JPS58501911A - 類リュウマチ性関節炎治療薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本出願は１９８０年１１月９日付米国特許出願第２０８．２８６号の部分継続出 願である。

アミノ酸の特殊誘導体を使用する。動物の組織損傷の治療薬と治療法っ 動物のりウマチ類似関節炎、その他の機能障害に関連する炎症又は浮腫を軽減す る多くの研究が従来性われている。最も広く用いられている薬剤は鎮痛薬、特に 炎症や浮腫を軽減するサリチル酸化合物である。この種の鎮痛薬又ｉｄサリチル 酸化合物の治療効果を向上するため基本的サリチル酸化合物の原子に別の原子７ 分子又は基を付加する研究が行われている。

しかしこれらの研究は、上記化合物の治療効果を向上するのに不発明者が必要と 考える三つの主要特性と一致しない。特に、マイヤー・オベルトン（Ｍ＝ｙｅｒ −Ｏｖｅｒｔｏｎ）　説に示唆されているように、脂質に対しても水に対しても 混和性があって細胞膜に浸透する化合物が必要であり。

又炎症の処置に有効であると同時に浮けと苦痛の軽減にと・れらの化合物のキレ ート化か有利であることを認識する本発明者は、低分子量の一群のアミノ敢誘導 体が所望の特性を発揮することを発見した。この発見は本発明の基本となるもの で、上記アミノ酸誘導体は油−水に対する可溶性と混和・１．細胞膜に対する浸 透性及び金属イオン封鎖キレート化特性を有する。

要求される治療性向上の研究間に１本発明者は一群のアルキル及び／又１ｄジア ルキル化合物が薬学的にも生理学的にも異常な治療効果を発揮することを発見し た。この発見は隣接諸科学に関連する知識と経験の特異の組合わせによって行わ れたものでちる。詳記すれば、有機と無機化学を結合した生化学上の知識が動植 物の生体に適用するのに必要であり、又細胞膜浸透特性に関する生理化学、及び 薬理化学と分析化学、並びにキレート化特性に対する化学的知識によって本発明 者は後述のような一群の化合物に対する特異の研究を達成することができた。こ の結果は８年以上にわたる研究と実験によって得られたものである。

本発明者の上記発見及びＮ−置換アミノ酸とこの治療効果に関する研究の直後に ９本発明者はポーマン氏（Ｒ。

Ｅ、　Ｂ實ｎａｎ）及びストラウド氏（Ｈ，Ｈ，５ｔｒｏｕｄ）の論文によって Ｎ、Ｎ−ジメチル誘導体を知った。この論文は、この種の化合物の基礎構造の実 験的研究と分析を行う目的で、光学活性を有する上記誘導体のｍ４を論じたもの であった。この論文は１９５０年英国のＪｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ発行の３部構成の論文で論文番号２７２．２７３及び２７４（ページ１３４ ２ないし１３５１　）を含み、一般論文題目”　Ｎ−置換アミノ酸″のうち第１ 部の題目は°°ジメチルアミノ酸の新製進法″、第２部は”アミノ酸の還元的ア ルキル化”で、第３部の゛ある種のジー及びトリーペプチド、及びポリペプチド 甲の末端アミノ酸の新定量法”に（ｄ、ジメチル酸誘導体、即ちＮ、Ｎ−ジメチ ル−Ｌ−アスパラギン酸、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ＤＬＩ−アスパラギン酸、Ｎ、Ｎ −ジメチル−Ｌ−グルタミン酸が記載されているにすぎない。上記論文のページ １３４３及び１３４５ハ特にこれらの誘導体に関するもので、又ページ１３４５ には従来の論文が引用さｆ、この論文中には以前の研究者による。幾分異なる方 法と考えられるが、Ｎ、Ｎ−ジメチル−ＤＬ−アスパラギン酸の製造法が示され ている。

しかし上記の論文は９本発明者によるこの種の化合物のヒフに対する局部的使用 法は何ら示唆してい々い。又この論文はアミノ酸及びこの誘導体のタンパク質と しての生物学的又は営養学的活性を考察しているにすぎ々い。

上記のように従来の文献にはこの種の化合物の実際的応用は記載されておらず又 示唆されてもいない。又従来のサリチル酸化合物及び大分子量化合物に関する文 献はこの実際的応用については何ら言及していない。従って不発明の変性アミノ 酸の鎮痛及び消炎特性は予想外の噂、ので、この特性が本発明の基礎をなすもの である。

又この一群の化合物の薬理的効果のほかに他の使用法も可能である。例えばこの 化合物の可溶性、混和性及び金属イオン封鎖キレート化特性のため、広範囲の工 業的及び農業的応用としての洗浄剤、湿潤剤、乳化剤、あわ消し剤及び分散剤と しての使用が考えられる。ＥＤＴＡ　（エチレンジアミン四酢酸）の広範囲の応 用と同様に上記一群の化合物に広範囲の応用が可能であろう。油よごれ除去剤、 植物の微量養素吸収溶液強化剤、及び農薬補助剤としても有効であろう。この化 合物の生物による分解性は工業経済及び農業経済の点で重要で目下広範囲の研究 中である。

本発明■要約 本発明はアミノ酸の特定誘導体を含むある種の医学的応用に関連する。

好適の処置法は、動物又はヒトの病変部位の周囲のヒフに局部的に上記の誘導体 を含む薬剤を塗布することによってリウマチ性関節炎の局部的症状を軽減する。

この組織障害による局部的症状は苦痛、腫脹、又は浮肺を伴い、又局部的発熱と 発赤を伴う炎症を起こし、更にケイレンと運動性低下を起こす傾向がある。

上記の目的に対する最適使用法は、有効量のＮ、Ｎ−ジメチルアスパラギン酸又 ｒ、ｉ　Ｎ、　Ｎ−ジメチルグルタミン酸、及びこれらの薬学的に許容される塩 ５例えばマグネシウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム又はカルシウム塩 、又ｊ寸こえ１−らの混合物Ｃ，ヒフに対して生理的に；Ｉ−容されろｐＨ、例 えはｐＨ約５ないし７．・特に約６にｐＨを調整した薬剤である。この薬剤は不 快なアミン臭を隠頗イソペンチル、又Ｉは酪酸エチルを配合できる。

一般には局所使用が好適であるが５例えは無菌水の１０係稀釈液の局部注射も可 能である。例えば膝や股のよう々複雑な部位で迅速な実際的疼痛軽減が必要な場 合１・てはこの方法〃・ある程度有効である。この比率は勿論典型的かつ好適な 注射用最低比率である。稀釈は好適には蒸留水及び無菌水によって、後述の例に 示すよう（で製造段階の末期に得られる１０％（常温常圧の容量チ）から１００ 係まで使用できろ。

又好適ではないが上記の化合物又はこの混合物は、胃や腸管に対して許容できる 型式で有効量の経口投与も可能である。

この経口投与型式は好適には腸溶性錠剤又（・１陽溶性カプセルである。経口投 与量は医師の判断、患者の体重によって変わるが、子供の場合は勿論成人よりも 少量で。

正常成人の経口投与量は１日描り５０π２を４回に分けて錠剤又はカプセルで投 与し、好適投与宝は４回投与で１日描り２５ないし５０１ηである。何らかの理 由で医師が液体型式で投与することを決定（７た場合（・７は、１０％（常温常 圧で上記の注射液と同様に計算）　、ｐＨ６の稀釈液から開始し、正常成人では １日３回茶さじ、ｔｌ＋投与シ２゜この量は投与結果によって調整すべきである 。

基本的かつ最も重要なことは上記のようにリウマチ性関、ｙ４炎であるが、９本 発明の薬剤は他の関節炎及び他の炎症惟症状、並ひに外傷粗織及び筋骨障害や神 経筋ケイレンによる疼痛にも同様に有効である。

又−上記の最も好適な化合物のほかに、ジノチル及び／又はメチル誘導体が得ら れ乙類低化合物の使用も有効で、単独使用、又（徒前記の最適ジメグル誘導体、 Ｎ、Ｎ−ジメチルオキシグルタミン醸との併用使用に、天然には存在しない化合 物、即ちアスパラギン酸、グルタミン酸又はオキシグルタミン酸のＮ−モノメチ ル、又はこれらの生理的に許容される塩、又はジメチル及び又はメチル誘導体と の混合物も使用できる。

ジメチル及び／又はメチル誘導体の適量が得られる類似化合物もあまり好適では ないが同様に使用でき、単独使用で、又は上記のジメチル及び／又はメチル誘導 体との併用使用で、Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−アミノアジピン酸、又はＮ、Ｎ−ジ メチルセリン、又はＮ、Ｎ−ジメチルトレオニン、又は対応するＮ−モノメチル 化合物、又は上記のあま９好適ではないが生理的に許容される誘導体の塩、又は 上記のジメチル及び／又（ｄメチル誘導体との混合物も使用できる。

上記の化合物の治療効果の理論的根拠はある程度分子の大きさによるものである から、他のアルキル基を、モノ及び／又はジアルキルで置も換えて上記の置換ア ミノ酸誘導体と同様な効果が得られろことは明らかである。

この例として、エチル、プロピ・−、ブヂル及びアミルのようなアルキル基を単 独で、又は組合わせて使用できよう。

従って本発明は、下記のような化学構造、諸元素の組合わせ及び配合に特徴があ り５本発明の範囲（は下記の請求の範囲によって限定される。

詳細々説明 上記の本発明の要約の記載に関連する種々の種類について説明すると、前記調整 品に含まれる特定のジメチル及び／又はメチル酸誘導体は３種型式、即ちＬ　、 　ＤＬ　、又はＤ型の何れでもよいがＬ型がいくらか好適である。

上記のジメチル化合物の合成に好適と考えられる方法は、目的とするアスパラギ ン酸又はグルタミン酸のような基本アミノ醒結晶と、それぞれ２モル以上のホル マリン（ホルムアルデヒド）とギ酸を含む水溶液の還流工程が含まれる。反応は 僅かな減圧下、約１００〜１１０　ｒ、で行なう。変換は半時間以内に始まり、 黄色ないし褐色の液体生成物が得られる。この液体は油にも水にも混和する。こ の還流は１ないし２時間で終了し、過剰のホルムアルデヒドとギ酸は吸引で除去 する。得られた混合物は炭酸ナトリウムの添加で好適にはｐＨ６に中和する。前 記のように、他の薬学的に許容できる塩が必要の場合には勿論この塩を生成する 他の適当な化合物９例えばカリウム（又はマグネシウム）化合物、又は適当ガカ ルシウム化合物７例えば石灰水（即ちＣａ（ＯＨ）２）の適当なアルカリ溶液が 使用できるがアンモニウム塩はあまり好適ではない０ 下記に目的の誘導体化合物、この場合はアスパラギン酸ＯＮ、Ｎ−ジメチル誘導 体を製造する代表的原料組成をアスパラギン酸（ＣＰ：化学的純粋）１３３タギ 酸（Ｌ２２　ＣＰ　）　８０フｄ ホルマリン　３７％Ｃ１，０８ＣＰ　）　１５０　ｍｌ。

蒸留水　１１　生成量 炭酸ナトリウム（−水和物）１２４７ 所望の調製品を製造する際、前記のように、ベンジルアルコール、吉草酸メチル 、イソ吉草酸メチル、イソ吉草酸エチル、酢酸インペンチル、吉草酸イソペンチ ル。

又は酪酸エチルを、存在する水に対して１／２０　％　ないし１係、好適には１ ／４％ないし１係の濃度になるように添加する。

」二記の合成の別法、即ち幾分複雑でコストの高い合成法は、触媒としてパラジ ウム−活性炭を使用するアミノ酸とホルムアルデヒド及び水素との反応である。

他のジメチル誘導体が必要の場合には、勿論対応するアミノ酸が出発原料となり 、各分子量の差（Ｃ対する調整、及び２個のカルボキシル基を有するアスパラギ ン酸及びグルタミン酸と異なり１個のカルボキシル基を有する酸に対して半量の 中和物質を含むような調整が必要であろＯ 特殊な場合、即ち一部又は全部がモノメチル化合物であることが必要々場合には 使用するギ酸及びホルマリンの量を減少する。

従って上記の治療薬及び治療法には下記の原料の１種又は２種以上が使用される ： Ｎ、Ｎ−ジメチルアスパラギン酸； Ｎ、Ｎ−ジメチルグルタミン酸； Ｎ、Ｎ−ジメチルオキシグルタミン酸：Ｎ、Ｎ−ジメチル−α−アミノアジピン 酸：Ｎ−モノメチルアスパラギン酸； Ｎ−モノメチルグルタミン酸； Ｎ−モノメチルオキシグルタミン酸； Ｎ−モノメチル−α−アミノアジピン酸；生理的に許容できる上記の塩又は塩類 ヒフに外用する場合には、上記の方法で得られた生成物で、ホルマリンは吸引な どで除去し、ギ酸を大部分残したものをそのまま塗布すればよい。ある程度の量 のホルマリン及び／又はギ酸は上記塗布剤の障害物にはならない。

しかし適、正ｐＨが維持される限り濃度の高い、又は低いものも使用できる。

上記の薬剤はヒフに外用するほか、ローション、軟膏又はクリーム状に、稀釈し 又は稀釈しないで使用できる。例えばカーボワックス（Ｃａｒｂｏｗａｘ　：高 分子量では通常固体の非揮発性ポリエチレングリコールの商品名）を使用して軟 膏を作る場合の成分は重量パーセントで下記の通りである： ３０係　上記の例で作った薬剤で適当々比率でベンジルアルコール隠蔽剤（又は 他の隠蔽剤）を含むもの １％　グリセリン ４係　カーボワックス　６００　（分子量５７０ないし６３０で、室温では液状 のポリエチレングリコール）６５％　カーボワックス　６０００　（分子量７０ ００ないし９０００で。

融点５８　６２Ｃのポリエチレングリコール）この例では各成分は約６５Ｕで混 合するがこの温度ではカーボワノクス６０００は固体ではない。

稀釈しない、又！、−１：稀釈しだ液状薬剤をそのまま、又はローションとして ヒフに塗布する場合にｉｄ　、患部を洗浄して塗布して放置乾燥し、１ないし２ 時間は患部を洗つてはならない。好適処置法は、１日に２回々いし３回滴下が起 こらない程度患部を湿潤し、苦痛と腫脹の症状が消失するまで反復する方法であ る。外用患部をマツサージする必要はない。

軟膏塗布の場合も１日に２回ないし３回塗布する。

ヒフに外部から液体又は軟膏で塗布する全体の量は勿論患部の大きさによって一 定ではないが７通常は液体で１回１　ｃｃ以下である。

注射の場合は疼痛が軽減するまで１日１回行なう。１回の注射量は勿論注射部位 によっても異なるが苦痛を伴なわない程度に制限される。この量は医師又は看護 婦の判断によって決定される。しかし上記の点を考慮すれば１回の注射量の好適 範囲は１／１０　ｃｃないし１／２　ｃｃで、この最低量は濃厚注射液に使用さ れる。

本発明の有効性を正確に理論的に説明することはできないが、少くともリウマチ 性関節炎の局部的疼痛の緩和に有効な結果は、上記の化合物の油と水に対する混 和性と細胞膜浸透性、及び炎症組織に浸入後の金属イオンに対する作用によるキ レート錯体生成による金属イオン封鎖作用、並びにこれらの化合物の低分子量に よる小さい分子容積によって得られるものと考えられ、この低分子量は油と水に 対する混和性と可溶性、及び細胞膜に対する浸透性は上記の効果に対する重要な 要因で、又金属イオン封鎖性とキレート化性の発見（は本発明の重要な根拠とな るものである。

几る。ホルムアルデヒドの対応同族体９例えばアセトアルデヒド、プロピオンア ルデヒド、ブチルアルデヒド又はアミルアルデヒドを置換して所望のアルキル化 合物を得ることができる。

前記のように、出願人は上記一群の化合物は、ホル、モン療法、ビタミン療法、 及びサリチル酸塩療法など広範囲の生物体に対する優）ｔだ浸透性及び／又は生 化学的活性相乗作用性を有し、又動植物の微量養素吸収溶液の性能向上又は殺虫 剤添加物として優れた性質を有するものであることを確認した。

前記の鎖目的は本発明によって確実に達成され５本発明の範囲内で種々の変更が 可能であるから本発明の上記説明：は例示にすぎず本発明を限定するものではな い。

国際調査報告

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　動物の組龜損傷、筋神経ケイレン及び筋骨格障害を治療するため下記のアミ ノ酸ニ オキシグルタミン酸； 上記の酸の生理学的に許容される塩又は塩類；のＮ−モノアルキル及び／又はＮ 、Ｎ−ジアルキル誘導体の１種又は２種以上を含む薬剤を動物に使用する治療法 。 ２、上記第１項記載の方法で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアルキル 誘導体がメチルを含む治療法。 ３、上記第１項記載の方法で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアルキル 誘導体がエチルを含む治療法。 ４、上記第１項記載の方法で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアルキル 誘導体がプロピルを含む治療法。 ５　上記第１項記載の方法で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＩ’Ｊ、　Ｎ−ジア ルキル誘導体がブチルを含む治療法。 ６　上記第１項記載の方法で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアルキル 誘導体がアミルを含む治療法。 ７　上記第１項記載の方法で、　ＪＪ２！ｉｌｌのｐＨが約５ないし７である治 療法。 ８、上記第１項記載の方法で、薬剤の不快なアミン臭を隠蔽するため有効量の隠 蔽剤が含１れている薬剤を使用する治療法。 ９　動物の組織損傷、筋神経ケイレン及び筋骨格障害を治療する薬剤で、下記の アミノ酸ニ オキシグルタミン酸； 上記の酸の生理学的に許容される塩又は塩類；のＮ−モノアルキル及び／又はＮ 、　Ｎ−ジアルキル誘導体の１種又は２種以上を含む治療薬。 １０、上記第９項記載の治療薬で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアル キル誘導体がメチルを含む治療薬。 １１、上記第９項記載の治療薬で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアル キル誘導体がエチルを含む治療薬。 １２、上記第９項記載の治療薬で、Ｎ−モノアルキル及び／又！ｄ　Ｎ、　Ｎ− ジアルキル誘導体がプロピルを含む治療薬。 １３、上記第９項記載の治療薬で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアル キル誘導体がブチルを含む治療薬。 １４、上記￥９項記載の治療薬で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジアル キル誘導体がアミルを含む治療薬。 １５．上記第９項記載の治療薬で、ｐＨが約６である治療薬。 １６　上記第９項記載の治療薬で、薬剤の不快々アミン臭を隠蔽するだめ有効量 の隠蔽剤を含む治療薬。 １７、油と水に対する混和性と可溶性、及び浸透性と吸収性を向上するキレート 代金゛属イオン封鎖性を有する生物体の生化学的活性増強剤で、下記のアミノ酸 ニオキシグルタミン酸： のＮ−モノアルキル及び／又はＮ、　Ｎ−ジアルキル誘導体の１種又は２種以上 を含む生化学的活性増強剤。 １８　上記第１７項記載の増強剤で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジア ルキル誘導体がメチルを含む増強剤。 〕９　上記第１７項記載の増強剤で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、　Ｎ−ジ アルキル誘導体がエチルを含む増強剤。 ２０　上記第１７項記載の増強剤で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−ジア ルキル誘導体がプロピルを含む増強剤。 ２］、上記第１７項記載の増強剤で、Ｎ−モノアルキル及び／′又；はＮ、Ｎ− ジアルキル誘導体がブチルを含む増強剤。 ２２　上記第１７項記載の増強剤で、Ｎ−モノアルキル及び／又はＮ、Ｎ−シア ル７キル誘導体がアミルを含む増強剤。 ２３　動物の組織損傷、筋神経ケイレン及び筋骨格障害を治療する薬剤、及び／ 又は油及び水に対する混和性と可溶性、及び浸透性と吸収性を向上するキレート 化金属イオン封鎖特性を有する生物体の生化学的活性増強剤の製法で。 １）１種又は２種以上のアミノ酸の水溶液をホルムアルデヒド（ホルマリン）及 びギ酸と共に還流する工程。 ２）過剰のホルムアルデヒドとギ酸を吸引除去する工程。 を含む治療剤及び／又は増強剤の製造法。 ２４、上記第２３項記載の製造法で、更に：１）水溶液とホルムアルデヒドをギ 酸と共に還流する工程。 を含む製造法。 ２５、上記第２３項記載の製造法で、還流が１００°ないし１１０Ｃで行われる 製造法。 ２６　上記第２５項記載の製造法で、還流が僅かな威圧下で行われる製造法。 ２７　上記第２３項記載の製造法で、生成混合物がｐＨ６に中和される製造法。