JPS5854150B2 - 新規クロモン誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、優れた薬理作用を有する新規クロモン誘導体
に関する。

さらに詳しくは、本発明は、たとえば抗アレルギー作用
などの優れた薬理作用を有する一般式 〔式中、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を示 し、Ａは−Ｃ−（Ｒ’は水素原子または低級アルキル基
）または Ｃ−を示す〕で表わされるクロモン誘導体およびその塩
を提供するものである。

さらに、本発明は、上記クロモン誘導体（Ｉ）の工業的
に有利な製造法をも提供するものである。

上記クロモン誘導体（Ｉ）はその置換分の種類に適した
プロセスにより合成することができ、たとえば下記のプ
ロセスにより製造することができる。

〔プロセスＡ〕

一般式 〔式中、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を示 し、Ａ′は−ＣＨ−または−〇−を示す〕で表わされる
化合物とアジ化水素酸またはその塩とを反応させること
により一般式 〔式中、ＲおよびＡ′は前記と同意義〕 る化合物またはその塩を製造できる。

〔プロセスＢ〕

一般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ
′は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘは加水分
解反応により水酸基に転換しうる基を示す〕で表わされ
る化合物を加水分解反応に付すことにより一般式 〔式中、ＲおよびＲ′は前記と同意義〕 る化合物またはその塩を製造できる。

〔プロセスＣ〕 一般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す〕で
表わされる化合物を還元反応に付すことにより一般式 〔式中、Ｒは上記と同意義〕で表わされる化合物または
その塩を製造できる。

〔プロセスＤ〕

前記一般式（Ｉ−３）で表わされる化合物を酸化反応に
付すことにより前記一般式（Ｉ−４）で表わされる化合
物またはその塩を製造できる。

上記各一般式に示された置換分はクロモン環の５・６・
７または８一位の任意の位置に置換していてよく、とり
わけ６−位に置換しているのが好ましい。

各一般式におけるＲは水素原子または低級アルキル基で
あり、この低級アルキル基としては直鎖状、分枝状のい
ずれでもよく、たとえばメチル、エチル、プロピル、イ
ソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−−メチル、ペン
チル、ヘキシルなどが挙げられ、とりわけ炭素数４まで
のものが好ましい。

一般式（Ｉ）、（Ｉ−２）および（ＩＩＩ）に関し、Ｒ
′は水素原子または低級アルキル基であり、この低級ア
ルキル基としては、直鎖状で炭素数３以下のものすなわ
ちメチル、エチル、プロピルが好ましい。

以下に、上記プロセスＡ−Ｄをさらに具体的に説明する
。

〔プロセスＡ〕

本プロセスは、一般式（ｎ）の化合物とアジ化水素酸ま
たはその塩とを反応させることにより行なわれる。

本反応において、一般式（Ｉ［）におけるＲ−Ａ’−が
カルボキシアルデヒド基である化合物〔以下、化合物（
ｎ−１）と称する〕を用いる場合は、必要に応じ、化合
物（ｎ−１）をジアルキルアセタール体（ジメチルアセ
タールなど）、ジアシルエステル体（ジアセチルエステ
ルなど）、１・３ジオキソラン体などに転換することに
より該カルボキシアルデヒド基を保護しておいてもよい
。

かかる保護基の導入は自体公知の手段により行なうこと
ができ、たとえば、ジメチルアセタール体は化合物（Ｉ
Ｉ−１）を塩化水素の共存下オルトギ酸メチルと反応さ
せることにより、ジアセチルエステル体は化合物（ｎ−
１）を酢酸の共存下無水酢酸と反応させることにより、
１・３−ジオキソラン体は化合物（■−１）をｐ−トル
エンスルホン酸の共存下エチレングリコールと反応させ
ることにより、それぞれ容易に得られる。

かかる保護されたカルボキシアルデヒド基は、本プロセ
スの反応終了後、自体公知の手段たとえば適当な酸（塩
酸など）による加水分解などにより、容易に保護されて
いないカルボキシアルデヒド基に転換することができる
。

反応に用いられるアジ化水素酸の塩としては、たとえば
アジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウムな
どのアジ化水素酸とアルカリ金属との塩、アジ化マグネ
シウム、アジ化カルシウム、アジ化バリウム、アジ化ス
トロンチウムなどのアジ化水素酸とアルカリ土類金属と
の塩あるいはアジ化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化
亜鉛、アジ化チタンなどのアジ化水素酸と塩を形成し得
るその他の金属との塩、またはアジ化水素酸とアンモニ
アあるいはアニリンなどの有機塩基との塩などがあげら
れる。

本発明のアジ化水素酸の塩としては、これらの塩を単独
で用いるほか、アジ化水素酸のアルカリ金属塩、たとえ
ばアジ化ナトリウムと塩化アルミニウム、塩化第二スズ
、塩化亜鉛、四塩化チタンなどのルイス酸あるいは塩化
アンモニウムなどとを組合せて用いてもよい。

この場合、アジ化水素酸のアルカリ金属塩は−たんアジ
化アルミニウム、アジ化スズ、アジ化亜鉛、アジ化チタ
ン、アジ化アンモニウムなどの、組合せて用いられた化
合物のカチオンと結合したアジ化水素酸塩となり、これ
が一般式（ｎ）の原料化合物と反応するものと思われる
。

これらのアジ化水素酸、その塩および塩と組合わせて用
いられるルイス酸等の使用量は、それぞれ通常一般式（
ｎ）の原料化合物１モルに対し、７実用上約１〜７モル
程度である。

反応は、一般に有機溶媒中で行なうのが好ましく、この
溶媒としては、たとえばベンゼン、トルエン、石油エー
テルなどの炭化水素類、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、エチルエーテル、エチレングリコールジメチルエー
テルなどのエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、ホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどが
あげられる。

反応温度、反応時間などのその他の反応条件に特に制限
はないが、室温〜約１５０℃程度で約１時間〜２日間程
度反応させるのが一般的である。

。本発明の反応において、一方の原料としてアジ化
水素酸塩を用いた場合には、一般式（Ｉ−１）の目的化
合物はテトラゾール環の酸性にもとづいて反応に用いた
アジ化水素酸塩に対応する塩の形で生成し、この塩は適
宜の酸（例、塩酸、硫酸などの鉱酸類）で処理すること
により容易に遊離のテトラゾール環を有する一般式（Ｉ
−１）の目的化合物を与える。

〔プロセスＢ〕

本プロセスは、一般式（ＩＩ［）で表わされる化合物を
加水分解反応に付すことにより行なわれる。

一般式（ＩＩＩ）におけるＸは加水分解反応により水酸
基に転換し５る基であり、その代表例としては、たとえ
ばハロゲン原子、アシルオキシ基などが挙げられる。

このハロゲン原子としては、塩素、臭素、ヨウ素、フッ
素が挙げられる。

アシルオキシ基としては、たとえばアセトキシ、グロピ
オニルオキシ、ブチリルオキシ、ベンゾイルオキシ基な
どの低級アルキルカルボニルオキシ基（アルキル部分は
炭素数１〜３が好ましい）またはアリールカルボニルオ
キシ基などが挙げられる。

本加水分解反応は、通常一般式（ｍ）の化合物にアルカ
リまたは酸の水溶液を作用させる事により行なわれる。

反応に用いられるアルカリとしては、水酸化カリウム、
水酸化ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化リチウム、
水酸化カルシウム等の金属水酸化物、水酸化アンモニウ
ム、テトラメチルアンモニウムヒドロオキシド等の無機
あるいは有機アンモニウム水酸化物等があげられる。

また酸としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸等の無機酸ま
たは酢酸等の有機酸があげられる。

これらのアルカリまたは酸は、通常一般式（ＩＩ［）の
原料化合物１モルに対し、２〜２０倍モル程度用いるの
が実用的である。

反応温度、反応時間などその他の反応条件に特に制限は
ないが、室温〜１００’Ｃ程度で１時間〜１日間程度反
応させるのが＝般的である。

本反応において、反応試薬に水酸化物を用いた場合には
、ゴ般式（Ｉ−２）の目的化合物はテトラゾール環の酸
性にもとづいて、反応に用いた水酸化物に対応する塩の
形で生成し、この塩は適宜の酸（例、塩酸、硫酸等の鉱
酸類）で処理する事により容易に遊離のテトラゾール環
を有する一般式（Ｉ −２）の目的化合物を与える。

〔プロセスＣ〕

本プロセスは、一般式（Ｉ −４）の化合物を還元反応
に付すことにより一般式（Ｉ−３）の化合物を得るもの
である。

本プロセスにおける還元反応は、通常水または有機溶媒
（例、メタノール、エタノール、エチルエーテル、ジオ
キサン、ベンゼンなど。

）の存在下に行なわれ、還元手段としてはたとえば白金
、パラジウムなどを触媒とする接触還元、リチウムアル
ミニウムヒドリド、リチウムボロヒドリド、リチウムシ
アノボロヒドリド、ナトリウムボロヒドリド、ナトリウ
ムシアンボロヒドリドなどの金属水素化合物による還元
、アルミニウムイソプロポキシドなどを用いるメヤワイ
ンーポンドルフーバーレイ還元、金属ナトリウム、金属
マグネシウムなどとアルコール類による還元、亜鉛末と
塩基による還元、鉄、亜鉛などの金属と塩酸、酢酸など
の酸による還元、電解還元、還元酵素による還元などが
あげられるが、その他のカルボニル基をアルコール性水
酸基に還元しうる還元手段も用いることができる。

反応温度は還元手段によって異なるが一般には約−２０
°〜１００℃が好ましい。

本反応は常圧で充分目的を達成することができるが、都
合によっては加圧または減圧下に反応を行なってもよい
。

上記溶媒は単一または混合して用いられるが、反応を阻
害しない限りいかなるものでもよい。

〔プロセスＤ〕

本プロセスにおいては、一般式（Ｉ −３）の化合物の
アルコール性水酸基をカルボニル基に酸化しうる酸化手
段のいずれを適用してもよく、通常化合物（Ｉ−３）に
酸化剤を酸性条件下に作用させることにより行なわれる
。

酸化剤としては、無水クロム酸、重クロム酸カリウム、
過マンガン酸カリウム、二酸化マンガン等があげられる
。

本酸化反応は一般に有機溶媒中で行なわれ、たとえばア
セトン、メチルエチルケトン等のケトン類あるいはジメ
チルホルムアミド、ホルムアミド等が好ましく酸化反応
を阻害しないものであればいずれでもよい。

反応温度は、一般に約り℃〜１００℃程度でとりわけ室
温付近でおだやかに酸化するのがより好ましい。

反応は一般に約５分間−２日間程度で終了する。

また、酸性条件に調整する酸としては硫酸、塩酸のよう
な鉱酸類が適している。

上記プロセスＡ−Ｄによって製造される目的化合物（Ｉ
）は、いずれも、自体公知の処理手段（例、抽出、クロ
マトグラフィー、再結晶）により容易に単離精製するこ
とができる。

目的化合物（Ｉ）のうち、Ｒ−Ａ−で示される置換弁と
してｌ−ヒドロキシエチル、１−ヒドロキシプロピル、
１−メチル−１−ヒドロキシブチルなどを有する化合物
は、二種の異性体すなわちｄ一体およびｌ一体が存在す
る。

これら化合物の実質的に純粋なｄ一体およびｌ一体なら
びにラセミ体はいずれも本発明化合物（Ｉ）に包含され
るものである。

目的化合物（Ｉ）は遊離の形で採取してもよ（、その塩
として得てもよい。

たとえば、モノエタノールアミン、ジェタノールアミン
、ｄｌ−メチルエフェドリン、１−（３・５−ジヒドロ
キシフェニル）−Ｌ−イングロピルアミノエタノール、
インプロテレノール、デキストロメトルファン、ヘトラ
サン（ジエチルカルバマシン）、ジエチルアミン、トリ
エチルアミン、ピロリジン、ピペリジンなどの有機アミ
ン類あるいはたとえば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ムなどのアルカリ金属の水酸化物あるいはアンモニアな
どと一般式（Ｉ）の化合物とをたとえば両者を適宜の溶
媒中で混合、加熱するなど自体公知の方法で反応させる
ことにより、一般式（Ｉ）の化合物に対応する有機アミ
ン塩、アルカリ金属塩、あるいはアンモニウム塩を得る
ことができる。

かくして製造される一般式（Ｉ）の化合物あるいはこれ
らの塩類はすぐれた抗アレルギー作用と低毒性により特
徴付けられるものであり、たとえばアレルギー性喘息、
アレルギー性成フ炎、枯草熱などのアレルギー性疾患の
予防、治療剤として有用である。

さらにこれらのアルカリ金属塩、有機アミン塩は水に対
する溶解性がよく、またそれらの水溶液は安定であって
、注射剤、水剤などの製剤化の際に便利である。

一般式（Ｉ）の化合物あるいは上記したごとき生理学的
に許容されうる塩類をたとえば前記のアレルギー疾患の
予防、治療剤として用いる場合は、成人投与量として通
常約１〜５００ｒ１１９／日程度を錠剤、カプセル剤、
散剤、水剤などとして経口投与するほか、注射剤、噴霧
吸入剤、軟膏剤などの適宜の剤型で投与することができ
る。

※※ なお、本発明の原料化合物である一
般式（ＩＩＩ）の化合物は、たとえば下記の方法により
製造することができる。

（ａ） 一般式（［［）におけるＸがたとえば臭素原
子である化合物は、日本特開昭４８−１０３５７８号公
報により公知である一般式 〔式中、ＲおよびＲ′は前記と同意義〕の化合物なＮ−
フロモコハク酸イミド（以下ＮＢＳ と略称）と反応
させることにより得ることができる。

本反応におけるＮＢＳの使用量は化合物（ＩＶ）１モル
に対し、通常１〜２モル程度である。

反応溶媒としては、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ルメタン、四塩化エタン等が好ましく、反応温度、時間
等に特に限定はないが、通常溶媒の沸点付近で、５分間
〜２４時間程度赤外線ランプで照射しながら反応を行な
うのがより好ましい。

なお、このようにして生成される一般式（Ｉ［［）にお
けるＸが臭素原子である化合物は、単離精製することな
く反応混合物をそのまま前記プロセスＢの加水分解反応
に供するのが好都合である。

缶）一般式（ｍ）におけるＸがたとえばアセトキシであ
る化合物＋−４たとえば、下記ルートで合成することが
できる。

ｒ 〔式中、Ａｃはアセチル基を示す〕 すなわち、日本特開昭４８−１０３５７８号公報により
公知の化合物（Ｖ）に赤外線ランプで照射しなからＮＢ
Ｓを反応させて化合物（Ｖｌ）に導びき（ステップ１）
、ついで酢酸ナトリウムを作用させて化合物（■）に導
びき（ステップ２）、該化合物を前記したアジ化水素酸
またはその塩と反応させる（ステップ３）と、一般式（
Ｉ［［）におけるＸがアセトキシである化合物が得られ
る。

また、一般式（Ｉ［Ｉ）におけるＸがアセトキシ※※ である化合物は、上記（ａ）で得られるＸがＢｒである
化合物（ＩＩＩ）に酢酸ナトリウムを反応させることに
よっても容易に得ることができる。

このようにして得られる一般式（ＩＩＩ）の化合物も新
規であり、化合物（Ｉ）と同様にすぐれた抗アレルギー
作用を有するので、化合物（Ｉ）と同様にして前記した
ごときアレルギー性疾患の予防、治療剤として用いられ
うる。

また、前記一般式（ｎ）の原料化合物は、たとえば下記
のようにして得ることができる。

以下に、本発明を参考例、実施例によりさらに詳しく説
明するが、本発明がこれらにより制限されるものでない
ことはいうまでもない。

参考例 １ （ａ）６−エチル−４−オキノー４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−カルボニトリル９．９５Ｓ’、Ｎ−ブロモコハ
ク酸イミド８．９０？および四塩化炭素３００ｒｒＬｌ
の混合物を赤外線ランプ（１００Ｖ、３７５ＷＲ）で照
射しながら、２時間攪拌下に加熱還流する。

四塩化炭素を留去し残留物に酢酸エチル５００ｒｆＬ１
１水１００ｄを加えよく振り、酢酸エチル層を分取し、
この水洗処理を難溶性固体がなくなるまでくり返す。

酢酸エチル溶液を乾燥（Ｎａ ２ＳＯ，）後、濃縮、冷
却すると、１２．１１ｙの６−（１−ブロモエチル）−
４−オキノー４Ｈ−１−ベンゾビラン−３−カルボニト
リルが融点１６２−１６４℃の無色結晶として得られる
。

元素分析値 Ｃ１□Ｈ８ＢｒＮＯ２として計算値 Ｃ５
１，８２；Ｈ２，９０；Ｈ５，０４実測値 Ｃ５１，８
９；Ｈ２，８１；Ｈ５，１４（ｂ）６−（１−ブロモエ
チル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ペンソヒランー３−カ
ルボニトリル５．５６？、無水酢酸ナトリウム１．６４
Ｏｆおよびジメチルホルムアミド８ｍ！！の混合物を７
０℃で５０分間加熱攪拌する。

冷後水１００ｍ１に注ぎ、析出固体をろ取し、エタノー
ル次いで酢酸エチルから再結晶すると、融点１４８−１
４１℃の結晶として２．９ Ｏｒの６−（１−アセトキ
シエチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−カルボニトリルが得られる。

元素分析値 Ｃ１４Ｈ１□Ｎｏ４ として計算値 Ｃ６
５，３６；Ｈ４，３１；Ｈ５，４５実測値 Ｃ６５，１
５；Ｈ４，３４；Ｈ５，３０（Ｃ） テトラヒドロフ
ラン４５ｒＩＬ１１無水塩化アルミニウム４．００５
ｆの混合物に６−（１−アセトキシエチル）−４−オキ
ソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリル３．
８６Ｓ’、ナトリウムアジド２．９２５ｆ？を加え、か
きまぜながら１．５時間加熱還流する。

冷後溶媒を留去し、残留物に氷および亜硫酸ナトリウム
３．１ｔを加え、よくかきまぜた後、難溶物をろ取し、
酢酸エチルから再結晶すると、１．８８Ｐの６−（１−
アセトキシエチル）−３−（ＩＨ−テトラゾール５−イ
ル）クロモンが融点２３１−２３２℃の無色結晶として
得られる。

元素分析値 Ｃ１４Ｈ１□Ｎ４０４として計算値 Ｃ５
６，ＯＯ；Ｈ４，０３；Ｎ１８．６６実測値 Ｃ５５，
８８；Ｈ３，９１；Ｎ１８．５０参考例 ２ （ａ）６−（１−アセトキシエチル）−４−オキソ−４
Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリル−，４３ｒ
、ＩＮ水酸化ナトリウム２５ｍ１の混合物を室温で８０
分間攪拌する。

ＩＮ塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。

酢酸エチル層を水洗、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）後、溶媒を
留去し、残留物を酢酸エチルから再結晶すると、７９０
■の６−（１−ヒドロキシエチル）−４−オキ７−４Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリルが融点１４７
−１４８℃の無色結晶として得られる。

元素分析値 Ｃ１□Ｈ９ＮＯ３として 計算値 Ｃ６６，９７；Ｈ４，２２；Ｈ６，５１実測値
Ｃ６６，９１；Ｈ４，０６；Ｈ６，２８（ｂ）６−（
１−ヒドロキシエチル）−４−オキソ−４Ｈ−１−ベン
ゾピラン−３−カルボニトリル６４５■のアセトン溶液
（２０ｍＡ’）に、室温でかきまぜながら、二酸化クロ
ム６、ＯＳ’、９７％硫酸３．６ｍｌおよび水１８ｍか
ら調製したクロム酸溶液１．Ｏｍｌを１時間かげて滴下
する。

器底に析出した暗緑色樹脂状物質をデカンテーショ■ ンして除き、アセトン溶液を室温で一量まで濃縮し、水
を加えて析出物をろ取、水洗し、酢酸エチルから再結晶
すると、４４０■の６−アセチル−４−オキノー４Ｈ−
１−ペンソヒランー３−カルボニ） ＩＪルが融点１７
０−１７２℃の無色結晶として得られる。

元素分析値 Ｃ１□Ｈ７ＮＯ３として 計算値 Ｃ６７，６０；Ｈ３，３１；Ｈ６，５７実測値
Ｃ６７，７１；Ｈ３，３３；Ｈ６，４１参考例 ３ ６−メチル−４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラン−３
−カルボニトリル９．２５ｒ、酢酸１００ｄ、無水酢酸
１００ｍ１および９７％硫酸１０ｍ１からなる溶液を５
〜１０℃に保ちかきまぜなから三酸化クロム１５．５ｆ
を４時間かけて添加する。

反応混合物を氷水１５００ｒｎｌに注ぎ、析出物をＰ取
し、水洗してエタノールから再結晶すると、８、１９
ｒの６−ジアセドキシメチルー４−オキソ−４Ｈ−１−
ベンゾピラン−３−カルボニトリルが融点１８５〜１８
６℃の無色針状晶として得られる。

元素分析値 Ｃｌ５Ｈ１１ＮＯ６として 計算値 Ｃ５９，８０；Ｈ３，６８；Ｈ４，６５実測値
Ｃ６０，０１；Ｈ３，９３；Ｈ４，５２赤外線吸収ス
ペクトル ＫＢｒ ＞。

ｖ ａｒｔ、 、２２４５（ＣＮ）、１７６５（
ＯＡｃ）ａＸ １６６５（ＣＯ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．１９
（ＩＨ，ｓ ）、８．１５ （ＩＨ，ｍ）、８．０２
（ＩＨ，ｄｄ）、７．７８ （ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ
） 、７．６５ （ＩＨ，ｓ ）、２．１４（６Ｈ１
Ｓ） 実施例 １ ６−ニチルー３−（ＩＨ−テトラゾール−５イル）クロ
モン１２．１０Ｐ、Ｎ−フロムコハク酸イミド１３．４
Ｓ’およびクロロホルム５００ｍ１の混合物を赤外線ラ
ンプ（１００Ｖ、３７５ＷＲ）で照射しながら、１５分
間攪拌下に加熱還流する。

冷後難溶物をろ取し、少量のクロロホルムで洗う。

かくして得られる固形物の核磁気共鳴スペクトル（ＤＭ
ＳＯ−ｄ、）はδ２．０６にメチル基（二重線、Ｊ＝７
Ｈｚ ） 、５．６７にメチン基（四重線、Ｊ＝７Ｈｚ
）によるプロトンを示し、６−（１−ブロモエチル）−
３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クロモンを含有
することが確認された。

これをＩＮ水酸化ナトリウム１１に懸濁し室温で１６５
分間攪拌する。

生じた淡黄色溶液に濃塩酸を加えてｐＨ５，０とし、混
在する原料をクロロホルムで抽出、除去する。

得た水層を脱色炭処理した後、ＩＮ塩酸を加えてｐＨ１
，０とし析出物をろ取し、エタノールから再結して水洗
すると、６．８９ｆｔの６−（１−ヒドロキシエチル）
−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クロモンカ無
色結晶として得られる。

融点：２３４〜２３６℃（発泡分解） 元素分析値 Ｃｌ２Ｈ１ＯＮ４０３ 計算値 Ｃ５５，８１；Ｈ３，９０；Ｎ２１．７０実測
値 Ｃ５５，７１；Ｈ３，６９；Ｎ２１．８２核磁気共
鳴スペクトル（ＤＭＳＯｄａ ）δ：９．２１ （ＬＨ
，ｓ ）、８．１７ （ＬＨ，、ｄ１Ｊ＝２Ｈｚ）、７
．５４−８．３０ （３Ｈ，ｍ）、４．９２ （ＩＨ，
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ ）、１．４３（３Ｈ。

ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ） 上記と同様にして、下表に示す化合物が製造される。

実施例 ２ ６−（１−ヒドロキシエチル’）−３−（ＩＨテトラゾ
ール−５−イル）クロモン２５８■、ジェタノールアミ
ン０．１４１ｒＬ１１エタノ−／Ｌ／ ５ ｍｌの混合
物を加温して溶液とし、これにジエチルエーテルを白濁
するまで加え、冷所に放置する。

析出した結晶なろ取し、エタノールおよびジエチルエー
テルの混液から再結晶すると、２８０■の６（１−ヒド
ロキシエチル）−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル
）クロモン・ジェタノールアミン塩が無色結晶として得
られる。

融点：１３９〜１４１℃ 元素分析値 Ｃ１６Ｈ２１Ｈ５ｏ。

計算値 Ｃ５２，８８；Ｈ５，８３；Ｎｌ ９．２８実
測値 Ｃ５２，８１；Ｈ５，８５；Ｎｌ ９．２２上記
と同様にして、６−（１−ヒドロキシエチル）−３−（
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クロモンのピロリジン
塩が融点１６２〜１６８℃（発泡分解）の無色結晶とし
て得られる。

実施例 ３ ６−（１−アセトキシエチル）−３−（ＩＨ−テトラゾ
ール−５−イル）クロモン３００ｍｆｊ。

ｌＮＮａＯＨ４ｍｌの溶液を室温で１時間かきまぜた後
、ＩＮ塩酸で酸性とし、析出物をろ取し、エタノールか
ら再結晶すると、１００ｍｆ？の６−（１ヒドロキシエ
チル）−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クロモ
ンが融点２３４〜２３６℃（発泡分解）の無色結晶とし
て得られる。

実施例 ４ ６−（１−ヒドロキシエチル）−３−（ＩＨテトラゾー
ル−５−イル）クロモン２．５８ｒ、アセトン７００ｍ
１の溶液を９−１５℃に保ちながら、三酸化クロム６．
０？、９７％硫酸３．６ｒｒＬｌおよび水１８ｍ１から
調製したクロム酸溶液４．５ ｍｌを３０分間かかつて
滴下する。

反応混合物を浴温３０℃以下で約１／１０量まで濃縮し
た後、水７００ｍ１を加え、析出物をろ取し、ジメチル
ホルムアミドから再結晶すると、１．７０Ｐの６−アセ
チル−３（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クロモンが
無色結晶として得られる。

元素分析値 Ｃ１□Ｈ８Ｎ４０３として 計算値 Ｃ５６，２５；Ｈ３，１５；Ｎ２１．８７実測
値 Ｃ５５，９５；Ｈ３，３０；Ｎ２１．９８赤外線吸
収スペクトル ＫＢｒ−１：１６８５（Ａｃ）、１６３５（ＣＯ）ν
ｍ ａＸ 核磁気共鳴スペクトル（ａａ〜ＤＭＳＯ）δ：９．２８
（ＩＨｌｓ ）、８．６８ （ＬＨ，ｄ、Ｊ＝２Ｈｚ
）、８．３８ （ＩＨ，ｄｄ、 Ｊ＝２および８Ｈｚ）
、７．８７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、２．６８ （
３Ｈ１Ｓ ） マススペクトルｍ／ｅ ： ２５６ （Ｍ＋）、２００
．１８５（ベースピーク）、１５７．１２９上記化合物
を実施例２と同様に処理すると、６アセチルー３−（Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）クロモンのピロリジン塩
が得られる。

元素分析値 Ｃ１６Ｈ１□Ｎ、０３として計算値 Ｃ５
８，７０；Ｈ５，２３；Ｎ２１．４０実測値 Ｃ５８，
６９；Ｈ４，９６；Ｎ２１．２５核磁気共鳴スペクトル
（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０）δ：８．７８ （ＩＨ，ｓ
）、８．６３ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−２Ｈｚ ） 、８．
２３ （Ｉ Ｈ，ｄｄ 、Ｊ ＝２および９Ｈｚ） 、
７．７６ （ＬＨ，ｄ、、Ｊ−＝９Ｈｚ ）、３．２５
（４Ｈ，３Ｊ＝７Ｈｚ ）、２．６５（３Ｈ。

Ｓ）、１．９２ （４Ｈ，ｍ） 実施例 ５ テトラヒドロフラン４０ｍ７に冷却下無水塩化アルミニ
ウム４．Ｏｚを加え、次いで６−アセチル４−オキソ−
４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリル３．２０
Ｐ１ナトリウムアジド２．９３ｆを加え、かきまぜなが
ら３０分間加熱還流する。

冷後反応混合物を濃縮し、残留物にＩＮ塩酸１００ｍ１
、亜硝酸ナトリウム３．１０５’を加え難溶物をろ取し
、ジメチルホルムアミドから４回再結晶すると、３８０
■の６−アセチル−３−（ＬＨ＝テトラゾール−５−イ
ル）クロモンが無色結晶として得られる。

上記と同様にして、６−（１−ヒドロキシエチル）−４
−オキノー４Ｈ−１−ベンゾピラン−３−カルボニトリ
ルから６−（１−ヒドロキシエチル）−３−（ＩＨ−テ
トラゾール−５−イル）クロモンが得られる。

実施例 ６ ローアセチルー３−（ＬＨ−テトラゾール−５イル）ク
ロモン１２８ＴＩ９のメタノ−＃ （５ｍｌ！ ）懸濁
液に、かきまぜながら水素化ホウ素ナトリウム２０■を
加え、室温で２分間かきまぜ、次いで１〜２分間加熱還
流する。

溶媒を留去後ＩＮ塩酸１ｏｍｌを加え、析出物をろ取し
、エタノールから２回再結晶すると、１３■の６−（１
−ヒドロキシエチル）−３−（ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）クロモンが融点２３４〜２３６℃（発泡分解）
の無色結晶として得られる。

実施例 ７ ３ｍ１のテトラヒドロフランに冷却下粉末状の無水塩化
アルミニウム２６７■を加えたのち、３０１■の６−ジ
アセドキシメチルー４−オキソ−４Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−３−カルボニトリルおよび１９５■のナトリウムア
ジドを加え、かきまぜながら１．５時間加熱還流する。

冷後、無水塩化アルミニウム１３３■、ナトリウムアジ
ド９８■を追加し、かきまぜながらさらに１時間加熱還
流する。

ついで、溶媒を留去し、残留物にＩＮ塩酸２０ｍ１を加
えて難溶性物質をろ取し、これを酢酸５ｍｌおよびＩＮ
塩酸５ｒ１１１の混液に懸濁させ、かきまぜながら１５
分間加熱還流する。

冷後、難溶物をろ取し、水洗し、酢酸エチルで洗滌し、
ジメチルホルムアミド−水混液から再結晶すると、１４
０１ｎＩ？の３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ク
ロモン−６−カルボキシアルデヒドが淡黄色板状晶とし
て得られる。

融点：２８３〜２８６°Ｃ（分解） 元素分析値 Ｃ１１Ｈ６Ｎ４０３ 計算値： Ｃ５４，５５；Ｎ２．５０ ；Ｎ２３．１４
実測値：Ｃ５４，２８；Ｎ２．５４；Ｎ２３．３４赤外
線吸収スペクトルシＫＢｒ１゛ Ｃ社 。

ａＸ ３２６０ （ＮＨ）、１７００ （Ｃｏ ）、１６５０
（ＣＯ） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＦ３ＣＯＯＤ）δ：９．７８
（ＩＨ，、Ｓ）、９．１２（ＩＨ，ｓ ）、８．６７
（ＩＨ，ｄ、 Ｊ ＝１．５Ｈｚ ）、８．０２（ＩＨ
ｌｄｄ ）、７．５９ （ＩＨ，ｄ、 Ｊ＝９Ｈｚ ）
実施例 ８ ３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）クロモン−６−
カルボキシアルデヒド２４２■のメタノール５ｒｒＬｌ
懸濁液を加熱してできるだけ該原料化合物を溶解させ、
温時かきまぜながら水素化ホウ素ナトリウム３８■を少
しずつ加えると、はぼ均一な溶液となる。

この溶液を再び加熱して残存する少量の原料を溶かし、
温時水素化ホウ素ナトリウム１９１ｖを少しずつ加えた
のち、溶媒を留去する。

残留物にＩＮ塩酸２ｏｍｌを加えで生成する淡黄色沈澱
をろ取し、エタノールから再結晶すると、９０■の６−
ヒドロキシメチル−３−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ
）Ｌ／）クロモンが淡黄色結晶として得られる。

融点：２６４〜２６６℃（分解） 元素分析値 Ｃ１□Ｈ８Ｎ４０３として 計算値 Ｃ５４，１０；Ｎ３．３０；Ｎ２２．９４実測
値 Ｃ５４，１０；Ｎ３．２９ ；Ｎ２２．９９赤外線
吸収スペクトルシＫＢｒｆｆｉ−１＝３３２５、ａＸ １６６０ （ＣＯ） 核磁気共鳴スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ：９．２２
（ＩＨ，ｓ ）、８．１３（ＩＨ）、７．５５〜７．
９５ （２Ｈ１ｍ）、４．６５ （２Ｈ１ｓ ）参考例 本発明の化合物を抗アレルギー剤として使用する場合の
処方剤として、たとえば下記のものが例小される。

Ａ１錠剤 下記の組成を有する錠剤が自体公知の手段により製造さ
れる。

６−（１ （ＬＨ クロモン ヒドロキシエチル）−３ テトラゾール−５−イル） ０１ｎ９ ラクトース ３５■ コーンスターチ １５０■ 微結晶状セルロース ３０■ ステアリン酸マグネシウム ７７１１ｐ ２４０■ （１錠あたり） Ｂ、カプセル剤 下記の組成を有するカプセル剤が自体公知の手段により
製造される。

６−アセチル−３−（ＩＨ−テトラ ゾール−５−イル）クロモン ０１ｖ ラクトース ０２■ 微結晶状セルロース ８■ ステアリン酸マグネシウム ｒｒＩ９ ００ｍ９ （１カプセルあたり） Ｃ０注射剤 ６−ヒドロキシメチル−３−（ＬＨ テトラゾール−５−イル）クロモ ンのナトリウム塩 １ｎ９ イノシトール １００■ ベンジルアルコール ０１１ｇ 上記全成分を２１！Ｌｌの水に溶解しｐＨを７，５に調
整して注射液を製造する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を示 し、Ａは−Ｃ （ＲＪま水素原子または低級アルキ ル基）または Ｃ−を示す〕で表わされる化合物またはその塩。 ２ Ｒが水素原子である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物。 ３ Ｒが低級アルキル基である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。 Ａが Ｃ−（Ｒ’は水素原子または低級アルキ ル基）である特許請求の範囲第１項、第２項または第３
   項記載の化合物。 ５ Ｒ′力；低級アルキル基である特許請求の範囲第
   ４項記載の化合物。 ６ 一般式 〔式中、 Ｒは水素原子または低級アルキル基を示 し、Ａ′は−ＣＨ−または−Ｃ−を示す〕で表わされる
   化合物とアジ化水素酸またはその塩とを反応させること
   を特徴とする特許 〔式中、ＲおよびＡ′は前記と同意義〕で表わされる化
   合物またはその塩の製造法。 ７ 一般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ
   ′は水素原子または低級アルキル基を示し、Ｘは加水分
   解反応により水酸基に転換しうる基を示す〕で表わされ
   る化合物を加水分解反応に付すことを特徴とする一般式 〔式中、ＲおよびＲ’＆−！、前記と同意義〕る化合物
   またはその塩の製造法。 ８ 一般式 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す〕で
   表わされる化合物を還元反応に付すことを特徴とするプ
   般式 〔式中、Ｒは上記と同意義〕 またはその塩の製造法。 ９ 一般式 で表わされる化合物 〔式中、Ｒは水素原子または低級アルキル基を示す〕で
   表わされる化合物を酸化反応に付すことを特徴とする一
   般式 〔式中、Ｒは前記と同意義〕で表わされる化合物または
   その塩の製造法。