JPS5850237B2 - ３α，６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン酸エステル及びその合成方法 - Google Patents

３α，６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン酸エステル及びその合成方法

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JPS5850237B2
JPS5850237B2 JP54153050A JP15305079A JPS5850237B2 JP S5850237 B2 JPS5850237 B2 JP S5850237B2 JP 54153050 A JP54153050 A JP 54153050A JP 15305079 A JP15305079 A JP 15305079A JP S5850237 B2 JPS5850237 B2 JP S5850237B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はステロイドの合成に関する。
詳しくは、１α−２５−ジヒドロキシコレステロールの
合成およびその方法およびその中間体に関する。
水酸化ビタミンＤ３誘導体、２５−ヒドロキシコレカル
シフェロールおよび１α・２５−ジヒドロキシコレステ
ロールは２５−ヒドロキシコレステロールおよび１α・
２５−ジヒドロキシコレステロールから製造できる。
豚の胆汁成分、ヒオデオキシコール酸からのこれらの水
酸化コレステロール類の合成は本願出願人の米国特許第
８１６４７８（％公昭５７−５１８４０）、８２９００
９←特開昭５４−３９０６６）、８７６７５３および９
２９９３２号明細書に記載されている。
上記第８１６４７８．８２９００９および９２９９３２
号明細書にはヒオデオキシコール酸エステルから２５−
ヒドロキシコレステロールの合成力、第８７６７５３号
にはヒオデオキシコール酸エステルから２５−水酸化コ
レスタン誘導体、２５−ヒト狛キシー５β−コレスタン
−３・６−ジオンの合成が記載されている。
この化合物は１α・２５−ジヒドロキシコレステロール
の合成の中間体である（ Ｔ、 Ａ、 Ｎａｒｗｉｄ
１Ｔ、 Ｆ、Ｂ １ｏｕｎｔ、、Ｊ、 Ａ。
Ｉ ａｃｏｂｅ １１ ｉおよびＭ、Ｒ，Ｕｓｋｏｋｏ
ｖｉｃ 、 Ｈｅ１ｖ。
Ｃｈｉｍ、Ａｃｔａ１５７． ７８１ （１９７４）。
本発明の目的は２５−ヒドロキシコレステロールおよび
１α・２５−ジヒドロキシコレステロールの合成におけ
る新しい方法および中間体として役に立つステロイドを
探究することである。
このような新しい中間体および方法は水酸化コレステロ
ールの製造において合成の選択性を増大し改良を与える
。
前記第８１６４７８号明細書に開示されであるよ５に、
３α−ヒドロキシ−５−コレン酸およびそのエステルか
ら新しいステロイドの合成においては、この３α−ヒド
ロキシルが保護される。
本願発明者は、今や、ヒオデオキシコール酸およびその
エステルの３α−および６α−ヒドロキシルの両方がこ
のヒオデオキシコール酸の側鎖を炭素１個延長するのに
使用される試薬の作用に対して保護できることを発見し
た。
この３α−および６α−ヒドロキシルはアルキル基、β
−メトキシエトキシメチル基のごときアルキルエーテル
基によって、あるいはテトラヒドロピラニル基によって
保護される。
これらの基はすべて所望のステロイドを生成するに必要
な反応に対してステロイド核を安定化するものである。
この新しい合成は動物の胆汁から得られたヒオデオキシ
コール酸のエステルで出発する。
このエステルはこの胆汁酸の任意の脂肪族または環状エ
ステルでよいが、胆汁酸氷解物から直接得られるのでメ
チルエステルが好ましい。
このエステルは次の構造式 〔ただしＲは脂肪族または環状基、好ましくはメチル〕 を有する。
合成の次の段階において保護基は化合物Ｉの３α−およ
び６α−ヒドロキシルに置かれる。
これらの保護基は合成の次の段階において使用されるア
ルカリ性還元剤の作用に対して安定のままでなげればな
らない。
アルキル保護基はこの目的に対して適当である。
アルキルハライドとナトリウムアルコラードの反応によ
ってアルキルエーテルが生成される。
アルキルエーテルはナトリウムとは反応せず、適度の温
度においては、強酸または強塩基での処理によって変化
しない。
また、ハロゲン酸、特にヨウ化水素によって可成り容易
に分裂する。
他の適当な保護基はエーテル結合を形成できるアルキル
エーテル基である。
アルキルエーテル基は温和な条件の下で除去できる。
第３ブトキシカルボニルまたは第３アミロキシカルボニ
ル基は室温において稀酸によって分解しヒドロキシルの
回復を導く。
β−メトキシエトキシメトキシ（ＭＥＭ）エーテルは室
温において臭化亜鉛のごときルイス酸によって分裂し遊
離アルコール類を生ずる。
ＭＥＭエーテル化合物を製造するには、化合物Ｉをメチ
レンクロライドに溶解する。
ＭＥＭ−クロライドと第３アミンを加え、混合物を室温
において反応が完了するまで数時間、例えば５時間攪拌
する。
この溶液から化合物■のジーＭＥＭエーテルが遊離され
る。
今一つの好ましい方法においては、化合物■をジオキサ
ン溶液中でジヒドロピランおよびｐ−）ルエンスルホン
酸と混合し、長時間、例えば一夜室温において攪拌する
。
反応完了後、化合物■のジー２−テトラヒドロピラニル
（ＴＨＰ）エーテルが遊離される。
化合物■の保護された誘導体は次の構造式を有する： 〔ただし、Ｒはアルキルまたは環状基で、Ｐはアルキル
、アルキルエーテル、好ましくはβ−メトキシエトキシ
メチル、または２−テトラヒドロピラニル〕 ６α−ヒドロキシル基は５・６−二重結合の生成で無く
なり（Ｐ、 Ｚ ｉｅｇｌｅｒおよびＳ、Ｄ。
Ｈｏｃｈｎｅ−米国特許第２７８１３６４号）、かつ２
−テトラヒドロピラニルまたはβ−メトキシエトキシメ
チル基は温和な反応条件で除かれるので、６α位におけ
る保護基の使用は特に重要である。
化合物■は、反応の過程中影響を受ける３αおよび６α
−ヒドロキシルに保護基を有することなしに、２４−カ
ルボキシルエステル基を２４−ヒドロキシル基に変える
ため還元剤によって還元してもよい。
好ましい保護基ＭＥＭおよびＴＨＰは酸に敏感であるが
アルカリ条件では安定であるので、アルカリ性還元剤が
使用される。
このような還元剤は、例えば、ナトリウムまたはナトリ
ウムアニリドボロハイドライドで、カルボン酸またはそ
のエステルをアルコールに還元する。
還元剤はアルミニウムハイドライドのナトリウム、カリ
ウムまたはリチウム複合体で化合物■をトルエン溶液中
で例えば８０℃に２時間加熱することによって２４−カ
ルボン酸エステルを２４−アルコールに還元し構造式 〔ただしＰはアルキル、アルキルエーテル、好ましくは
β−メトキシエトキシメチルまたは２−テトラヒト狛ピ
ラニル〕 を有する化合物■を生ずる。
化合物■をピリジン溶液中で芳香族スルボニルハライド
、例工ばｐ−４ルエンスルホニルクロライド、ベンゼン
スルホニルブロマイド、ナフチルスルホニルクロライド
、またはアルキルスルホニルクロライド、例えばメタン
スルホニルクロライド、エタンスルホニルブロマイド、
ｐ−トルエンスルホニルクロライドと混合して構造式 〔ただしＰはアルキル、アルキルエーテル、好ましくは
β−メトキシエトキシメチル、または２−テトラヒドロ
ピラニル；Ｑは芳香族またはアルキルスルホニル基〕 を有する化合物■が得られる。
化合物■を、ある具体例においてはジメチルホルムアミ
ド溶液中でシアン化カリウムで、他の具体例においては
エタノール溶液中でシアン化ナトリウムで、約８０℃の
ごとき高温度で約２０時間処理する。
得られた２５−炭素ステロイド誘導体は構造式 〔ただしＰはアルキル、アルキルエーテル、好ましくは
β−メトキシエトキシメチルまたは２−テトラヒドロピ
ラニル〕 を有する化合物■である。
化合物Ｖの保護基が２−テトラヒドロピラニルの時は、
水性アルコール中でｐ−）ルエンスルホン酸と加熱する
ことによって除かれる。
Ｐがβメトキシエトキシメチルの時は、化合物Ｖは炭素
原子１〜６個の低級アルキルアルコール０．１〜５％を
添加したメチレンクロライドから成る溶媒中で臭化亜鉛
と共に攪拌する。
いづれの場合においても、得られた化合物は３α・６α
−ジヒドロキシ−２５−シアノ−５β−コラン（化合物
■と称す）で、構造式 化合物■を水性アルコール中で水酸化物でケン化し、溶
液を酸性化して構造式 を有する３α・６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン
酸（化合物■と称す）が得られる。
化合物■を１〜９個の炭素原子を有する低級ア／Ｌ／
キル７’ ／Ｌ／ ＝ｒ−ルに溶かし、ｐ−トルエンス
ルホン酸を加え、長時間、例えば２４時間還流し、構造
式 〔ただしＲは１〜９個の炭素原子を有する低級アルキル
基〕 を有する３α・６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン
酸エステル、好ましくはメチルエステル（化合物■と称
す）が得られる。
化合物■は、以下の合成工程によって説明するように、
水酸化コレステロールの合成において種種の方法に利用
できる。
合成工程の１つに依れば、化合物■は室温においてピリ
ジン溶液中でｐ−４ルエンスルホニルクロライドと混合
し、混合物を長時間低温において、例えば３℃で２４時
間貯蔵する。
この混合物から、構造式 〔Ｒは１〜９個の炭素原子を有する低級アルキル基〕 を有する３α・６α−シー ｐ −）ルエンスルホニロ
キシー５β−ホモコラン酸のエステル、好マシくはメチ
ルエステル（化合物■と称す）が単離される。
化合物■をジメチルホルムアミドに溶かし、酢酸カリウ
ムの水溶液を加え、混合物を数時間、例えば５時間、９
０〜１１０℃に加熱する。
合物から構造式 この混 〔ただしＲは１〜９個の炭素原子を有する低級アルキル
基〕 を有する化合物Ｘが単離される。
化合物ＸはＪ 、 Ｃ，Ｂ ａｂｃｏｃｋおよびＪ、Ａ
。
Ｃａｍｐｂｅｌｌの米国特許第３８３３６２２号に開示
されている。
このＢ ａｂｃｏｃｋ 特許におけるＥｘａｍｐｌｅ
４によれば、共役７・８−二重結合が化合物Ｘ（この例
では３β−ヒドロキシ−２５−ホモコール−５−エネー
ト、３−アセテートと命名され、化合物■と称されてい
る）に導入される。
そして得られたメチル３β−ヒドロキシ−２５−ホモコ
ール−５・７−ジエネート ３−アセテートはいくつか
の合成段階によりかつ放射によって２５−ヒドロキシコ
レカルシフエロールニ変エラれると記載されている。
Ｂａｂｃｏｃｋ 氏はこの化合物Ｘをコレステロール
の少量の酸化生成物から得ているが、本願発明において
、化合物Ｘが入手可能な原料である豚の胆汁から生成さ
れ得ることは大きな利点である。
本発明の方法に依れば、化合物Ｘをテトラヒドロフラン
に溶解し、メチル臭化マグネシウムのテトラヒドロフラ
ン溶液を加え、混合物を長時間、例えば２４時間攪拌す
る。
反応混合物から構造式を有する２５−ヒドロキシコレス
テロール（化合物■と称す）が単離される。
化合物Ｍは、Ｄ、 Ｈ，Ｒ，Ｂａｒｔｏｎ、 Ｒ，Ｈ。
Ｈｅ５ｓｅ 、 ＭｏＭ、 ＰｅｃｈｅｔおよびＥ、
Ｒ１ｚｚａｒｄｏ１Ｊ。
Ｃ，Ｓ 、 Ｃｈｅｍ、Ｃｏｍｍｕｎ 、、２０３．１
９７４に依って、８段階で１・２５−ジヒドロキシコレ
カルシフェロールに変えられる。
今１つの反応過程においては、化合物■をテトラヒドロ
フランに溶解し、この溶液をメチル臭化マグネシウムの
テトラヒドロフラン溶液中に滴下して加え、混合物を長
時間、例えば２４時間室温において攪拌する。
′マグネシウム複合体は分解し、構造式 を有する３α・６α−ジヒドロキシ−５β−コロニスタ
ン（化合物■と称す）が単離される。
化合物■をトルエンに溶解し、シクロヘキサノンとアル
ミニウムイソプロポキシドを添加した後、溶液を１〜２
時間還流する。
溶媒を蒸発させた後、２５−ヒドロキシ−５α−コレス
タン−３・６−ジオンが単離される。
この化合物はＴ、 Ａ。Ｎａｒｗｉｄ、 Ｊ、 Ｆ、
Ｂｌｏｕｎｔ、 Ｊ、 Ａ、 Ｉａｃｏｂｅｌｌｉおよ
びＭ、 Ｒ，ＵｓｋｏｋｏｖｉｃによってＨｅ１ｕ、
Ｃｈｉｍ。
Ａｃｔａ、５７．７８１（１９７４）に記載されている
。
これらの著者は２５−ヒドロキシ−５α−コレスタン−
３・６−ジオン、１α・２５−ジヒドロキシコレカルシ
フェロールの製造に使用するためｌα・２５−ジヒドロ
キシコレステロールに転化した。
次に、本発明を実施例によって説明する。
実施例 １ メチル３α・６α−ジ（２−テトラヒドロフラニロキシ
）−５β−コラネート（Ｉ［） ｐ−ジオキサン２０００ＩＬｌ中メチルヒオデオキシコ
レート１００．０ｆ（０，２５５７モル）とｐトルエン
スルホン酸５．６８Ｓ’の溶液に、アルゴン雰囲気下で
ジヒドロピラン１５３．７ ｒ（１，６２モル、１４８
．６ｒＩｌｌ）を３０分間に亘って加えた。
室温において一夜攪拌の後、５０１５０メタノ一ル／２
９％水酸化アンモニウム５５ｒｎｌを添加して溶液のｐ
Ｈを約８に調節した。
溶液を減圧下で黄色の油まで濃縮し、残留物をヘプタン
中で４時間攪拌し、次に１過して沈殿したｐ−）ルエン
スルホン酸を除いた。
Ｆ液を木炭と一緒に加熱し、１過し、蒸発してこのジー
テトラヒト狛ピラニルエーテル１１６．８ｆ（８０％）
を無色粘稠性の油として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）： δ４．５０−４．８０ （ｂ
ｒｍ、２Ｈ１２つの酸素によって接せられたメシン）、
３．３０−４．１５ （ｂｒ ｍ、 ６Ｈ，酸素に隣
接）、３、６３ （ｓ 、 ３ Ｈ，−０ＣＨ３）、
０．８８（ｓ。
３Ｈ，、Ｃ−１９−ＣＨ５）、０．６３ （ｓ、 ３
Ｈ。
Ｃ−１８−ＣＨ５）。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： ２９５０．２８９０．１７４０
゜１４６０．１３８０．１０３０ｃＩｒＬ ０元素分
析” ３５ Ｈ５８０ａ ： 理論値：Ｃ７３，１３％；Ｈ１０，１７％；０１６．７
０％。
実験値：Ｃ７３，３６％；Ｈ１０，０２％；０ １６．
７５％。
実施例 ２ ３α・６α−ジ（２−テトラヒドロビラニロキシ）−２
４−ヒドロキシ−５β−コラン（ホ）乾燥トルエン５０
０ｒｎｌ中ビトライドＴ試薬〔ナトリウム ビス（２−
メトキシエトキシ）アルミニウムハイドライド、ｌ ５
６ｍ１（０，２０２−ｒ＝ル）の８０℃の溶液に、アル
ゴン雰囲気下で、乾燥トルエン７５ｒＩＬｌ中メチル３
α・６α−ジ（２−テトラヒドロビラニロキシ）−５β
−コラネート４４１（０，０７６５モル）の溶液を滴下
添加した。
８０℃でしばらくおいた後、得られた黄色の溶液を室温
まで冷却した。
つぎに２０℃以下の温度に維持した２０％ＮａＯＨ４０
０ｍ１中に１時間に亘って滴下添加した。
攪拌後、層に分れた。
水性層をトルエン１００ｒｕｌづつで３回洗滌した。
有機層を一緒にし、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、減圧下で濃
縮して黄色の油を得た。
これをヘプタン中で加熱し、木炭で処理し、１過し、濃
縮してこのアルコール４０．７２Ｐ（９７％）を無色の
油として得た。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ４．４５−４．７５ （ｂｒ
ｍ、 ２Ｈ，２つの酸素が接したメシン）、３．２
０−４．１０（ｂｒ ｍ、９Ｈ。
酸素に隣接）、０．８８ （ｓ、 ３Ｈ，Ｃ−１９−Ｃ
Ｈ５）、０．６２ （ｓ、 ３Ｈ，Ｃ−１８−ＣＨ５
）。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）；３５００，２９５０，２８９０．
１４６０．１３６０，１１０３０（” 実施例 ３ ３α・６α−ジ（２−テトラヒドロビラニロキシ） −
２４−ｐ −トルエンスルホノキシ−５βコラン■ 乾燥ピリジン２００ｍ１中前記アルコール■７．１ Ｏ
ｆ（０，０１３モル）の溶液に、室温でｐトルエンスル
ホニルフロラ（ト４．１９ Ｐ （０，０２２モル）を
加えた。
反応混合物を２３時間３℃に冷却し、次にこれを攪拌し
ながら氷水２００ｒＩｌｌ中に注いだ。
得られた２相混合物を温へブタンで抽出しく４Ｘ３０ｍ
Ａ’）、ヘプタン部分を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、木炭と
一緒に加熱し、１過し、減圧下で濃縮した。
得られた無色粘稠な油は全部で７．０５１？（７７％）
であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ７． Ｉ Ｏ−７，８０（Ａ
Ｂｑ。
４Ｈ，芳香族）、４．５０−４．７５ （ｂｒ ｍ１
２Ｈ１２つの酸素が接したメシン）、３．２０−４．１
０ （ｂｒ ｍ、８Ｈ酸素に隣接）、２．４２（ｓ。
３ Ｈ，Ａｒ −ＣＨ３）、０．８８ （ｓ、 ３Ｈ，
Ｃ１９−ＣＨ５）、０．５７ （ｓ、 ３Ｈ，Ｃ−１８
−ＣＨ５）、 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： ２９ｓ０，２８９０．１６０１
゜１４６０．１３７０，１１８０、ｌ Ｏ３０ｃｒｔｉ
″。
元素分析： Ｃ４，Ｈ６，８０７゜ 理論値：Ｃ７０，２５％；Ｈ９，２０％；Ｓ４．５７％
；Ｏ１５，９８％。
実験値：Ｃ７０，２３％；Ｈ９，４１％；Ｓ４．４０％
；０ １６．１０％。
実施例 ４ ３α・６α−ジ（２−テトラヒドロビラニロキシ）−２
５−シアノ−５β−コラン（Ｖ）無水エタノール２５０
ｍ１中前記トシレー）ＩＶ７．０５５’（０，０１０１
モル）およびシアン化ナトリウム３．３５ ｙ（０，０
６８モル）の溶液をアルゴン雰囲気下で２０時間７９℃
に加熱した。
室温に冷却後、得られたこはく色の溶液を氷水４００ｒ
ｎｌ１ 中に注ぎ、一時間攪拌し、混合物をヘプタンで抽出した
（５×１００ｒｆＬｌ）。
ヘプタン部分を一緒にし乾燥しくＭｇ５０４）、木炭と
ともに加熱し、減圧下で濃縮して白色の固体生成物、ｍ
ｐ１５４〜５℃、２．０５’を得た。
次に、水性成分をクロロホルムで抽出しく２×５０ｒＩ
Ｌｌ）、クロロホルム層を集め、乾燥しくＭｇ５Ｏ４）
、蒸発して黄色の油を得た。
この油をヘプタンに溶かし、木炭と共に加熱し、通過し
、減圧で蒸発乾個し、さらに白色の固体生成物、ｍ１１
５２〜４℃を得た。
全部で７４％の収率であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ ｓ ） ：δ４．４５−４．７５
（ｂｒ ｍ、２Ｈ１２つの酸素が接したメシン）、３
，１５４．１５ （ｂｒ ｍ、６Ｈ，酸素に隣接）、
０．８８（ｓ、３ Ｈ，Ｃ−１９−ＣＲ２）、０．６３
（ｓ、３Ｈ，、Ｃ−１８−ＣＲ２）、ＩＲ（ＣＨＣＬ３
）： ２９５０．２８９０．２２５０．１４６０．１３
８０．１０９０ｃｒＬ−１元素分析： Ｃ３５Ｈ５７Ｎ
Ｏ４’ 理論値：Ｃ７５，６３％；Ｈ１０，３４％；Ｎ２．５２
％；０ １１．５１％、 実験値：Ｃ７５，５３％；Ｈ１０，４５％；Ｎ２．４８
％；０ １１．３６％。
実施例 ５ ３α・６α−ジヒドロキシ−２５−シアノ−５β−コラ
ン（四 Ｈ２Ｏ４５ｒｒＬｌ中前記シアナイドＶ２．１５Ｐ（０
，００３８６モル）およびｐ−トルエンスルホン酸０．
２１Ｐの溶液を４時間還流した。
得られた黄色の溶液を蒸発乾個して象牙色の固体を得た
。
この固体をヘプタン中でスラリー化し、再び蒸発して細
かい白色の粉末、ｍｐ１５６〜１５８℃、１．３９ｆ（
９３％）を生じた。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ０．８８（ｓ、３Ｈ，Ｃ−１
９−ＣＲ２）、０．６３（ｓ、３Ｈ，Ｃ−１８ＣＨ３）
、 ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： ３６２５．３４５０．２９５０
．２８９０．２２５０．１４６０，１３８０．１０３０
ｃｆｒＬ ” 元素分析：Ｃ２５Ｈ４１ＮＯ２： 理論値：Ｃ７７，４７％；Ｈ１０，６６％；Ｎ３．６１
％；０ ８．２６％。
実験値：Ｃ７７，３２％；Ｈ１０，７２％；Ｎ３．５６
％；０８．４１％。
実施例 ６ ３α・６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン醜旬 エタノール７５ｒｒＬｌおよびｌＮＮａＯＨ水溶液７５
Ｉ；！ｌ！中前記シアナイドＶＩ２．６０ Ｐ （０，
００６７モル）の溶液を７５時間還流した。
得られた黄色の溶液を水６００ｒＩＬｌ中に注ぎ、混合
物を５％ＨＣＩ を加えてｐＨ３に調節した。
生じた沈殿をフィルター上に集め、水で充分に洗い、真
空乾燥した。
細かい象牙色の粉末として得られたこの酸の全収量は２
．５６Ｓ’（９４％）であり、ｍｐ１９７〜１９８℃で
あった。
元素分析： Ｃ２５Ｈ４２０４： 理論値：Ｃ７３，８５％；Ｈｌｏ、４１％；０１５．７
４％、 実験値：Ｃ７４，０２％；Ｈ１０，５１％；０１５．４
２％。
実施例 ７ メチル３α・６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラネー
ト（■ 無水エタノール４００ｒｎｌ中前記の酸■２．４０ Ｆ
（０，００５９モル）およびｐ−トルエンスルホン酸０
．４Ｓ’の溶液を３Ａ型分子篩を有するソックスレー抽
出器を用いて４８時間還流した。
得られた黄色の液体を蒸発乾個し、生成した淡褐色の固
体を沸騰するヘプタン中で加熱した。
通過によって少量の不溶性物質を除いた。
涙液を減圧下で半分の容積まで濃縮し、これを冷却した
。
得られた象牙色の固体をと過によって集め、真空乾燥し
た。
収量は全部で１．４９Ｐ（６２％）で、ｍｐ１８５〜１
８７℃であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ３．６３（ｓ、３Ｈ，−０Ｃ
Ｈ３）、０．８８ （ｓ、 ３Ｈ，Ｃ−１９、−ＣＲ２
）、０．６３（ｓ、３Ｈ１３−１８−ＣＲ２）、ＩＲ（
ＣＨＣＬ３）： ３６４０．３４６０１１７３５．１４
６０．１３８０．１２０５ｃｒｒＬ ’参考例 １ メチル３α・６α−ジ−ｐ−トルエンスルホノキシ−５
β−ホモコラネート（ホ） 乾燥ピリジン７５ｒｒＬｌ中前記のエステル■１．５１
（０，００３５６モル）の溶液に、室温において、ｐ−
トルエンスルホニルクロライド１．７ｆ（０，００８９
モル）を加え、混合物を２４時間３℃に保った。
次に、この冷ピリジン溶液を氷水１５０ＷＬｌ中に注ぎ
、混合物のｐＨを濃ＭＣＩ の添加によって３に調節
した。
生じた沈殿を濾過によって集め、水でよく洗滌し、真空
乾燥した。
このジイソレートは全部で象牙色の粉末１．８５Ｐ（７
２％）で、ｍｐ６１〜６３℃であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ７．１０−７．８０ （ＡＢ
ｑ、８Ｈ１芳香族）、３．６３ （ｓ、 ３Ｈ，０ＣＨ
３）、２．４２（ｓ、３Ｈ，Ａｒ −ＣＨ５）、０．
８３ （ｓ、３ Ｈ，Ｃ−１９−ＣＨ５）、０．６０（
ｓ、３Ｈ１Ｃ−１８−ＣＨ５）、 ＩＲ（ＣＨＣ１３）： ２９６０１２８９０，１７３５
．１６０１．１４６０．１３０５．１１９０゜１１８０
α−１ 元素分析：Ｃ６５，９０％；Ｈ７，７４％；８８．８０
％；０ １７．５６％。
実験値：Ｃ６６，１０％；Ｈ７，７８％；Ｓ８．４４％
；０ １７．６８％ 参考例 ２ メチル３β−アセトキシ−５−ホモコレネート（Ｘ） ジメチルホルムアミド２２ｍ１中前記ジトシレートＩＸ
１．４５ Ｐ（０，００２０モル）および酢酸カリウム
２．０８ｆ（０，０２１２モル）の溶液を１０５℃で５
時間加熱した。
次に、熱反応混合物を５％ＨＣＩ の冷溶液４０ｍ１
中に注いだ。
粘着性固体を濾過で集め、水洗し、真空乾燥した。
集めた全生成物は０．６０？（６７％）で、ｍｐ４８〜
５５℃であった。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： ２９６０．２８９０．１７３０
．１４４０．１３８０．１２０５ｃｎ’ 参考例 ３ ２５−ヒドロキシコレステロール（ロ） 乾燥テトラヒドロフラン４４ｒｒＬｌ中前記の粗エステ
ルＸ０．６Ｏ５’（０，００１３５モル）の溶液を、ア
ルゴン雰囲気下で、乾燥テトラヒドロフラン５０ｒＩＬ
ｌ中エーテル性メチル臭化マグネシウム１２ｍ１（０，
０３４５モル）の溶液に滴下添加し、室温で２４時間攪
拌した、次に、この反応溶液を水６０ｒｒＬｌ中塩化ア
ンモニウムｌ０ｆＩの溶液に滴下添加した。
全混合物を蒸発乾個し、得られた白色の固体残渣をクロ
ロホルム中にスラリー化した。
濾過によって固体を除いた後、このクロロホルム溶液を
濃縮乾個し、得られた象牙色の粉末を沸騰するヘプタン
中に溶かし、濾過し、放冷した。
生成物は細かい白色の粉末０．３２ ｆ （６０％）と
して集めた。
ｍｐ１６９〜１７４℃であった。
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）：δ５．２７−５．４３ （ｍ、
ＬＨ。
ビニル）、１．２２（ｓ、６Ｈ、ゼム ジメチル）、１
．００ （ｓ、 ３ Ｈ，Ｃ１９ＣＨ３）、０．６８
（ｓ、 ３Ｈ，Ｃ−１８−ＣＨ５）。
ＩＲ（ＣＨＣＬ３）： ３６４０．３４５０．２９５０
．２８９０．１４７０．１３８０ｃｒＩＬ ’元素分析
’ Ｃ２７Ｈ４６０２： 理論値：Ｃ８０，５４％；Ｈ１１，５１％；０７．７５
％。
実験値：Ｃ８０，５０％；Ｈ１１，４８％：０８．０２
％。
参考例 ４ メトキシエトキシメチルＭＥＭエーテル保護して合成し
た３α・６α−ジヒドロキシ−２４−シアノ−５β−コ
ランＣ四 メチレンクロライド４０１ｒＬｌ中メチルヒオデオキシ
コレート４，０６１（０，０１モル）の溶液に、β−メ
トキシエトキシメチルクロライド３．７４ｒおよびジイ
ソプロピルエチルアミン１．９３ｆを加えた。
室温で５時間攪拌した後、反応混合物をエーテル４０ｒ
ｒｔｌで希め、水洗し、乾燥し、溶媒を蒸発した。
残留物、メチルヒオデオキシコレートの３α・６α−ジ
ＭＥＭエーテル、ヲトルエンに溶かし、窒素雰囲気下で
トルエン中リチウムアルミニウムハイドライド１．２り
の８０℃の溶液に滴下添加した。
８０℃にしばらく置いた後、反応混合物を冷却し、２０
℃以下に保持したアルカリ水溶液と徐々に混合した。
有機層を分離し、水洗し、乾燥し、トルエンを蒸発した
。
残渣をピリジンに溶解し、冷却しながらｐ−）ルエンス
ルホニルクロライドを加え、２４時間３℃に保った。
次に、混合物を氷水中に注ぎ、得られた２相溶液を温へ
ブタンで抽出した。
ヘプタン抽出物を集め、乾燥し、溶媒を蒸発した。
残渣をジメチルホルムアミドに溶解し、シアン化カリウ
ムを加え、反応混合物を約１００℃に２０時間加熱した
。
冷却後、この溶液を氷水に注ぎ、クロロホルムで抽出し
、クロロホルム層を乾燥し、溶媒を蒸発した。
残渣をメタノール０．９ ｍｌを含むメチレンクロライ
ド６０−に溶解し、臭化亜鉛を加え、混合物を一夜攪拌
した。
エーテルを加え、溶液を水洗し、有機層を乾燥し、溶媒
を蒸発した。
残渣をヘプタン中で加温して溶解し、木炭で脱色し、溶
液を冷却した。
細かい白色の粉末、ｍｐ１５６−１５８℃が得られた。
このものは実施例５で得られた３α・６α−ジヒドロキ
シ−２５−シアノ−５β−コランと同一であった。
参考例 ５ ３α・６α−２５−トリヒドロキシ−５β−コレスタン
（２） テトラヒドロンラン４０ＷＬｌ中メチル３α・６α−ジ
アセトキシ−５β−ホモコラネ−）０．００１モルの溶
液をテトラヒドロフラン５０ｒｒＬｌ中メチル臭化マグ
ネシウム０．０４モルの溶液に窒素雰囲気下で滴下添加
し、混合物を室温で２４時間攪拌した。
次に、塩化アンモニウム水溶液に滴下添加し、全混合物
を蒸発乾個し、残渣をクロロホルムで抽出した。
濾過したクロロホルム抽出物を蒸発乾個し、残渣を参考
例６に記載のごと＜ Ｏｐｐｅｎａｕｅ ｒの方法に従
って酸化した。
参考例 ６ ２５−ヒドロキシ−５−コレスタン−３・６−ジオン 参考例５で得られたクロロホルム蒸発残渣、３・６−２
５−ジヒドロキシ−５−コレスタンをトルエンに溶解し
、シクロヘキサノンとアルミニウムイソプロポキシドを
加え、溶液を１時間還流した。
溶媒を減圧下で蒸発し、残渣を９５％エタノールに溶解
し結晶化した。
生成物はＴ、 Ａ、 Ｎａｒｗｉｄｅｔａｌ、、Ｈｅ１
ｕ、Ｃｈｉｎ、 Ａｃｔａ１５７．７８１（１９７４）
によって報告された。
２５−ヒドロキシ−５−コレスタン−３・６−シオント
同一テあった。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 を有する３α・６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン
    酸エステル〔ただし、Ｒは炭素原子１〜９個を有するア
    ルキル基〕。 ２（１）構造式 〔ただしＲ′はアルキル〕 を有するヒオデオキシコール酸のエステルを、ジオキサ
    ン溶液中でｐ−トルエンスルホン酸の存在においてジヒ
    ドロピランと加熱するか、メチレンクロライド溶液中で
    第３アミンの存在においてβ−メトキシエトキシメチル
    クロライドと混合攪拌して構造式 〔ただし、Ｐは２−テトラヒドロピラニルまたはβ−メ
    トキシエトキシメチル、 Ｒ／はアルキル基〕 を有する化合物を得る段階； （２）構造式 〔ただしＰは２−テトラヒドロピラニルまたはβ−メト
    キシエトキシメチル；Ｒ′はアルキル基〕を有する化合
    物をトルエン溶液中でアルカリ性還元剤と加熱して構造
    式 （ただし、Ｐは２−テトラヒドロ はβ−メトキシエトキシメチル〕 を有する化合物を製造する段階； （３）構造式 ピラニルまた 〔ただしＰは２−テトラヒドロピラニルまたはβ−メト
    キシエトキシメチル〕 を有する化合物をピリジン溶液中で芳香族またはアルキ
    ルスルホニルクロライドと混合し１て構造式 〔ただしＰは２−テトラヒドロピラニルまたはβ−メト
    キシエトキシメチル；Ｑは芳香族またはアルキルスルホ
    ニル基〕 を有する化合物を得る段階； （４）構造式 〔ただし、Ｐは２−テトラヒドロピラニルまたはβ−メ
    トキシエトキシメチル；Ｑは芳香族まタハアルキルスル
    ホニル〕 を有する化合物をジメチルホルムアミドまたはエタノー
    ル中で反応が起るまでカリウム、ナトリウムまたはリチ
    ウムのシアン化塩で処理して、構造式 〔ただしＰは２−テトラヒドロピラニルまたはβ−メト
    キシエトキシメチル〕 を有するステロール化合物を生成する段階：（５）構造
    式 〔ただしＰは２−テトラヒドロピラニルまたはβ−メト
    キシエトキシメチル〕 を有するステロール化合物をＰが２−テトラヒト狛ピラ
    ニルの場合は水性アルコール中でｐ −トルエンスルホ
    ン酸と加熱し、あるいはｐがβ−メトキシエトキシメチ
    ルの場合は１〜６個の炭素原子を有する低級アルキルア
    ルコールＯ１１〜５％を含むメチレンクロライド溶媒中
    で臭化亜鉛と攪拌して、構造式 を有するステロール化合物を得る段階： （６）構造式 を右する化合物を水性アルコール中で水酸化ナトリウム
    でケン化し、得られた溶液を酸性化して、構造式 を有するステロール化合物を得る段階； （７）構造式 を有する化合物１〜９個の炭素原子を有する低級アルキ
    ルアルコール中でｐ−トルエンスルホン酸と加熱して、
    構造式 〔ただし、Ｒは１〜９個の炭素原子を含む低級アルキル
    アルコール〕 を有するステロール化合物を得る段階； から成る 構造式 （但しＲ′はアルキル基） を右する化合物から構造式 （但しＲは１〜９個の炭素原子を有するアルキル基） を有する３α・６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン
    酸エステルを製造する方法。 ３ 段階２）における該アルカリ性還元剤はアルミニウ
    ムハライドのナトリウム、カリウムまたはリチウム複合
    体である第２項の方法。 ４ 段階（３）における該芳香族スルホニルクロライド
    はＰ−）ルエンスルホニルクロライドでＱはトルエンス
    ルホニルである第２項の方法。
JP54153050A 1978-12-18 1979-11-28 ３α，６α−ジヒドロキシ−５β−ホモコラン酸エステル及びその合成方法 Expired JPS5850237B2 (ja)

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