JPS5852279A - １，２，５−オキサジアゾ−ル−３，４−ジカルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する薬学的製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 不発ｄＡ＃ｉ、一般式Ｉ： で表わされる１、２．５−オキサジアゾール−３，４一
ジカルボン酸錦導体及びその薬物ｉ的に妥当な酸付加化
合物、その製法、その使用及びこれを含有する薬学的製
剤に関するものである。

式Ｉ　中Ｒ’に−１−ＯＨ基、−０Ｒｓ＆、−ＮＨ２基
、−ＮＨＫ’基又は−ＭＲ５Ｒ’基を表わし、Ｒ２は−
ＭＨＩｌ’基又は−ＭＲ’Ｒ’基を表わし、この際Ｒ３
けＣ−原原子１椿４ １占６ 有するシクロアルキル基、場合によジメトキシ基１個又
は２個で置換されていてよいアルアルキル基、又はヘテ
ロアリールアルキル基，　−ＣＨ，−ＣＨ２−（ＯＨ２
）ｍ−００Ｈ，−基（この際ｍ１ｉｏ又は１を表わす）
、２−ヒドロキシエチル基又は塩基性置換されたアルキ
ル基□を表わし　Ｒ５及びＲ４　Ｆｉ相互に無関係にＲ
４によって表わされるものであるか、又はＲ５及びＲ６
が結合している窒素原子と共に飽、　和した５−又Ｖｉ
６ー員の複素環を形成し、この複索環は置換されていて
もよい。

−及びＲ４のために挙げたアルキル基は直鎖又は有枝鎖
であってよい。ＲＢにはエチル基が好ましい　Ｒ４のた
めに挙げたアルキル基としてｔｈｆ。

一原子１〜４個有するもの力；好ましい　Ｈ４のための
シクロアルキル基としてはシクロベンチル基及び特にシ
クロヘキシル基が挙げられる　Ｒ４のために−けたアル
アルキル基についてはベンジル基及び７エネチル基が好
ましく、両基はそのフェニル核中でメトキシ基１又は２
個により置換されていてもよい　Ｒ４のために挙げたヘ
テロアリ−ルアμキル基としては１例えばピリジル−エ
チル−基、特にビリジルーメチル−基がこれに該当する
　Ｒ４の丸めに挙げた、塩基性置換されたアルキル基は
、例えばＲ’Ｒ”Ｎ−ＣＨ，−（ＣＨｉ’）。

ＣＨ２−基を有し、その際Ｒ７及びＲ８は相互に無関係
でＣ一原原子１椿４ ルキル基、好ましくはメチル基又はエチル基を表わし、
かつｎはＱ又は好ましくは１を表わす。

基Ｒ７及びＲ＠Ｆｉ両基が結合している窒素原子と一緒
に、好ましくは５−又は６−員の、複素環基を形成する
こともでき、この複素環基は置換されていてもよい。基
Ｒ５及びＲ′は特に〇一原子１〜４個有する直鎖の、又
は有枝鎖のアルキル基、好ましくはメチル基又はエチル
基を表わす。

基Ｒ５及びＲ６は、基Ｒ７及びＲ６と同様に、両基が結
合している窒素原子と一緒に、好ましくは５−又は６−
員の、場合により置換した複素環を形成することもでき
る０例えば基を及びＲ６もしくはＲ７及びＲ８ばそれら
が結合している窒素原子と一緒に、モルホリノ−基、１
−ピペラジニル−基、ピペリジノ−基、又は１−ビリジ
ルーメチ 例えばＣ一原原子１椿４ にメチル基又はエチル基によシ、フェニル基、トリル基
、メトキシフェニＸ基、ジメトキシフェニル基により置
換されてよい。

Ｒ１−位及びＲ２−位において等しく置換されていて、
かつ式■ａ：もしくは！ｂ； （１ｍ）　　　　　　　　　　　　　　　（Ｉ　ｂ）に
相応する式Ｉの新規の化合物は、簡単な方法で、式Ｈ＝ 〔式中Ｒ３は好ましくはエチル基を表わす〕によって表
わされる１、２．５−オキサジアゾール−３，４−ビス
−カルボン酸エステルｔ−，アきンＲ’　ＭＨ，もしく
はＲ’　Ｒ’　ＭＨ少なくとも２モルと反応させること
によ〉製造することができる。一般にアミン２．５モル
よりも多くなく使用すべきである。

この方法は成分を合一することにより行なうことができ
る。しかしながら通常は、−出発成分、しかし好ましく
は両出発成分を、適する不活性溶剤又は分散剤中に溶解
する又は分散させること、かつこの形の成分を徐々に、
例えば滴加によプ合一することが好ましい０反応温度は
使用したアミンの反応性に応じて、　　１０ｅ〜１２０
Ｌ”、特にｏＴ：〜１２０Ｃである。多くの場合に温度
ＯＣ〜３０１：で十分である。適する溶剤又は分散剤は
、例えばアルコール、特に〇一原子１〜６個有するもの
、例えばメタノール、エタノール、１−又は鳳−プロパ
ノール、１−１二級−及び三級−メタノール、ｎ＋＋、
１＋、二級−１三級−ペンタノール、ｎ−へキナノール
、シクロペンタノール、シクロヘキサノール；エーテル
・特に分子中にＣ−原子２〜Ｂ個有するもの、例えばジ
エチルエーテル、メチル−エテル−エーテル、ジーＢ−
プロピルーエーテル、ジ−インプロピル−エーテル、メ
チル−ｎ−ブチル−エーテル、エチル−プロピル−エー
テル、ジ−ブチル−エーテル、テトラヒドロ７２ン；１
．４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン、ビス−
β−メトキシエチルエーテル；ポリエーテル、例えば分
子量約６００までを有するポリエチレンクリコール、オ
リゴエチレン−グリコール−ジメチル−エーテル、例え
ばペンタグリム；冠状エーテル、すなわち式＝　（−ｏ
ａｕ２ｃへ）ｐ〔式中ｐは数、例えば４〜１０である〕
のエチレングリコールの環状重合体、その際環にべ／ゾ
ール環１個又はそれ以上縮合することもできる；アザ−
及びチアー冠状エーテル（コロナンドーアミン及びコロ
ナンド−スルフィド）；グリコール及び部分的にエーテ
ル化したグリコール、例エバエチレンクリコール、プロ
ピレングリコ−ｋ、トリメテレ／クリコール、エチレン
クリコール−モノメチル−エーテル、エチレングリコー
ル−モノエチル−エーテル、シエチレ／グリコール−モ
ノエチル−エーテル；ケトン、特に分子中にＣ−原子３
〜１０有するもの、例えばアセトン、メチルエチルケト
ン、ノーチル−ｎ−プロピルケトン、ジエチルケトン、
２−ヘキサノン、６−ヘキサノン、ジーｎ−７“ロピル
ケトン、ジーイソーグロビルケトン、ジーイソーフチル
ケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、ベンゾ
フェノン、アセトフェノン：脂肪族炭化水素、例えば低
−及び高沸騰石油エーテル；芳香族炭化水素、例えばペ
ンゾール、ドルオール、〇−１ｍ−及びｐ−キジロール
；ハロゲン化脂肪族又は芳香族炭化水素、例えば塩化メ
チレン、クロロホル＾、四塩化炭素、塩化エチレン、り
ｐルベンゾール、ジクロルペンゾール；ニトリル、例え
ばアセトニトリル、アミド、例えばジメチルホルムアミ
ド、Ｎ−メチル−ピロリドン；スルホキシド、例えばジ
メチル−スルホキシド；水である。種々の溶剤又は分散
剤の混合物を使用することもできる。

Ｒ’＝Ｏ□曳−である成層のビス−エステルの製造は、
例えばグルンドマン（０，Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ）著、ケ
ム・べＡ／　（Ｃｈｅｗ、　Ｂ＠ｒ、　）第９７巻（１
９６４年）第５７５〜第５７８員に記載されている。そ
の他の式■のビス−エステルは同様にして製造すること
ができる。

式中Ｒ１が一０Ｒ５基、好ましくけ−ｏｏ２ｍ、基を表
わし、従って弐Ｉｃ： に相応する式Ｉの新規化合物は、式■のビス−ｘ　スｆ
　ル、！：、式：　Ｒ’　ＮＲ２４Ｌ　＜　ＦｉＲ’　
Ｒ’　ＮＨＯ７ミツ２モルよシも少なく、好ましくけ１
〜１，１モルとの反応により製造する。温度及び溶剤又
は分散剤の好ましい使用に関する反応条件及び考慮され
る溶剤及び分散剤は、式■のビス−エステルとアミン２
モルとの反応の際と同様である。

モノアミド生成社出来る限り低い反応温度により促進さ
れる。

式中Ｒ１がヒドロキシル基を表わし、従って式■　ｄ　
： に相応する式■の新規化合′４！Ｊ＃−ｉ、式Ｉｃの化
合物から自体公知のＲ”Ｏ−基の加水分解的分離により
製造する。

この加水分解的分離は約１０チの水酸化ナトリウム耐液
を用いて４０〜８０む、好ましくは４５〜６５ｔ″で実
施される。

式中Ｒ１が−ＮＨ２基を表わし、従って式■ｅ：に相応
する式Ｉの新規化合物＃−ｉ１式１ｏの化合物からアン
モニアとの反応により製造する。このために、武ＩＣの
化合物を前記の溶剤又は分散剤中に溶かすか又は分散さ
せ、０む〜３ｏむの温度でアンモニアを溶液又は分散液
の中に導入させる。

式中Ｒ１及びＲ２が異なるアミン基を表わす式■の新規
化合物は、式Ｉｃの化合物からアミンＨ２ＮＲ’又はＨ
ＮＲ５Ｒ’との反応にょル製造する。この反応で適用す
る温度及び好ましく使用する溶剤又は分散剤は、ビス−
エステル■とアミン少なくとも２モルとの反応にょ夛化
合＊Ｉａ及びＩｋ＋を製造する際に使用する温度及び溶
剤に相応する。前記の化合物１ｃの反応においては、ア
ミン基−５ＨＥ’基又は−ＮＲ５Ｈｋ基が基Ｒ２と異な
っているアミンを使用する。式中Ｒ１及びＲ２が異なる
アミン基を表わす式Ｉの化合物の製造では、ビス−エス
テル■を先ず、よシ反応性の低い、より選択性のアミン
と反応させて化合物Ｉｃにする。

式ＸＣの化合物が単に中間生成物として現われる＠シで
は、これを単離する必要はない。すなわち、式Ｈのビス
−エステルは例えばより反応性の低い、より選択性のア
ミンＮＨ，Ｒ’又はＨＮＲ５Ｒ’　１モルと反応させて
式ＩＣの化合物とし、化合物ｒｅの単離なしに直ちに第
２のアミ７ＮＨ，Ｒ′４又けＮＨＲ１５Ｂｔ４と反応さ
せることができる。

その際基に４、Ｒ１５及びＲ／　４はＲ４もしく＃ｉＲ
５及びＲ６のために挙けた基であ４が　Ｒ４もしくはＲ
５及びＲ６とは異なるものである。

式中Ｒ１及びＲ２が同一のものである式Ｉの化合物、す
なわち式Ｉａ及びＩｂの化合物は、式ｍ＝で表わされる
１、２．５−オキナシアゾール−２−オキシド−３，４
−ビス−（カルボン酸−アミド）から還元にょシ製造す
ることもできる。還元剤としては、グルンドマｙ　（Ｃ
，Ｇｒｕｎｄｍａｎｎ）著の前記引用文に記載された方
法に依シ、不活性溶剤中高めた温度にンける、好ましく
は低級トリアルキルホスフィツト、スなわちそのアルキ
ル基がＣ−原原子１褐４ 剤としては低級トリアルキル−ホスフィン及びトリノェ
ニルホスフィンも適する。溶剤としては、例えば脂肪族
又は芳香族炭化水素、例えば低沸騰及び高沸騰の石油エ
ーテル、ペンゾール、ドルオール又はキシルール、又ハ
ハロゲン化屍化水素、例えばクロルベンゾールが適する
。反応温度は５０ｔ’　〜１５０ｔ’、好ましく／ｌ１
１００ｔ′〜１４０むである．必要な反応温度に応じて
相応する沸点を有する溶剤を選択しなければならない。

必要な弐■の出発化合物は式ＩＶのヒドロキサモイルク
ロリドからＨＯｊ−分離及び引続いての二量重合により
製造することができる： ＯＨ （■）− この反応は適する溶剤又は分散剤、例えばジメチルホル
ムアミド、ジメチルホルホキクド、Ｎ−メチルピロリド
ン、低級アルコール、例えばメタノール、エタノール中
で、しかし好ましくは水中で実施する。異なる溶剤又は
分散剤の混合物を特に均質で、しかし水との不均質混合
物、例えば水／メタノール又は水／ジエチ羨エーテルを
使用することもできる。この反応は一般にｏｒ−ｓｏｔ
、好ましくは１０ｒ　〜２５ｔ−で実施する。

化合物■を溶剤又は分散剤中に装入した後に、反応は屡
々自発的に進行する。しかしながら、分離した塩化水素
と結合する塩基の添加によ〉反応を著しく促進させるこ
とができる。かかる塩基としては例えば次の本のを使用
することができるニー級、二級又は三級の有機アミン、
例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミ
ン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミ／
；ピリジン；アルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナト
リウム又は水酸化カリクム；アルカリ金属炭酸塩及びア
ルカリ金属炭酸水素塩、例えば苛性カリ、ソーダ及び炭
酸水素ナトリウム；アルカリ金属酢酸塩、例えば酢酸ナ
トリウム。ジープ及び炭酸水素ナトリウムが好ましい、
塩基は溶液（例えば低級有機アミンの場合におけるよう
に水性溶液）又は分散液の形で、化合物■の溶液又は分
散液に添加することもできる０反応の開始には、順次の
又は回分的な塩基添加及び反応−混合物の攪拌が好まし
い。塩基は好ましくはモル量で（化合物■２モルに対し
て塩基２モル）、場合によシタ０チまでの過剰量で添加
する６反応が終了した後に生成した式■の化合物を分離
する。

式■の化合物は植々の自体公知の方法によ）、例えば、
先ずジケテンＶをアミン■と反応させてアセト酢酸アミ
ド■にする： （Ｖ）　　　　　（Ｖｌ）　　　　　（■）（例えば米
国特許第２．１７４．２５９号明細書参照） ことによシ製造することができる。

化合物ｖ及び■との間の反応は適する溶剤、例えば水又
はアルコール中で、−常１０ｔ〜５０Ｃの温度で、好ま
しくは室温で実施する。

アセト酢酸アミド■はその場で生成させた亜硝酸により
、適する溶剤、例えば水、氷酢酸又はアルコール中でオ
キシム化し、その際オキシム■が生成する： ０Ｒ２ （■）　　　　　　　　（■） この反応は例えば４．０よりも小さくないｐｔ’を値で
、かつ１０Ｔ：〜ＳａＣの温屍で、好ましくは室温で実
施する。亜硝酸は最も簡単に亜碩酸ナトリクム及び塩酸
から生成させる０次いでオキ７ム■は適する溶剤、例え
ば水又はアルコール中で、例えば＋１０ｔ’〜＋７０ｔ
？の温度で、好ましくは３０υ〜５０むで塩素化し、そ
の除ヒドロキサモイルークロリド■が生成する。

ヒドロキサモイル−クロリド■はアセト酢酸アミド■か
ら、オキシム化及び塩素化の順゛序を逆にして製造する
こともできる。塩素化の際に′はアセト酢酸アミド■か
ら先ず塩素化合物■：０Ｈ３ｃｏｃａａａｃｏｎ２が生
成し、次いでこれを亜硝酸との反応により化合物■に変
える。

前記の可能性によるアセト酢酸アミド■の式■の化合物
への変換は、例えば独国特許出願公告第１．９６４０６
１号明細書中に記載されでいる。ジケテン■及びアミ／
■から出発して、出発化合物■は前記の合成工程によ）
、中間生成物の単離なしに単一の反応容器中で製造する
ことができる。

塩基性の側鎖を有する化合物■は、無機又は有機酸で塩
もしくは酸付加化合物を生成する。

かかる酸は例えば次のものである＝塩化水素酸、臭化水
素酸、燐酸、硫酸、蓚酸、乳酸、酒石酸、酢酸、ナリチ
ル酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、アジピン
酸及びす７タリンジスル永／酸。酸付加化合物は公知方
法で適する溶剤又は分散剤中で成分の合一によプ得られ
る。

式■の化合物及びその薬物学的に容認可能な酸付加化合
物は重要な薬物学的特性を有する。

心臓−循環一系へのその作用＃′ｉ特に著しい、これは
低投与蓋で血圧を下げ、末梢抵抗を減少させ、かつ肺動
脈圧の降下を介して不変の心拍数で心労働の減少をもた
らす。従って式Ｉの化合物及びその薬物学的に受容可能
な酸付加塩は人間において高血圧における及び狭心症に
おける薬剤として、並びに狭心症−発作の予防のために
、早独で、相互に混合して、又は薬学的製剤の形で投与
することができ、この薬学的製剤は腸管内又は腸管外適
用することができ、かつ有効成分として少なくとも１樵
の式■の化合物又はその酸付加塩の有効用量を、常用の
製薬学的に異礒のない賦形剤及び添加剤と共に含有する
。

薬剤は経口、例えば丸剤、錠剤、着色錠剤、糖衣錠、硬
質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶液、シロップ、エマ
ルジョン又は懸濁液又はエーロゾル混合物の形で投与す
ることができる。

しかし投与は直腸で、例えば米菓の形で、又は非経口的
に、例えば注射溶液の形で、又は経皮的に、例えば軟膏
又はチンキ剤の形で行なうこともできる。

薬学的製剤の製造には薬学的に不活性の無機又は有機賦
形剤を使用することができる。丸剤、錠剤、糖衣錠及び
硬質ゼラチンカプセル剤の製造には、例えば乳糖、とう
もろこし澱粉又はその誘導体、滑石、ステアリン酸又は
その塩等を使用することができる。軟質ゼラチンカプセ
ル剤及び全開用の賦形剤は、例えば脂肪、蝋、半固体の
及び液状のポリオール、天然又は硬化油等であ′る。溶
液及びシロップの製造用の賦形剤としては、例えば水、
蔗糖、転化糖、葡萄糖、ポリオール等が適する。注射溶
液の製造用の賦形剤としては、例えば水、アルコール、
グリセリン、ポリオール、植物油等が適する。

薬学的製剤は作用物質及び賦形剤の他に、更に添加物質
、例えば填料、増量剤、噴霧剤、結合剤、滑剤、湿問剤
、安定剤、乳化剤、保存剤、甘味料、色料、調味料又は
芳香料、粘稠剤、希釈剤、緩衝物質、更に溶剤又は溶解
助剤又は貯賊効米の達成のための薬剤、並びに滲透圧の
変化のだめの塩、被榎剤又は酸化防止剤を含有すること
ができる。これは２種又はそれ以上の式■の化合物又は
その薬物学的に受容可能な酸付加塩及び更にその他の治
療効果を有する切質を含有することもできる。

かかるその他の治療効果を１する物質は、例えば次のも
のである：β−受容体３ｉＩｅｒ剤、例えばグロプラノ
ロール、ピンドロール、メトプロロール；血管拡張剤、
例えばカルボクローメン；鎮静剤、例えばバルビッール
咳誘導体、１．４−ベンゾジアゼピン及びメブロパメー
ト；利尿剤、例えばクロロチアジド；強心剤、列えばジ
ギタリス製剤；血圧Ｐｊ＃丁剤、例えばヒドララジン、
ジヒドラ２ジン、プラゾシン、クロニジン、ラクオルフ
イアーアルカロイド；血中脂肪酸反射降下剤、例えばペ
ザフイプ２−ト、フエノフイプ２−ト；血栓形成予防剤
、例えばフエングロコウモン。

投与ｉｔは広い範囲内で変えることができ、各個々の場
合において独自の所与に適合させねばならない。一般に
経口投与の場合には、人間−人当り有効物質−１日用量
約０．４〜１０．０１１１ｐ。

好ましくは１〜２０ダが適合する。その他の適合形態に
おいて′も１日用菫は有効物質の良好な吸収のために同
様の量−範囲にあり、すなわち一般に同様の０．４〜１
００■／人関（これは体重権当９１日用−約０．ｏ　０
５　＃　〜１．４１ｖ、好ましくは０．０１３■〜０．
２８■に相応する）である。１日用ｔｒｉ通常数回に、
例えば２〜４回に分けて投与する。薬学的製剤は、有効
物質を１用量当り一般に０．１〜５０９、好ましくは０
．５〜１０ダ含有する。

式Ｉの化合物の抗アルギナ性及び抗高血圧性作用につい
ての試験は、両性櫨の雑種犬で、ベントパルビタールー
麻酔で（３０〜４０ｔｖ／峙靜注）又はウレタン−フロ
ラロース−麻酔で（ウレタン−クロ２０一スー混合物５
　ｍ１ｋｇ靜注＝クロラロース２０Ｗ１９／ｋｇ及びウ
レタン２５０ｗ／Ｊｃｇ）行なった。動物の呼吸はバー
ド−マーク（Ｂｉｒｄ−Ｍａｒｋ）　−７−呼吸器械で
行なった。最終呼気炭酸含有量は４．５及び５容量−の
間であった（赤外線吸収記録針で測定した）、総試験中
にベントパルビタールー麻酔の動物は、一定の麻酔深度
を保障するために、ベンドパルビタール静注の持続注入
＝４９（６ｍｌ中）／に、９／時間を保ったりウレタン
−フロラロース−麻酔での動物は持続注入を保持しなか
った。注入は頭部静脈を通して与えた。試験動物の準備
後、全ての血液動態パラメーターがａ１４整するまで（
不動状態）約１時間持持した。その後に本来の試験を開
始した。

平均血圧（＝＝　ＢＤｍ）の測定のために、収動及び拡
張血圧を大腿動脈末梢においてステータム（Ｓ　ｔａ　
ｔｈａｎ　）−血圧記録針で劇短した。傾動脈を介して
左心室に挿入したミラーチップ（Ｍｉｌｌａｒ−ｔｉｐ
）−カテーテルは、左心室の最終拡張期血圧（：　ＬＶ
ＫＤＰ　）及び心拍数（＝　ＨＰ　）　ニツイテ（Ｄ信
号を示した。第２０頚静脈を通って挿入し九チップ（Ｔ
ｌｐ）−カテーテルで肺動脈中の平均血圧（＝　ＤＡＰ
　）をとらえた。得られた結果を次の表に挙げる： 次の実施例につき更に本発明を詳説し、例中パーセント
の記載は重量パーセントを表わす。

例　　１ １　、２．５−オキサジアゾール−２−オキシド−５，
４−ビス−（カルボン駿メチルア電ド）８．ＯＩ及びト
リエチルホスフィツト７．０１１をドルオール１０ロー
中に溶かし、２４時間還流煮沸する。なお熱い溶液を一
過し、Ｐ液を室温に冷却し、その際無色の沈殿が生成し
、これをイソプロパツール６０−から再結晶させる＝５
．４ＩｐＣ理論値ｏｙ２％＞、融点＝１４１〜１６Ｓｔ
この例と同様にして、次のものを製造し、その際収率の
記載の後に、使用し九還元剤、溶剤、及び反応温度をＯ
Ｃで記載する。還元剤は次の略語を使用する：ＴＢＰｘ
ト９プチルホスフイツ）、ＴＩＰ＝トリエチルホスフィ
ツト、丁１ｔＰ　、ｇ　）リメチルホスフィット、Ｔ工
ＰＰ＝トリイソグロビルホスフィット、ＴＰＰ！）リフ
ェニルホスフイン： １．２．５−オキナシアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸イソプロピルア建ド）、融点；１４！−、−１７
！Ｓｔ’（ＩＩ理論値８７％）、？ＢＰ、りａ＃べ／シ
ー、ＩＬ−１１３０で； １．２．５−オキナシアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸プロピルアンド）、融点＝１２７〜１２９ｒ：（
ＩＩ理論値０７１１Ｇ、ＴＢＰ　、　’　りｏ　ｋヘン
ゾール、１５０で； １．２．５−オキナシアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸モルホリド）、融点＝１１２〜１１４Ｃ１（理論
値０８０−）、ＴｌｅＰ　、　）　ｋ　オー　ｋ、１１
０　ｔ　； １．２．５−オキナシアゾール−５，４−ビス＝（カル
ボン酸ピペリジド）、融点＝７９〜８０Ｃ１（ｆｆｌ論
値の７７−）、テＩＰ、ドルオール、１１０Ｃ； １．２．５−オキナシアゾール−３，４−ビス＝（カル
ボン蹟−シク四へキクｙアミド）、融点＝１５１〜１５
！５ｔ’（理論値の６２チ）、ＴＢＰ　。

Ｏ−ジクロルペンゾール、１５０　Ｔ：ｉｌ、２．５−
オギサジアゾールー５，４−ビス−（カルボン酸ジメチ
ルアミド）、融点＝１２８〜１３０む（理論値の７５チ
）、テｅ１石油エーテル、５０ｔ’； １．２．５−オキナシアゾール−５，４−ビス−（カル
ボン酸ジエチルアンド）、融点＝１１６〜１１８ｔ’（
理論値の７８優）、ＴＭＰ、）ルオール、８０ｊ、； １　、２．５−オキサジアゾールー３．４−ビス−（カ
ルボン酸ブチルアンド）、融点＝１１２〜１１４む（理
論値の８０チ）、ＴＩＰ、）ルオール、１１０　む　； １．２．５−オキサジアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸エチルアミド）、融点＝１２４〜１２５ｒ（Ｊｉ
論値０７１５％）、ＴＰＰ　、　）　ｋオーｋ、１１０
む； １．２．５−オキサジアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸−２−メトキクエチルアくド）、融点ｘ７４〜７
５ｔ’、（ｊｌ理論値７０％）、ＴＰＰ　。

ドルオール、１１０ｔ’ｉ １．２．５−オキナシアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸−三級ブチルアンド）、融点＝１５６〜１５８ｐ
（理論値０８５Ｌｓ）、ＴＢＰ　、　キＶ　ａ一ル、１
４０Ｃｉ １．２．５−オキナシアゾ−に−３，４−ビス−（カル
ボン酸−二級ブチルアミド）、融点＝１２ｔ〜１ｓｏｔ
（理論値の７２チ）、テＢＦ　、キジロール、１４０ｔ
″蟇 １．２．５−オキサジアゾール−６，４−ビス−（カル
ボン酸シクμペンチルアミド）、融点＝１６ｓ〜１４５
ｔ’（理論値の７３−）、Ｔ工ＰＰ、キシルール、１２
０む； １．２．５−オキナシアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸ピロリシト）、融点＝８７〜８８む（ｊｌｉ＆値
０７１　％　）、ＴＪＣＦ、）ルオール、１１０１″　
； １．２．５−オキサジアゾールー３．４−ビス−（力＃
　ホｙ　ｆｌｌ　−５−メトキクプロピルアンド）、油
状物、（理論値の６８１４　）、ＴＢＰ、　リグロイン
、９０　む。

必要な出発化合＊１ｅ２＊ｓ−オキナシアゾール−２−
オキシド−３，４−ビス−（カルボン酸−メチルアミド
）は次の様にして製造することができる： メチルアミン１２．５Ｉｉを水４００ｄ中に溶かす。ジ
ケテン５４１７を室温（２０Ｔ：）で徐々に滴加し、そ
の際安定したー値７が定まる。得られた溶液に、次いで
亜硝酸ナトリウム２８，９を溶かす。次いで濃塩酸（４
０ｇ）を、溶液の一一値が４以下に降下しないように、
滴加する。

次いで５０分間後攪拌し、引続き２０〜４０Ｃで塩素ｓ
ａｐを導入する。溶液の冷却後、−１０υに冷却し、固
体を吸引Ｆ遇する。これを水１００艷中で洗浄し、２０
ｔ′で注意深く、回分的に、合計して炭酸水素ナトリウ
ム５５．６１ｉと混合させる。この時溶液は一一値７．
５〜８を有する１次いでａ′ｃに冷却し、沈殿し九固体
を吸引濾過し、インプロパツールから再結晶させる。

融点１６４〜１６５むの無色の結晶。

相応する方法で次の１．２．５−オキサジアゾール−２
−オキシ）”−５，４−ピ１スーカルボン酸アミドを製
造する： ビス−ジメチルアミド（融点１２７〜１２９　ｒ）、ビ
ス−ジエチルアミド（油状物）、ヒス−モルホリド（融
点１３７〜ｉ３？ｔ）、ビス−ブチルアンド（融点９１
〜９２ｔ″）、ビス−ピロリシト（融点１０６〜１０８
ｔ’）、とスーエチルアミド（融点１１６〜１１７ｔ）
、ビスーイソグロビルアミド（融点１２８〜１３１ｔ）
、ビス−（２−メトキシエチル）−アミド（融点９４〜
９５む）、ビス−ピペリジド（融点１１５〜１１４ｔ’
）、ビスー三級ブチ身アミド（融点１６６〜１６７む）
、ビス−シクロヘキシルアミド（融点１３７〜１５９ｔ
’）、ビスー二級ブチルアンド（油状物）、ビスーシク
ロペンチルアイ°ド（融点１４４〜１４６ｔｌ’）、と
スーグロビルアミド（Ｍ点１１７〜１１８ｔ）、ビス−
（５−メトキクプｐピに−）−アミド（油状物）。

合成し九化合物の構造は元素分析により、かつ１旦−及
びＮＭＲ−スペクトルにより確認する。

例　　２ １．２．５−オキサジアゾール−３，４−ビス−（カル
ボン酸エチルニスｆＡ／）　１　Ｇ、７　ｊｌ　ヲｘｆ
ｉノール１０ロー中に鍵もって装入する。エタノール５
０ｄ中の（３−ビリジルーメチル）−アミン１０．８　
ｇの溶液ｔｉｉ温で徐々に滴加し、混合＊ｔ−４時間２
０ｔで放置する。＊縮後、インプロパツール（１００ｄ
）から再結晶さ・せる：無色ｃｌｌ物１４．８１１　（
Ｍ＃ｍｏ　ａ　４　％　）　、融点＝１０８〜１１０ｔ
。

この例と同様にして次のものを製造する：１．２．５−
オキサジアゾール−５，４−ビス−（′ＪＩルボン酸−
三級プチルアンド）、融点ｚ１５４〜１ｓＢｔ（理論値
の７１％）； １．２．５−オキすジアゾール−３，４−ビス−〔力ｐ
ｙＭン酸−（２−（３，４−’）メトキシフェニル）−
エチル）−アミド〕、融点；１０５〜１０７ｔ’（理論
値の８７チ）； １　、２．５．−オキナシアゾール−５，４−ビス−（
カルボン酸−メトキシエチルーア宅ド）、融点冨７４〜
７５ｔ−（ｆｉ論値＋２）８２嗟）；１．２．５−オキ
サジアゾール−５，４−ビス−〔カルボン酸−（４−、
ＩＩトキシベンジル）−アミド入融点＝１１６−１１７
ｔ′（理論値の８９チ）墨１．２．Ｓ−オキナシアゾー
ル−３，４−ビス−（カルボン酸−エタノールアミド）
、融点２９５〜９６υ（理論値の７８％）ｉ １．２．５−オキナシアゾール−５，４−ビス−カルボ
ン酸−（２−ジエチルアミノ−エチル）−アミド、油状
物（理論値の６８−）。

例　　３ アミド １．２．５−オキナシアゾール−３，４−ビス−カルボ
ン酸エチルエステ＋１０．７．＠をエタノール１００ｄ
中に装入し、混合物をＯＣに冷却する。

次いでこれに徐々に、エタノール５０ｄ中のイソプロビ
ルアンン３．０ｇの溶液を滴加する０反応混合物を２時
間０υで保ち、引続き２０′ｃで一夜放置し、次いで回
転蒸発器で濃縮する。仕上げはクロマドグ２フイ一柱分
離（珪酸ゲル、塩化メチレン）を介して行なう、第２吸
着部分を集め、溶剤の蒸発後、油状の残渣をドルオール
／石油エーテルから再結晶させる。融点＝７０〜７２υ
、収ｉ１：２．５１１（Ｊｌ理論値２５１）。

この例と同様にして次のものを製造することができる： １．２．５−オキナシアゾール−５−カルボン酸エチル
エステル−４−カルボンｆｌｌ−５−〔Ｍ−２−メトキ
シフェニルービペ２ジノ〕−プロピルアミド、融点（Ｈ
ｏｄ−塩）＝１９１〜１９５Ｃ（理論値の４６％）ｉ （１，２，５−オキサジアゾール−３−カルボ／酸エチ
ルエステル−４−カルボン酸）−夏−メチルビベラシト
、融点（Ｈｏｄ−塩）＝１５１〜１３３υ（理論値の３
８％）＃ 例　　４ １　、２．５−オキサジアゾール−５−カルボン酸イン
グロビルアミドー４−カルボン酸アきド１．２．５−オ
キナシアゾール−３−カルボ／酸エチルエステル−４−
カルボン酸−イソプロビ＾アミド２．０ｐｔ−エタノー
ル５〇−中に溶かす。

この溶液に、冷却下で、アンモニアガスを飽和するまで
導入する。混合物を２時間室温で放置し、濃縮し、残留
する固体をインプロパノ−麦から再結晶させる。Ｌｌｇ
、融点＝１７３〜１７４ｔ’。

例　　５ 糖被覆し九九剤は次の処方により製造することができる
： 粒状澱粉　　　　　　　　　　　　１００ｊｖ乳糖　　
　　　　　６０ダ 第二燐酸カルシウム　　　　　　　　３０９溶性澱粉　
　　　　　　　　　　　　　５ｍ９ステアリン酸マグネ
シクム　　　　　　２Ｍｇコロイド珪酸　　　　　　　
　　　　　４■２００■ 例　　６ 曖剤は次の処方により製造することができる；乳糖　　
　　　　　６０■ 粒状澱粉　　　　　　　　　　　　　５０■溶性澱粉　
　　　　　　　　　　　　４■ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　４１１１ｇ１００■ ７１１００ ２１３１００　） ０発　明　者　ルーディ・バイエルレ ドイツ連邦共和国フランクフル ト／マイン６０アン・デル・プフ ァーフエンマウエル４４ ０発　明　者　ピエロ・アントニオ・マルトラナ ドイツ連邦共和国パート・ホム ブルク・カイゼルーフリードリ ツヒープロメナーデ１０８ （ｌ　　明　者　ロルフーエーベルハルト・ニップ ドイツ連邦共和国フランクフル ト／マイン６０ハインリツヒービ ンゲメルーウエーク６４

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式Ｘ： 〔式中Ｒ１は一〇Ｈ基、−０Ｒ５基、−Ｎも基、−ＮＨ
   Ｒ’基又は−ＮＲ５Ｒ’基を表わし、Ｒ２ｔｌ−ＮＨＲ
   ’　＆　又ｕ　−ＮＲｓＲ’　基ｔ−表ワＬ、コ（Ｄ　
   ｆＱ　Ｒ’は〇一原子１〜４個有すＩるアルキル基を表
   わし、Ｒ’ＦｉＣ−原子１〜６原子１〜６ル有ル基、Ｃ
   −原子５又は６＠有するシクロアルキル基、場合によジ
   メトキシ基１又に２個で置換されていてもよいアルアル
   キル基、又はヘテロアリールアルキル基、 一０ｋｌ、−Ｃ馬−（’％　）ｍ−ＯＣ”ｓ−基（この
   際鵬は０又は１を表わす）、２−ヒドロキシエチル基又
   は塩基性置換されたアルキル基を表わし、Ｒ５及びＲ６
   は相互に無関係にｔによって表わされるものであるか、
   又はＲ５及びＲ６が結合している窒素原子と共に飽和し
   た５−又は６−員の複索環を形成し、この複素環は置換
   されていてもよい〕 によって表わされる１、２．５−オキナシアゾール−３
   ，４−ジカルボン酸誘導体及びその薬物学的に妥当な酸
   付加化合物。
2. （２）　　ｐｉＪ記一般式■において、式中Ｒ４のため
   に挙げたアルアルキル基がベンジル−又＃ｉ７エネチル
   基であり、これは場合によ多核中でメトキシ基１個で又
   はメトキシ基２個で置換されていることよりなる特許請
   求の範囲第１項に記載した１、２．５−オキサジアゾー
   ル−３，４−ジカルボン酸誘導体。
3. （３）前記一般式Ｉにおいて　Ｒ４のために挙げたヘテ
   ロアリールアルキル基がピリジルメチル−基であること
   よりなる特許請求の範囲第１項に記載した１、２．５−
   オキサジアゾール−３゜４−ジカルボン酸誘導体。
4. （４）前記一般式Ｉにおいて　Ｒ４のために挙げ九塩基
   性置換し九アルキル基が、Ｒ’　Ｒ”　Ｎ−（！Ｈ，−
   （ａＨ２−−ａＨ２基であシ、この際ｍは０又は１を表
   わし、Ｒ′及びＲ’＃ｉ０一原子１一原子１オ４原子と
   共に５−又は６−員の複素環を表わし、この複索環は置
   換されていてもよいことよ都なる特許請求の範囲第１項
   に記載した１　、　２．　５−オキサジアゾール−３，
   ４−ジカルボン酸誘導体。
5. （５）前記一般式Ｉなる化合物が、１，２．５−オキナ
   シアゾール−３，４−ビス−（カルボン酸−ジメチルア
   ミド）であることよプなる特許請求の範囲第１項に記載
   した１，２．５−オキサジアゾール−３．４−ジカルボ
   ン酸誘導体。
6. （６）前記一般式ｌなる化合物が、１，２．５−オキナ
   シアゾール−３，４−ビス−（カルボン酸−シクロヘキ
   シルアミド）であることよりなる特許請求の範囲第１項
   に記載した１，２．５−オキサジアゾール−５，４−ジ
   カルボン酸誘導体。
7. （７）一般式Ｉ： 〔式中Ｒ１は一〇Ｈ基、−０Ｒ３基、−Ｎ馬基、−Ｍｎ
   ２基又は−ＮＲ５Ｒ’基を表わし、Ｒ２は一ＮＨＲ’基
   又は−ＮＲ５Ｒ’基を表わし、この際Ｒ５はＯ一原原子
   １褥４ ロー原子１〜６個有するアルキル基、〇一原子５又Ｆｉ
   ６個有するシクロアルキル基、場合によジメトキシ基１
   １ｉＩ又ｔ２２ｍで置換されていてよいアルアルキル基
   、又はヘテロアリールアルキル基、−ａｎ２−ＯＨ，　
   −（　０Ｈ２）、−ＯＣＨ，−基（この際ｍは０又は１
   を表わす）、２−ヒドロキシエチル基又は塩基性置換さ
   れたアルキル基を表わし、−及びＰは相互に無関係にＲ
   ４によって表わされるものであるか、又はＲ５及びＲ６
   が結合している窒素原子と共に飽和した５−又は６−員
   の１１素環を形成し、この複索環は置換されていてもよ
   い〕 によって表わされる１，２．５−オキサジアゾール−３
   ．４−ジカルボン酸銹導体及゛びその薬物学的に容認可
   能な酸付加化合物を製造するに当り、一般式■： で表わされる１，２．５−オキサジアゾール−３。 ４−ビス−カルボン酸エステルを、アミンＲ’　ＮＲ２
   又はＲ’　Ｒ’　ＮＨ少なくとも２モルと反応させるか
   、又はアミンＲ’Ｎ−もしくはＲ’Ｒ’ＮＨ２モルより
   ４少なく、特に１〜１．１モ羨と反応させ、かつ場合に
   よシ引続きＮＨ，又は他のアきンＲ’　ＮＨ２又１ｄＲ
   ”Ｒ’ＮＨ　　と反応させるか又けＲ’Ｏ−基の分離の
   ために加水分解すること、又は弐■： で表わされる１，２．５−オキサジアゾール−２−ツキ
   シト−３，４−ビス−（カルボン酸−アミド）から、オ
   キシド酸素を還元によシ除去し、得られた式ｌの化合物
   を場合によ〉自体公知の方法で酸付加化合物に変えるこ
   とを特徴とする１，２．５−オキサジアゾール−３．４
   −ジカルボン［８導体の製法。
8. （８）　　一般式Ｉ： 〔式中Ｒ’　Ｆｉ−ＯＨ基、−０Ｒ５基、−Ｎ馬基、−
   Ｎ）ＬＲ’基又は−ＮＲ５Ｒ’基を表わし、Ｒ２Ｆｉ−
   ＮＨＫ’基又は−ＮＲ５Ｒ’基を表わし、この際Ｒ３は
   Ｃ一原原子１纏４ Ｃ一原原子１〜側 原子５又を１６個有するシクロアルキル基、場合によυ
   メトキク基１又は２個で置換されていてよいアルアルキ
   ル基、又はヘテロアリールアルキル基、−ＣｎＨ２−Ｏ
   Ｈ２−（（Ｒ２）ｍ−００Ｈ，−基（この際ｍは０又は
   １を表わす）、２−ヒドロキシエチル基又は塩基性置換
   されたアルキル基を表わし、Ｒ５及びＲ６は相互゛　に
   痣関係にＲ４によって表わされるものであるか、又Ｕ　
   ＵＳ及びＲ６が結合している窒素原子と共に飽和した５
   −又は６−員の複素環を形成し、この複素環Ｆｉ置換さ
   れていてもよい〕 によって表わされる１、２．５−オキサジアゾール−５
   ，４−ジカルボン酸誘導体及びその薬物学的に妥当な酸
   付加化合物を薬物学的有効成分とする薬学的製剤。
9. （９）高血圧及び狭心症を治療するために、並びに狭心
   症発作を予防するために使用することよυなる特許請求
   の範囲第８項に記載した薬学的製剤。
10. （１０）　　１，２．５−オキサジアゾール−６，４−
    ジカルボン酸誘導体又はその酸付加化合物の有効用量を
    、薬学的に容認される賦形剤及び添加剤、場合によ如更
    にその他の治療的効果を有する物質と共に含有すること
    よりなる特許請求の範囲第８項に記載し丸薬学的製剤。