオキシでちり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ□は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（フルキルは１司−また・：ま異り、１〜約４ケの炭素原子？有ｊる）である〕の化合物ぢよびその医薬として史哨可能な塩である請求の範囲第３７項の方法。４Ｚ　化合物を非経口的に投与する請求の範囲第３７．３８．３９．４０．４１．４２．４３．４４．４５または４６の方、去。４Ｂ　化合′ｌｙｌケ＃脈内注射ま７こに静ｉＩ笑内注入によりｏ、ｅ　ｏ　ｉ −約１０口ｍｇ　／　ｋｇ哩乳動物′ｌｌ：重／時間σつ用量で投与ｆろ請求の範囲第４７項の方法。４９式％式％（式中、Ａｒ！′ｉ買喚ま１こは非畳換芳香族基ま１こは連累環式基であり、Ｗは１ないし約１０個の炭素原子を有するアルキレンであり、Ｂは−ｉ：Ｐ２ＣＯＲ□、−１ぐＲ２（：”Ｏｌ；了ＲＩＲ３、−１ＱＲ２ＳＯ２Ｒ□、−ＮＲ２Ｓｏ　２ＮＲＩ　Ｒ３、または−１，７Ｒ２ＣＯＯＲ１であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一または異り水素、アルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリールマＴこはアルアルキルであり、イ旦し、Ｂが−１，ＴＰ、２３０２　Ｒ１ま１こは−ＮＲ２ＣＯＯＲ１のときはＲ１（工水素ではなく、あるＶ／１はＲ１およびＰ、３：工ｌこと一緒に５〜７員の連累環式基馨形成してもよい）の化合戦および医薬として使用可能なその塩の眼内圧低下有効量乞補乳動物り）眼に周毛投与することからなろ咄乳動物：ｔＣおけろ緑内障の治療ま１こは眼内圧の低下方法。５０、化合物が式％式％〔式中、Ａｒは非置換芳香族基、ま−ｒ−（ま１〜約６ケの炭素原子のアルキル、２〜ギ’＋　６ケの炭素原子のアルケニル、２〜約１０ケノ炭素原子のアルキニル、アルコキン（アルキル基が１〜約６ケの炭素原子？含む）、ハロゲン、アセトアミド、アミン、ニトロ、１〜約６ケの１災素原子のアルキルアミノ、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、シア／　”ｊ　ｙ、＝　＋１アリールアルコキシ（アルキルは１〜約６ケの炭素原子？有し、アリ−ルは置換まｆこは非置換フェニルである）により１喧換されている芳香族基であり；Ｗは１〜約１０ケの炭素原子のアルキレンであ’ｌ；ＢはＩＪ　Ｒ２ＣＯＰｔ　１　、　−ＮＲ２ＣＯＮＲＩＰ、　３　、　−１’ＪＲ２ｓＯ２Ｒ４、ＮＲ２５Ｏ２ＮＲＩＲ３、ま１コ’ｔ＠　ＮＲ２ＣＯＯＲ１テあり、Ｒ１、Ｒ２＋６　Ｊ：びＲ３！’！、　Ｚ−ま１こは異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一ま１こ（エグリ、１〜約６ケの炭素原子７陰む）、ろ〜約８ヶの炭素原子ノンクロア　／ｌ／　キル、２〜約６ケの炭素１９子のアルケニル、２〜約６ケの炭素原子のアルキニル、アルアルキル（アルキルは１〜約６ケの炭素原子７有し、アＩＪ−ルは２〜約１０ケの炭素原子のｆ置換ま１こは非置換単環また（・工多環芳否・・埃ま１こ（ま複素環式基である）、まｆこは一４奥ま１こは非置換の２〜約１ｏケの炭素原子７有する芳合款ま１こは複素環式基（置換基は１〜杓６ケの炭素原子のアルキルである）であり、但し、Ｂが−ＮＲ２Ｓ０，２Ｒ□ま１こは一２ζＲ２ＣＯＯＲ１のときＲ１は水素ではなく、あるいはＲ］およびＲ３はＪ（と−緒に５〜７員の複素環式基を形成し−（もよい〕の化合物および医薬として使用可能なその塩である請求の範囲第４９項の方法。５１　化合物が式］％式％〔式中、Ａｒは非置換フェニル、ま１こ（ま１〜杓６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシ（アルキルは１〜約４ケの炭素原子７有する）、ハロヶゞン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、フェノキシ、ま１こはペンシルオキシで置換さ、ｈ　ｒ＝フェニルであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子ノアルキレンテあす；　Ｂ　ｆｔ、−ＮＲ２ＣＯＲ１、−１ＶＲ２ｃＯＮＰ、ＩＰ、３、−ＮＰ、２Ｓ○２Ｒ１、 −ｈＪＰ、２Ｓ０２ＮＰ、ＩＲ３、ま１こは−ＩＪＲ２ＣＯＯＲ４であり、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は同一ま１こは異り、水素、１〜約６ケの炭素皇子のアルキ１ −、アルコキンアルキル（アルキルは同一ま１こは異り、１〜約６ケの炭素原子を有する）、３〜杓８ケの炭素原子のシクロアルキル、５〜約６ケの炭素原子の置換・ま１こに非置換アリール、まＴこは５〜７員復員環素環であり、但し、Ｂが−ＮＰｉ２ＳＯ２Ｒ４ま７．：　＋４−ＮＰ、２ＣＯＯＲ１０）ときｉｊ、　Ｒ１：＠水素テハなく、ありいはＲ１，％よびＲ３は１ぐと一緒に５〜７員複素環式基？形成する〕の化合物子ｄよび医薬として１史用可能なその」Ｌであり請求の範（用第４９項の方、去。５２、化せ物が式〔式中、Ｘｌ、χ２およびＸ３は、四−まＴこは異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、ニトロ、アミン、１〜約６ケの炭素Ｊ！　子のアルキル、フェノキシ、ペンシルオキシ、ま１こはアルコキシ（アルキルは１〜約４ケの炭素原子を有する）であり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンチあり；　Ｂ　１ｔ−ＮＲ２ＣＯＲ，、ｌ’ＪＲ２ｃＯ］ＪＲＩＲ３、ＮＲ２Ｓｏ　２　Ｒ１、１ｔＲ２ｓＯ２ＮＲＩＲ３、ま１コ’ｔＺ　ＮＲ２ＣＯＯＲ１であり、Ｒ工、ｆｔ、２ｇよびＲ３は、同一ま１こ：ま異り、１〜約６ケ’、：’　炭素・皇子のアルキル、アルコキノアルキル（アルキルは同一まγこは異り、１〜約６ケの炭素原子７有￥る）、６〜約８ケの炭素原子の７クロアルギル、フェニル、ベンシル、ま１こは５〜７員の複素環式基であり、但し、Ｂが−ＩＪＲ２ＳＯ２ｐＨま１コｆ４−ＮＲ２ＣＯＲ，０）ときはＰ、］（ま水素ではなく、あろいはＲ１，＋６よびＲ３はＮと一緒１／ｃ５〜７員の複素環式基？形成する〕の化合物２よびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第４９５６化合物が式〔式中、Ｘｌ、ｘ２およびＸ：＜：ま、同一ま１こに異り、水素、ハロケゞン、ヒにロキシ、１〜約６ケの炭素原子のヒドロキシアルキル、二１・口、アミノ、ベンツルオキシ、フェノキン、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、またはアルコキン（アルキルは１〜約６ケの炭素原子ｗ有ｇｈ　）であり；−Ｎはエチレン、１−メチルエチレン、マタは１，１−ジメチルエチレンであ’）、ｙｃｓＣＯ，Ｐ　ｚ　、　Ｃ０ＮＲＩＲ３、−８○２Ｒ１、−８Ｏ２Ｎ　Ｆ、１Ｒ３、ま　１こ　−ま−ＣＯＯＰ□てあり、Ｒ１′ＢよびＲ３ま、同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一ま１こは異り、１〜約６ケの、炭素原子を有￥ろ）、置換ま１こは非置換フェニル、２〜約１０ケの炭素原子の１置換また（ま非置換連累渭式基、アルアルキル（アルキル（ま１〜約６ケの炭素原子？有し、アリールは２〜約１０ケの炭素原子の複素環式基ま１こ（′ｓ、・”置換ま１こ：工非−６換フェニルであり、但し、ＢがＮＰ、２　Ｓｏ２Ｒ１ま７ｊ　＋’ｚ　ＮＲ２ＣＯＯＲ１０）ときＲ１４水！　テ、＠　す（、あと、いは３１丁６ＬびＲ３Ｉ工Ｎと一緒に５〜７１の複素環式基である〕の化合物子６よびその［ス楽として丈用可能な堰である請求の範囲第４９項の方法。５４　化合物が式ｘ３〔式中、Ｘｌ、ｘ２ｇよびＸ３ｆ工同−または異り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはベンシルオキシであり；Ｗは１〜Ｆ′Ｊ６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ１は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一まＴこは異り、１〜約４ケの災素原ソχ有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンシル、または５〜７員複素環式基である〕の化合物およびそり医薬として使用可能な塩である請求の範囲第４９項の方法。５５、化合物が式〔式中、χ１、Ｘ２ｇよびχ３は同一ま１こは鶏り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜ＦＪ４ケの炙累、原子のアルキル、１１こ（エペンシルオキシであり；Ｗは１〜杓６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ１およびＲ３，ま同一ま１こ・ま異り、水素、１〜♀つ６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同一ま１こは異り、１〜約４ケの炭素原子乞有￥石）、３〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ま１こはベンシルであり、あるいはＲ１およびＲ３はＮと一緒に５〜７員の複素環式基を形成する〕の化合物およびその医薬として使用可能な項である請求の祿囲再４９５６、化合物が式〔式中、ｘｌ、ｘ２およびＸ３ｆま同一または溪り、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、ま１こはベンジルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキ′し、ンであり；Ｒ１は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルＣ工同−または異り、１〜約４ケの炭素原子７有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンジル、ま１こは５〜７ハ複索環式基である〕の化合物およびその医薬として所用可能な塩である請求の範囲第４９項の方法。５ｚ　化合物が式〔式中、ｘｌ、Ｘ２およびｘ３は同一ま１こは異り、水素、ハロケゞン、ヒドロキシ、ニトロ、アミン、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、またはペンシルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；ＲよおよびＲ３は同一または異り、水素、１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルコキシアルキル（アルキルは同二ま１こは異り、１〜約４ケの炭素原子７有する）、６〜約８ケの炭素原子のシクロアルキル、フェニル、ベンシルであり、あるいはＲ１およびＲ３にＮと一緒に５〜７員複素環式基乞形蜆する〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第４９項の方法。５８、化合物が式〔式中、Ｘユ、）コ、？よびχ３は同一ま１こは異り、水素、ハロケ８ン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、１〜約４ケの炭素原子のアルキル、また（はベンジルオキシであり；Ｗは１〜約６ケの炭素原子のアルキレンであり；Ｒ１は１〜約６ケの炭素原子のアルキル、アルフキ／アルキル（アルキルは同一または異り、１〜約４ケの炭素原子を有する）である〕の化合物およびその医薬として使用可能な塩である請求の範囲第４９項の方法。