JPH0124154B2

JPH0124154B2 -

Info

Publication number: JPH0124154B2
Application number: JP57069142A
Authority: JP
Inventors: Jooji Miketeitsushu Ronarudo; Shigeru Yamabe; Shuichi Ueda; Naofumi Ishida; Takeshi Ishizawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-23
Filing date: 1982-04-23
Publication date: 1989-05-10
Also published as: AU538789B2; KR840004436A; US4507239A; ES521941A0; KR900005046B1; JPS58185589A; EP0092948B1; AU1352783A; CA1197840A; EP0092948A2; ES8502118A1; DE3369850D1

Description

【発明の詳細な説明】本発明はペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
に関する。本発明のペニシリン誘導体は下記一般式（）
で表わされる。（式中ｎは０、１又は２を示す。）本発明のペニシリン誘導体、その医薬として許
容される塩及び生体内で加水分解されるエステル
は、いずれも新規化合物であり、之等はβ−ラク
タマーゼ阻害作用を有し、β−ラクタマーゼ阻害
剤として有用である。市販抗生物質の中でβ−ラクタム環を有するβ
−ラクタム系抗生物質即ちペニシリン類及びセフ
アロスポリン類は、最もよく知られ、且つ繁用さ
れている。これらβ−ラクタム系抗生物質は、有
用な化学療法剤として広く用いられているにもか
かわらず、ある種の微生物に対しては、その耐性
のため十分な効果が得られない。これらのある種
の微生物のβ−ラクタム系抗生物質に対する耐性
は、通常該微生物により生産されるβ−ラクタマ
ーゼ即ちβ−ラクタム系抗生物質のβ−ラクタム
環を開裂し、抗菌活性を有さない生成物とする酵
素によるものである。従つて前記β−ラクタム系
抗生物質が十分な効力を現わすためには、β−ラ
クタマーゼの作用をなくするかまたはその作用を
最小に抑えることが必要である。このβ−ラクタ
マーゼの作用の消失乃至抑制はβ−ラクタマーゼ
阻害剤により達成され、そのようなβ−ラクタマ
ーゼ阻害剤は、これをβ−ラクタム系抗生物質と
共に使用することにより、該抗生物質の抗菌活性
を上昇させることができる。本発明者らは種々の化合物を合成し研究した結
果、上記一般式（）で示されるペニシリン誘導
体、その医薬として許容される塩及び生体内で加
水分解され上記誘導体を与えるエステルが、β−
ラクタマーゼに対してすぐれた阻害効果を有する
ことを見い出し、本発明を完成するに至つた。本発明の前記一般式（）で表わされる誘導体
の医薬として許容される塩としては、たとえばナ
トリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類
金属塩、シクロヘキシルアミン、トリメチルアミ
ン、ジエタノールアミン等の有機アミン類、アル
ギニン、リジン等の塩基性アミノ酸塩、アンモニ
ウム塩等が例示される。また前記一般式（）で
表わされる本発明誘導体の生体内で加水分解され
るエステルとしては、生体内で容易に加水分解さ
れて対応する遊離の酸即ち一般式（）で表わさ
れる誘導体に変換され、且つ医薬として許容され
る各種のエステルを包含する。之等エステルを構
成するエステル残基としては、通常のβ−ラクタ
ム系抗生物質におけるそれらと同様のものをいず
れも例示できる。その代表例としては、例えばメ
チル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、tert
−ブチル基等の直鎖状あるいは分岐状のアルキル
基；アセトキシメチル基、アセトキシエチル基、
プロピオニルオキシブチル基、ピバロイルオキシ
メチル基、ピバロイルオキシプロピル基、ベンゾ
イルオキシエチル基、ベンジルカルボニルオキシ
メチル基、シクロヘキシルカルボニルオキシメチ
ル基等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチ
ル基、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル基
等のアルコキシアルキル基；３−フタリジル基、
４−クロトノラクトニル基、ｒ−ブチロラクトン
−４−イル基等のラクトン及び置換又は非置換フ
エニル基；その他（２−オキソ−１，３−ジオキ
ソデン−４−イル）メチル基、（５−メチル−２
−オキソ−１，３−ジオキソデン−４−イル）メ
チル基、（５−フエニル−２−オキソ−１，３−
ジオキソデン−４−イル）メチル基等が例示され
る。これらのエステル残基のうちでは、ピバロイ
ルオキシメチル基、３−フタリジル基、４−クロ
トノラクトニル基、ｒ−ブチロラクトン−４−イ
ル基及び（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジ
オキソデン−４−イル）メチル基等が好ましい。本発明の具体的な化合物としては以下のもの及
びこれらの医薬として許容される塩及び生体内で
加水分解されるエステルを例示できる。 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシド、 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１−オキシド、 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸。本発明のペニシリン誘導体（）は、例えば下
記反応工程式に示す方法に従い製造することがで
きる。（上記各式中Ｘは塩素原子又は臭素原子を示し、
Ｒはペニシリンカルボキシル保護基を示す。）上記においてＲで示されるペニシリンカルボキ
シル保護基は、通常公知のものでよく、その代表
例は特開昭49−81380号公報及びエツチ・イー・
フライン編セフアロスポリンアンドペニシリ
ンズ・ケミストリーアンドバイオロジー
（1972年アカデミツクプレス発行）に記載され
ている。具体的には、例えばエチル、プロピル、
tert−ブチル、トリクロロエチル等の置換又は非
置換アルキル基；ベンジル、ジフエニルメチル、
β−ニトロベンジル等の置換又は非置換アラルキ
ル基；アセトキシメチル、ベンゾイルオキシメチ
ル等のアシルオキシアルキル基；メトキシメチル
等のアルコキシアルキル基；その他テトラヒドロ
ピラニル、ジメチルアミノエチル、ジメチルジク
ロロシラン、トリクロロシラン等が例示される。上記反応工程式における各工程は、より詳細に
は以下の如くして実施される。＜Ａ工程＞一般式（）で表わされるペニシラン酸誘導体
と金属アジ化物とを反応させることにより、一般
式一般式（−ｃ）で表わされる化合物を得る。
本反応は一般式（）で表わされる公知のペニシ
ラン酸誘導体を、適当な溶媒中で該誘導体１モル
に対して約１〜50倍モル当量、好ましくは約１〜
10倍モル当量の金属アジ化物と反応させることに
より行なわれる。用いられる金属アジ化物として
は、通常のもの例えばアジ化ナトリウム、アジ化
カリウム、アジ化バリウム等が例示される。また
溶媒としては反応に影響を与えないものであれば
特に制限はなく、例えばジメチルホルムアミド、
酢酸エチル、アセトン、ジクロルメタン、テトラ
ハイドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタ
ノール等の各種有機溶媒が１種単独で又は２種以
上混合して、又は之等有機溶媒と水との混合溶媒
が、いずれも使用される。本反応は通常約０℃〜
60℃の温度条件下に進行する。反応完了後、目的
物は特に単離することなく、引き続く反応に供し
てもよく、また通常公知の各種方法に従い単離精
製することもできる。＜Ｂ工程＞上記Ａ工程で得られる、一般式（−ｃ）で表
わされる化合物を、酸化することにより、一般式
（−ｂ）で表わされるスルホキシドを中間体と
して経由して、一般式（−ａ）で表わされるジ
オキシドを得る。上記酸化反応は通常の酸化剤例
えば過マンガン酸、過ヨウ素酸、過酢酸、過蟻
酸、トリフルオロ過酢酸、過安息香酸、ｍ−クロ
ル過安息香酸、過酸化水素等を利用して実施され
る。之等の酸化剤は大過剰量用いてもよいが、通
常好ましくは一般式（−ｃ）の化合物に対して
等モル量〜２倍モル量程度用いるのがよい。また
該反応は、一般に適当な溶媒中で行なわれる。溶媒としてはクロロホルム、ピリジン、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メチレンクロライ
ド、四塩化炭素、酢酸、蟻酸、ジメチルホルムア
ミド、水等の本反応に影響しないものをすべて使
用することができる。反応温度は特に限定されな
いが通常は室温ないしは冷却下に行なわれる。上記Ａ工程及びＢ工程により得られる一般式
（１−ｃ）乃至（１−ａ）で表わされる各化合物
は、それらの有するＲで示されるペニシリンカル
ボキシル保護基の種類によつて、本発明の目的
物、即ち一般式（）で表わされるペニシリン誘
導体の生体内で加水分解されるエステルである場
合もあるが、より好ましくは通常引き続きＣ工程
に示す如き脱エステル反応を行なつて、本発明の
一般式（′）で表わされるジオキシド誘導体と
し、次いで必要に応じ常法に従い医薬として許容
される塩又は生体内で加水分解されるエステルに
変換される。また上記一般式（−ａ）乃至（
−ｃ）の化合物は、これを直接常法に従いエステ
ル交換反応又は塩形成反応に供することにより、
生体内で加水分解されるエステル又は医薬として
許容される塩とすることもできる。＜Ｃ工程＞一般式（−ａ）で表わされる化合物を、Ｂ工
程の反応系より単離するか或いは単離しないで、
脱エステル反応に供し、一般式（′）で表わさ
れるジオキシドを得る。また前記反応工程式には示していないが、この
Ｃ工程は、一般式（−ｂ）で表わされる化合物
及び一般式（−ｃ）で表わされる化合物の夫々
についても同様に実施することができ、之等を原
料とする場合、夫々原料化合物に対応する遊離酸
形態の本発明誘導体を収得できる。之等の場合も
上記と同様に原料化合物は各工程の反応系より単
離して又は単離することなく脱エステル反応に供
し得る。脱エステルの方法としては、カルボキシ保護基
をカルボキシ基に導く所の還元、加水分解等のす
べての脱離方法が適用できる。例えばカルボキシ
保護基が活性エステルである場合には通常の加水
分解条件下ではもちろん水と接触させる程度の緩
和な加水分解条件で反応が進行する場合が多い。
カルボキシ保護基がトリクロロエチルベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ジフエニルメチル等のとき
には還元による方法が、またカルボキシ保護基が
４−メトキシベンジル、tert−ブチル、トリチル
ジフエニルメチル、メトキシメチル、テトラヒド
ロピラニル等のときには酸による方法が採用され
る。ここで還元による方法としてはまず亜鉛、亜鉛
アマルガム等の金属及び（または）塩化クロム、
酢酸クロム等のクロム塩と蟻酸、酢酸等の酸とを
用いる方法あるいは接触還元による方法がその代
表例としてあげられる。ここで接触還元の触媒と
してはたとえば白金、酸化白金、パラジウム、酸
化パラジウム、パラジウム硫酸バリウム、パラジ
ウム炭酸カルシウム、パラジウム炭素、酸化ニツ
ケル、ラネーニツケル等があげられる。溶媒とし
ては本反応に関与しないものであれば特に限定は
ないがメタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテ
ル類、酢酸エチル等のエステル類、酢酸等の脂肪
酸及びこれら有機溶剤と水との混合溶媒が好適で
ある。また、酸による方法の際に使用される酸として
は、蟻酸、酢酸等の低級脂肪酸、トリクロロ酢
酸、トリフルオロ酢酸等のトリハロ酢酸、塩酸、
弗化水素酸等のハロゲン化水素酸、ｐ−トルエン
スルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の
有機スルホン酸、またはこれらの混合物等が例示
される。この反応は液体の酸を使用するときには特に他
の溶媒を必要としないがジメチルホルムアミド、
ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフ
ラン、アセトン等のこの反応に悪影響を与えない
ものは使用してもよい。かくして得られる遊離酸形態の本発明一般式
（）で示されるペニシリン誘導体（一般式
（′）で表わされるもの並びに一般式（−ｂ）
及び（−ｃ）の原料化合物に対応する遊離酸形
態の誘導体）は、通常の当分野で慣用される塩形
成反応及び（又は）エステル化反応に従つて、医
薬として許容される塩及び生体内で加水分解され
るエステルに変換することができる。またエステル残基が、たとえば３−フタリジ
ル、４−クロトノラクトニル、γ−ブチロラクト
ン−４−イル基等の場合は、一般式（）で示さ
れるペニシリン誘導体を３−ハロゲン化フタリ
ド、４−ハロゲン化クロトノラクトン、４−ハロ
ゲン化−γ−ブチロラクトンでアルキル化するこ
とができる。ここで上記ハロゲン化物におけるハ
ロゲンとしては塩素、臭素及びヨウ素が使用でき
る。反応は一般式（）で示されるペニシリン誘導
体の塩を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドのよう
な適当な極性有機溶媒中に溶解させて、約当モル
量のハロゲン化物を加えることによつて行なわれ
る。反応温度は０〜100℃で、好ましくは15〜35
℃とするのが良い。本エステル化反応で用いられ
るペニシリン誘導体の塩としてはナトリウム、カ
リウム等のアルカリ金属塩及びトリエチルアミ
ン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ−エチルピ
ペリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、Ｎ−メチ
ルモルホリン等の第３アミン塩を用いることがで
きる。反応完了後、従来公知の方法により、目的
物を容易に単離することができる。また目的化合
物は、必要に応じて再結晶法、薄層クロマトグラ
イー、カラムクロマトグラフイーなどにより精製
することができる。次に実施例をあげて本発明を具体的に説明す
る。実施例１ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステルの製造 2β−クロルメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル2.44ｇのジメ
チルホルムアミド溶液100ml中に、アジ化ナトリ
ウム2.38ｇの水溶液を加え、室温で４時間撹拌し
た。反応混合物を水に注ぎ、エーテル抽出した。
エーテル層を水洗後、濃縮して、2.2ｇの油状物
質を得た（収率89％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） νmax（cm^-1）＝2120、1812、1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.30（3H、ｓ）、3.25（2H、ｍ）、
3.42（1H、ｄ）、3.63（1H、ｄ）、4.75（1H、
ｓ）、4.76（1H、ｍ）、7.00（1H、ｓ）、7.40
（10H、ｓ）実施例２ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルの製造 2β−ブロムメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル2.71ｇの酢酸
エチル溶液100ml中に、アジ化ナトリウム2.38ｇ
の水溶液を加え、室温で５時間撹拌した。酢酸エ
チルを留去し、残渣をエーテル抽出し、このエー
テル抽出液を濃縮して2.15ｇの油状物質を得た
（収率86％）。本生成物は実施例１で得られた目的物の赤外吸
収スペクトル、核磁気共嗚スペクトルと一致し
た。実施例３ 2β−ジアジドメチル−2α−メチルペナム−3α
−カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒド
リルエステルの製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ベンズヒドリルエステル2.22ｇ、過マ
ンガン酸カリウム1.9ｇを酢酸75ml、水12mlの混
合溶媒に加えた。室温で４時間撹拌後、氷水を加
えて、生じた沈殿物を濾取、水洗した。これをエ
ーテルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗
浄後、濃縮して、目的とする化合物1.49ｇを得た
（収率62.2％）。赤外吸収スペクトル（ヌジヨール） νmax（cm^-1）＝2120、1812、1765 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝1.18（3H、ｓ）、3.50（2H、ｄ）、
3.72（1H、ｄ）、3.93（1H、ｄ）、4.60（1H、
ｍ）、4.65（1H、ｓ）、7.00（1H、ｓ）、7.36
（10H、ｓ）実施例４ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドナトリウム塩
の製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズヒドリル
エステル100mgをテトラハイドロフラン50mlと水
50mlの混合溶媒に溶解し、10％パラジウム炭素50
mgを加え、室温で圧力１Kg／cm²で水素添加した。
水素吸収が認められなくなつた後、反応液を濾過
し、濾液からテトラハイドロフランを留去し、炭
酸水素ナトリウム19.1mgを加え、クロロホルムで
洗浄後、MCIゲル（Ｏ三菱化成社製）を用いた
カラムクロマトグラフイーに付し、水（50ml）−
10％アセトン水（50ml）でグラジエント展開し
た。得られた展開液を凍結乾燥し、白色粉末の
2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−カ
ルボン酸−１，１−ジオキシドナトリウ塩21mgを
得た（収率37.3％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝2140、1785、1630 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.51（3H、ｓ）3.36（1H、dd）、3.64
（1H、dd）、4.00（2H、ｓ）、4.27（1H、ｓ）、
4.95（1H、dd）実施例５ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドカリウム塩の
製造 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１，１−ジオキシドベンズシヒドリ
ルエステル110mgを、蟻酸２mlに溶解し、10分間
放置後凍結乾燥した。残渣を0.2Mリン酸緩衝液
10ml（リン酸第一カリウムおよびリン酸第二カリ
ウムを用いてPH7.2に調整）に溶解し、クロロホ
ルムで洗浄後、MCIゲル（三菱化成社製）を用
いたカラムクロマトグラフイーに対し、水（50
ml）−10％アセトン水（50ml）でグラジエント展
開した。得られた展開液を凍結乾燥し、白色粉末
の2β−アジド−2α−メチルペナム−3α−カルボ
ン酸１，１−ジオキシドカリウム塩２mgを得た
（収率37.9％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝2140、1785、1630 核磁気共鳴スペクトル（D₂O） δ（ppm）＝1.52（3H、ｓ）、3.37（1H、dd）、
3.65（1H、dd）、4.02（2H、ｓ）、4.29（1H、
ｓ）、4.96（1H、dd）実施例６ 2β−アジドメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロベンジ
ルエステルの製造 2β−クロルメチル−2α−メチルペナム−3α−
カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル2.0ｇ
をアセトン21ml−水７mlに溶解し、アジ化ナトリ
ウム0.43ｇを加え、35℃にて６時間撹拌した。反
応液を氷水に注ぎ、クロロホルムにて抽出した
（２回）。有機層を飽和食塩水にて洗浄後、硫酸マ
グネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去後ジ
クロルメタン15mlに溶解し、30％過酸化水素1.3
ml、蟻酸0.8ｇを加え、室温下２時間撹拌した。
次にジクロルメタン80mlを加え、水洗し、1Mチ
オ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、飽和食塩水にて順次洗浄後、硫酸マグ
ネシウムにて乾燥した。溶媒を減圧下留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフイーにて分離精製
し、メタノールエーテルから再結晶し、融点120
〜122℃の2β−アジドメチル−2α−メチルペナム
−3α−カルボン酸−１−オキシドｐ−ニトロ
ベンジルエステル0.81ｇを得た（収率38％）。赤外吸収スペクトル（KBr） νmax（cm^-1）＝2120、1780、1760 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃） δ（ppm）＝8.26（2H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、7.56
（2H、ｄ、Ｊ＝8.8Hz）、5.33（2H、ｓ）、4.97
（1H、ｍ）、4.52（1H、ｓ）、4.10（1H、AB−
ｑ、Ｊ＝13Hz）、3.85（1H、AB−ｑ、Ｊ＝13
Hz）、3.39（2H、ｍ）、1.21（3H、ｓ） β−ラクタマーゼ阻害活性本発明化合物のバチルス属由来ペニシリナーゼ
（β−ラクタマーゼ）に対する阻害活性を、ペニ
シリンＧを基質としてPHスタツト法〔ジヤーナル
フアーマシユウテイカルサイエンス、第61
巻、第10号、1954〜1958頁、1972年参照〕により
測定した。その結果、実施例４で得られた2β−アジドメ
チル−2α−メチルペナム−3α−カルボン酸−１，
１−ジオキシドナトリウム塩の50％−β−ラクタ
マーゼ阻害濃度は、4X10^-6Mであつた。また前
記各実施例で得られた他の本発明誘導体の50％−
β−ラクタマーゼ阻害濃度も上記と略々同様であ
つた。抗菌活性（アンピシリン又はメシリナムとの併
用効果）本発明の化合物並びにアンピシリン及びメシリ
ナムの単独での各種細菌に対する最小発育阻止濃
度（MIC）と共に、本発明化合物10μｇ／mlを併
用した時のアンピシリン又はメシリナムの各種細
菌に対するMICを日本化学療学会標準法に従つ
て測定した。増殖用培地としてはミユラーヒント
ンブロス（デイフコ社製）を用い、また感受性測
定用培地としては、ミユラーヒントンメデイウム
（デイフコ社製）を用いた。結果を第１表に示す。尚、ここに用いた細菌はすべて公知の保存菌で
あり、そのうちP.vulgaris以外は京都薬科大学微
生物学研究室から分譲されたものである。【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中ｎは０、１又は２を示す。）で表わされるペニシリン誘導体、その医薬として
許容される塩及び生体内で加水分解されるエステ
ル。