JPS5855145B2 - ガンチツソフクソカンカゴウブツ ノ セイゾウホウ - Google Patents

ガンチツソフクソカンカゴウブツ ノ セイゾウホウ

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JPS5855145B2
JPS5855145B2 JP49049242A JP4924274A JPS5855145B2 JP S5855145 B2 JPS5855145 B2 JP S5855145B2 JP 49049242 A JP49049242 A JP 49049242A JP 4924274 A JP4924274 A JP 4924274A JP S5855145 B2 JPS5855145 B2 JP S5855145B2
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imidazolylmethylthio
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ジヨン デユラント グラハム
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SUMISU KURAIN Ltd
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    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬理学的活性を有する含窒素複素環化合物、該
化合物からなる医薬組成物およびこれらの製造法に関す
る。
本発明の化合物は付加塩としても存在できるが、便宜上
本明細書に於ては鋭化合物について記す。
従来、多くの生理学的活性物質は、動物体内で作用する
過程に於て、受容体として知られるある特定の部位と結
合するとされている。
ヒスタミンは、このように作用する化合物であると考え
られているが、ヒスタミンの作用は１つ以上の型に分け
られるので、ヒスタミン受容体には１つ以上の型がある
と考えられている。
一般に「抗ヒスタミン剤」（典型的な例としてはメピラ
ミン）と呼ばれる薬剤で妨げられるヒスタミンの作用の
型にはＨ−ｉと命名されている受容体を包含すると考え
られている。
最近、ブラックら（Ｂ １ａｃｋ ｅｔ、 ａｌ。（Ｎ
ａｔｕｒｅ 、 １９７２年、２３６巻、３８５頁）
、）により記載されている他の１群の物質はＨ−１受容
体以外のヒスタミン受容体で作用する特徴があり、この
別の受容体はＨ−２受容体と命名されている。
この１群の物質のあるものは本発明に関係し、前記「抗
ヒスタミン剤」により阻害されないヒスタミンのある種
の作用を阻害するのに有用である。
本発明の物質はまたガストリンのある種の作用を阻害す
るのにも有用である。
本明細書に於て、「低級アルキル」なる語は炭素数１〜
４のアルキル基を意味する。
本発明の化合物は次の一般式で示される；〔式中、Ａは
式中に示す炭素原子および環窒素原子と共に、ピリミド
ン環（１〜２個の低級アルキルまたはアラルキルで置換
されていてもよい）、チオピリミドン環、イミダシリン
環（１〜２個の低級アルキルまたはアラルキルで置換さ
れていてもよい）、ピリドン環、キノロン環、キナゾリ
ノン環またはドリアジノン環（低級アルキルで置換され
ていてもよい）を形成する；Ｒは式 ％式％ （式中、Ｈｅｔはイミダゾールで、所望により、低級ア
ルキル、好ましくはメチルで置換されていてもよい：Ｚ
は硫黄またはメチレン基；ｎは２を意味する）で示され
る基を意味する〕 形成された環構造は互変異性体を形成する可能性がある
ので、式〔■〕はいくつかの可能な表現のうちのただ１
つを示したにすぎないことを理解すべきである。
式ＣＩ）の範囲に包含される化合物のうち、特に重要な
ものは次の式〔ＩＩＩ）〜式〔■〕の化合物である： 〔式中、Ｒは前記式〔■〕と同意義；Ｘは酸素または硫
黄；ＹｌおよびＹ２は同一または異なって、水素、低級
アルキルもしくはアラルキルまたはＹおよびＹ２は隣接
する炭素原子と共にフェニル環を形成しうる；Ｙ３およ
びＹ４は同一または異なつて、水素、低級アルキルまた
はアラルキルを意味する〕 特に有用な化合物は次の通りである： ２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−４−ピリミドン、２−（２−（４−
メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノコ
−５−エチル−６−メチル−４−ピリミドン、２−Ｃ２
−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチル
アミノコ−５−ベンジル−６−メチル ４−ピリミドン
および２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ）−（ｎｏ−ピリド−４−オン。
本発明の化合物は式 〔式中、Ａ′は前記Ａまたは式中の炭素原子および環窒
素原子と共に低級アルコキシ置換ピリジン環もしくは低
級アルコキシ置換キノリン環を形成する；Ｑはハロゲン
、チオールまたはメチルチオのようなアルキルチオを意
味する〕 で示される化合物を式ＲＮＨ２（式中、Ｒは前記と同意
義）で示されるアミノ化合物と反応させ、得られたＡ′
が低級アルフキ４換ピリジン環または低級アルコキシ置
換キノリン環を形成する化合物は対応するピリドンまた
はキノロン化合物に変え、所望により、得られたピリミ
ドン化合物を対応するチオピリミドン化合物に変え、ま
たは、所望により、得られたチオピリミドン化合物を対
応するピリミドン化合物に変えることにより製造される
。
式ＲＮＨ２の化合物の製造法は本発明者らの英国特許第
１３０５５４７号および第１３３８１６９号明細書に記
載されている。
前記のとおり、式〔■〕で示される化合物が動物体内に
於て、メピラミンのような「抗ヒスタミイ剤」で妨げら
れないヒスタミンのある種の作用に対して拮抗剤として
薬理学的活性を有することを発見した。
例えば、該化合物はウレタン麻酔したラットの潅流胃か
らのヒスタミンの刺激による胃酸分泌を選択的に阻害す
ることが分った。
同様に、該化合物は、多くの場合、前記ブラックら（Ｂ
ｌａｃｋ ｅｔ、ａｌ、 ）の報文によるＨ−２受容体
である他の組織に於るヒスタミンの作用に対して拮抗作
用を示した。
このような組織の例としては、モルモットの分離した潅
流心臓、モルモットの分離した右心房および分離したラ
ットの子宮がある。
また、該化合物がペンタガストリンまたは食物によって
刺激される胃酸の分泌を阻害することが分つた。
該化合物からなる組成物の活性濃度は、前記の麻酔した
ラットの静脈内投与に於て有効投与量範囲２〜２５６マ
イクロモル／ｋｇである。
該化合物の多くは、この試験に於て、５〜２０マイクロ
モル／ｋｇの投与量で５０％阻害を生じる。
治療用には、通常、該薬理学的活性化合物は該化合物も
しくはその製薬上許容される酸付加塩の最少１つ以上を
必須活性成分とし、これに医薬用担体を合してなる医薬
組成物として投与される。
このような酸付加塩には塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素
酸、硫酸およびマレイン酸の各基を包含する。
用いる医薬用担体は固体でも液体でもよく、固体担体の
例としては、乳糖、白陶土、ショ糖、タルク、ゼラチン
、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン酸マグネシウ
ム、ステアリン酸などである。
液体担体の例としては、シラツブ、落下生油、オリーブ
油、水などである。
種々の製剤形が用いられ、固体担体を用いる場合は、錠
剤、硬ゼラチンカプセル入りの粉末もしくは小顆粒、ま
たはトローチもしくはロゼンジとして調製できる。
固体担体の量は広範に変えられるが、好ましくは約２５
７７１！ｌ；’〜約１１である。
液体担体を用いる場合は、シラツブ、乳液、軟ゼラチン
カプセル、アンプルのような無菌注射液、または水性も
しくは非水性液体懸濁液として調製する。
該医薬組成物は、所望の調製品に適した成分の混合、顆
粒化および圧縮、または溶解のような方法を包含する通
常の方法で調製される。
該組成物中の活性成分の量はヒスタミンの作用を阻害す
るために有効な量であり、経口または非経口的に投与し
うる。
好ましくは、各投与単位の活性成分含有量は約５０Ｉｎ
９〜約２５０■、最も好ましくは、約１００■〜約２０
０ｍ９である。
好ましくは、該活性成分の同一投与量を１日につき１〜
３回投与する。
１日の投与量は、好ましくは約１５０ｍＩ；？〜約７５
０ｍ９、最も好ましくは約３００■〜６００■である。
ある場合には、該組成物中に他の薬理学的活性化合物を
含んでもよい。
有利には、該組成物は所望の投与方法に適した、例えば
ｉｌｌ、カプセル、注射液または外用薬用のクリームの
ような投与単位形にする。
以下に実施例を挙げ、本発明を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。
実施例 １ ２−〔２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノツー４−ピリミドン２塩酸塩 ２．６１の４（５）＝（２−アミノエチル）チオメチル
−５（４）−メチルイミダゾールおよび１、４９の２−
メチルチオ−４−ピリミドンの均一な混合物を１５０℃
で３０分以上加熱し、ついで１５０〜１６０ °Ｃで２
時間加熱する。
冷却後、反応混合物を水でトリチュレートし粗塩を得る
。
これを濾別し、５Ｎ塩酸に溶解する。
蒸発乾固し、残渣を水性エタノールから再結晶させて、
２，１ｙの２−〔２−（４−メチル−５−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ）−４−ピリミドン２塩酸塩
を得る。
融点２４６〜２４８℃（元素分析、実測値：Ｃ１３９，
２５； Ｈ，５，２；Ｎ１２０．４ ；Ｓ、９．６ ；
Ｃ１，２０，５、Ｃ１１Ｈ１□Ｃｌ２Ｎ５０ｓとして計
算値：Ｃ，３９，１； Ｈ，５，１；Ｎ１２０．７；Ｓ
、９．５；Ｃ１，２０，９，５）はじめの粗塩をエタノ
ール／水から再結晶させて得た精製塩の融点２１９〜２
２ＦＣ０ 実施例 ２ ２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−６−メチル−４−ピリミドン２塩酸
塩 前記実施例１の方法により、４．５？の４（５）〔（２
−アミノエチル）チオメチル）−５（４−メチルイミダ
ゾールを２．７′ｆＩの６−メチル−２メチルチオ−４
−ピリミドンと反応して２（２−（４−メチル−５−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチルアミノコ−６−メチル−
４−ピリミドン２塩酸塩を得る。
融点２４７〜２５０’Ｃ（エタノールより晶出。
元素分析、実測値：Ｃ１４１，１；Ｎ１５．７；Ｎ、１
９．８ ； Ｓ、８．９；Ｃ１、１９，８、Ｃｌ２Ｈ１
，Ｃｌ２Ｎ５０Ｓ として計算値：Ｃ１４０，９；Ｈ，
５，４；Ｎ、 １９．９ ；Ｃ１，２０，１）実施例
３ ２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ〕−５・６−ジメチル４−ピリミドン２
塩酸塩 前記実施例１の方法により、４，１りの４（５）（２−
アミノエチル）チオメチル−５（４）メチルイミダゾー
ルを２．６１の５・６−ジメチル２−メチルチオ−４−
ピリミドンと反応して２−（２−（４−メチル−５−イ
ミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５・６−シメ
チルー４−ピリミドン２塩酸塩を得る。
融点２３５〜２３７℃（メタノールより晶出。
元素分析、実測値：Ｃ１４２，８；Ｎ１６．０ ；Ｎ、
１８．７ ； Ｓ、 ８．６ ； Ｃ１゜■８．８
Ｃ１３Ｈ２、Ｃｌ２Ｎ５０Ｓ として計算値：Ｃ１４
２，６；Ｎ１５．８ ；Ｎ、 １９．１ ；Ｓ、 ８
．７５ ；Ｃ１，１９，４） 実施例 ４ ２−（４−（４−イミダゾリル）ブチルアミノコ４−ピ
リミドン２塩酸塩 前記実施例１の方法により、２，１りの４（５）（４−
アミノブチル）イミダゾールを１．４１の２−メチルチ
オ−４−ピリミドンと反応して、２（４−（４−イミダ
ゾリル）ブチルアミノコ４−ピリミドン２塩酸塩を得る
。
融点２１５〜２２２°Ｃ（エタノールより晶出。
元素分析、実測値：Ｃ１４３，１５；Ｎ１５．６；Ｎ、
２２．５．；Ｃ１，２２，８、Ｃ７□Ｈ１□Ｃ１□Ｎ５
０として計算値：Ｃ１４３，１５；Ｎ１５．６ ；Ｎ、
２２．９ ；Ｃ１，２３，２）実施例 ５ ４−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−２−チオピリミドン２塩酸塩 １５０ｍ１の水に７．４１の４ （５） −Ｃ（２−７
ミノエチル）チオメチル）−５（４）−メチルイミダゾ
ールおよび４．１１の２・４−ジメルカプトピリミジン
を溶解した溶液を還流温度で１２時間加熱する。
冷却後、デカンテーションにより沈澱した油を分け、５
Ｑｍｌの水で３回洗滌し、２Ｎ塩酸に溶解する。
この溶液を蒸発乾固して残渣をエタノールから再結晶さ
せて４−Ｃ２−（４−メチ）Ｌ／−５−イミダゾリルメ
チルチオ）エチルアミノコ２−チオピリミドン２塩酸塩
を得る。
融点２５４〜２５７℃（元素分析、実測値：Ｃ１３７，
２；Ｈ，４，９；Ｎ、 １９．７ ； Ｓ、 １８．
０゜Ｃ１，Ｈ１７Ｃ１２Ｎ５Ｓ２として計算値：Ｃ１３
７，３；Ｈ，４，８；Ｎ１１９．８ ； Ｓ、 １８
．１ ）実施例 ６ ４−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−２−ピリミドン５ｍｌの水に１．０
Ｐの４−（２−（４−メチル５−イミダゾリルメチルチ
オ）エチルアミノコ２−チオピリミドン２塩酸塩および
０．３５？のクロル酢酸を溶解した溶液を蒸気浴上で４
０分間加熱する。
ついで８ｍｌの濃塩酸を加え、この溶液を還流温度で２
時間加熱後、蒸発乾固する。
油状残渣を５ｍｌの水に溶解し、水酸化アンモニウムで
塩基性にし、生じた沈澱を熱水で洗滌し、４−〔２（４
−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ
コ−２−ピリミドンを得る。
融点２４９〜２５１’Ｃ（元素分析、実測値：Ｃ１４９
，５；Ｈ，５，６；Ｎ１２６．３ ； Ｓ、 １８．０
、Ｃ１、Ｎ１５Ｎ５０Ｓとして計算値：Ｃ１４９，８；
Ｎ１５．７ ；Ｎ、 ２６．４ ； Ｓ、 １８．１
）実施例 ７ ２−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−２−イミダシリン４−オン２塩酸塩 ２０ｍ１のエタノールに３．４ ？ノ４（５） ＝（２
＝アミノエチル）チオメチル−５−（４）−メチルイミ
ダゾールおよび２．６１の２−メチルチ第２−イミダシ
リンー４−オンヨウ化水素酸塩を溶解した溶液を４日間
、室温に放置する。
粗生成物を濾別し、稀塩酸に溶解し、炭酸カリウム水溶
液で塩基性にし、２−［２−（４−メチル−５−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチルアミノコ−２−イミダシリン
−４−オンを得る。
融点２２４〜２２５°Ｃ（分解） これを稀塩酸に溶解し、蒸発乾固して水性エタノールか
ら再結晶させて、該２塩酸塩を得る。
融点２２６〜２２８℃（分解。
元素分析、実測値：Ｃ１３１，１；Ｈ，５，４；Ｎ、
２１．４５ ； Ｓ、 ９．７；Ｃ１，２１，６、Ｃ
ｌ０ＨＩ ７ Ｃ１２Ｎ５０ｓ として計算値：Ｃ１
３６，８；Ｎ１５．２５；Ｎ、２１．５；Ｓ、９．８；
Ｃ１，２１，７） 実施例 ８ ２−（２−（４−メチル）−５−イミダゾリルメチルチ
オ）エチルアミノ）−４（ＩＨ）−キナゾリノン ２．６ｒの４（５）−（２−アミノエチル）チオメチル
−５（４）−メチルイミダゾールおよび１．９１の２−
メチルチオ−４（ＩＨ）−キナゾリノンの均一な混合物
を１２０℃で４．５時間反応して２．７Ｚの粗塩を得、
これを前記実施例１の方法と同様に塩酸で酸性にし、エ
タノール／エーテルから再結晶させて、２−（２−（４
−メチル−５イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕
４、（ＩＨ）−キナゾリノン２塩酸塩を得る。
融点２４９〜２５２°Ｃ（元素分析、実測値：Ｃ１４５
，８；Ｈ，４，９；Ｎ１１７．８ ；Ｓ１８゜］、Ｃ１
５Ｈ１４Ｃ１２Ｎ５０Ｓ として計算値：Ｃ１４６，４
；Ｎ１４．９；Ｎ、１８．０；Ｓ、８．３）実施例 ９ ２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−６−ｎ−プロピル４−ピリミドン 前記実施例１の方法により、５２の４（５）（２−アミ
ノエチル）チオメチル−５（４）−メチルイミダゾール
と５１の６−ｎ−７０ピル−２メチルチオ−４−ピリミ
ドンを反応させ２（２−（４−メチル−５−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチルアミノコ−６−ｎ−プロピル−４
−ピリミドンの吸湿性の２塩酸塩を得る。
融点１２５〜１３０℃（ブタノール／エーテルから晶出
。
元素分析、実測値：Ｃ１４４，３；Ｎ１６．２；Ｎ、１
８．３ ； Ｓ、 ８．２ ；Ｃ１、１８，７、Ｃ１４
Ｈ２３Ｃ１２Ｎ５０Ｓ として計算値：Ｃ１４４，２；
Ｎ１６．１ ；Ｎ、 １８．４ ； Ｓ、 ８．４
；Ｃ１，１８，６）実施例 １０ ２−［２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ）−５−エチル−６メチルー４−ピリミ
ドン２塩酸塩 前記実施例１の方法により、２．０２の４（５）（２−
アミノエチル）チオメチル−５（４）メチルイミダゾー
ルを１．４６Ｐの５−エチル−６メチルー２−メチルチ
オ−４−ピリミドンと反応して２−Ｃ２−（４−メチル
−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノコ−５−
エチル−６メチルー４−ピリミドン２塩酸塩を得る。
融点２０３〜２０７°Ｃ（インプロパツールから晶出。
元素分析、実測値：Ｃ１４３，６；Ｎ１６，１；Ｎ、１
７．９ ； Ｓ、 ８．０ ； Ｃ１，１８，５、Ｃ１
４Ｈ２３ＣＩ２Ｎ５０６として計算値：Ｃ１４４，２；
Ｈ，６，１；Ｎ、 １８．５ ； Ｓ、 ８．４ ；
Ｃ１，１８，６）実施例 １１ ２−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−５−メチル−２イミダシリン−４−
オン ］、 ３０ｒｎｌの乾燥エタノールに１５１の５−メチ
ル−２−チオヒダントインおよび１６．３ ’ｉｆのヨ
ウ化メチルを溶解した溶液を還流温度で１．５時間加熱
し、ついで０℃で一夜放置する。
結晶生成物を濾別し、エーテルで洗滌して１７．８′ｉ
！の２−メチルチオ−５−メチル−２−イミダシリン−
４−オンのヨウ化水素酸塩を得る。
融点１７０〜１７３０に のヨウ化水素酸塩２．７１．２．５１の４（５）（２−
アミノエチル）チオメチル−５（４−）メチルイミダゾ
ールおよび１１のトリエチルアミンを２０ｒｒｌｌの乾
燥エタノールに溶解した溶液を室温で１０日間放置する
。
生じた粗生成物（１，６Ｐ、融点２１８℃）を塩酸に溶
解し、炭酸カリウム飽和水溶液で塩基性にし、２−〔２
−（４−メチル５−イミダゾリルメチルチオ）エチルア
ミンヨー５−メチルイミダシリン−４−オンの水和物を
得る。
融点２１６〜２２０℃（元素分析、実測値：Ｃ，４８，
５； Ｎ１６．４ ；Ｎ１２５．４ ；Ｓ、 １１．
９、Ｃ１□Ｈ１７Ｎ５０Ｓ ％Ｈ２０として計算値：Ｃ
１４８，３；Ｈ，６，５；Ｎ、２５．６ ； Ｓ、 １
１．７ ）実施例 １２ ５・５−ジメチル−２−Ｃ２−（４−メチル５−イミダ
ゾリルメチルチオ）エチルアミノコ２−イミダシリン−
４−オン 前記実施例１１の方法により、１４．４？の５゜５−ジ
メチル−２−チオヒダントインを２−メチルチオ−５・
５−ジメチル−２〜イミダシリン４−オンヨウ化水素酸
塩（１７，４Ｐ、融点１８７〜１８９℃）に変える。
このヨウ化水素酸塩５．７テおよび６．８５Ｐの４（５
）−（２−アミノエチル）チオメチル−５（４）−メチ
ルイミダゾールを４．５ ｍｌの乾燥エタノールに溶解
した溶液を室温で４日間放置する。
反応混合液を蒸発乾固し、残渣を水から再結晶させて５
・５−ジメチル−２（２−（４−メチル−５−イミダゾ
リルメチルチオ）エチルアミン〕−２−イミダシリン−
４−オン（３，１１）を得る。
融点２３２〜２３６℃。さらに、水から再結晶して分析
試料を得る。
融点２３５〜２３７℃（元素分析、実測値：Ｃ１５０，
９；Ｈ，６，９；Ｎ１２４．８ ；Ｓ、 １１．４、
”１２ Ｈ１９Ｎ５０Ｓとして計算値：Ｃ１５１，２；
Ｎ１６．８；Ｎ、２４．９；Ｓ、１１．４） 実施例 １３ ５−ベンジル−２−（２−（４−メチル−５−イミダゾ
リルメチルチオ）エチルアミノコ−２−イミダシリン−
４−オン 前記実施例１１の方法に従い、５−ベンジル２−チオヒ
ダントインを２−メチルチオ−５−ベンジル−２−イミ
ダシリン−４−オンヨウ化水素酸塩に変える（融点１９
２〜１９４℃）。
このヨウ化水素酸塩２，５ｚ、１．９１の４（５）（２
−アミノエチル）チオメチル−５（４）−メチルイミダ
ゾールおよび０．７４Ｐのトリエチルアミンを１５ｒＩ
ｌｌの乾燥エタノールに溶解した溶液を室温で４日間放
置する。
この反応混合液を蒸発乾固し、残渣を２５ＴＬｌのイン
プロパツールに溶解し、この溶液を２００ｍ１のエーテ
ルに注ぎ、１．２３１の５−ベンジル−２−（２−（４
−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ
コ２−イミダシリン−４−オンを得る。
融点１０４〜１０７°Ｃ０ 実施例 １４ ２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコピリミド−４−チオン２塩酸塩 １５０ｒＩＬｌのピリジン中に５１の２−１：２−（４
メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン〕
−４−ピリミドンおよび４１の五硫化リンを混合した混
合液を攪拌しながら還流温度で２時間加熱する。
この反応混合液を蒸発乾固し、水と共に３０分間沸騰さ
せ、再度蒸発乾固する。
残渣を補水酸化アンモニウムに溶解し、クロロホルムで
洗滌し、水層を蒸発乾固する。
残渣に濃塩酸を加えて淡黄色固体を得、これを温水に溶
解し、濾過し、濾液を濃塩酸で酸性にし、２−〔２（４
−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ
コピリミド−４−チオン２塩酸塩を得る。
融点２４５〜２４７°Ｃ（元素分析、実測値：Ｃ，３７
，０；Ｈ，４，９；Ｎ、 １９．’５５ ； Ｓ。
１７，７、Ｃ１□Ｈ１□Ｃｌ２Ｎ５Ｓ２として計算値：
Ｃ１３７，３；Ｈ，４，８；Ｎ１１９．８ ；Ｓ１１８
．１ ）実施例 １５ ２−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ〕−（ＩＨ）−ピリド６−オン ２０テの４（５）−（２−アミノエチル）チオメチル−
５（４）−メチルイミダゾールおよび１１．９ｆの２−
フロモー６−エトキシピリジンの混合物を攪拌しながら
１６０℃で４時間加熱する。
冷却後、この反応混合物を２０％臭化水素酸水溶液に溶
解し、エーテルで抽出して未変化の２−ブロモ−６−エ
トキシピリジンを回収する。
水層を炭酸カリウムで塩基性にし、クロロホルムで抽出
し、抽出液を合し、水で洗滌し、硫酸マグネシウムで乾
燥する。
クロロホルムを除去した後、残渣をシリカゲル上でクロ
マトグラフィーに付し、先ず酢酸エチルで溶出して不純
物を除去し、ついで酢酸エチル−メタノール−クロロホ
ルム（４：１：２）で溶出して必要な生成物を得る。
溶出液を蒸発して油状の２−エトキシ−６−Ｃ２−（４
−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ
コピリジンを得、これをピクリン酸のエタノール溶液で
処理してジピクリン酸塩を得る。
融点１７２℃ このエトキシピリジンの塩３．４′ｆ？を１００７７１
１の５Ｎ塩酸に溶解した溶液を還流温度で２．５時間加
熱する。
この反応混合液を蒸発乾固し、残渣を少量の水に溶解し
、この溶液を炭酸カリウム水溶液で塩基性にする。
クロロホルムで１回洗滌し、０℃で一夜放置する。
２−Ｃ２−（４−メチル−５イミダゾリルメチルチオ）
エチルアミノ〕（ＩＨ）−ピリド−６−オンの結晶を収
集し、水から再結晶させて純品を得る。
融点８５℃（元素分析、実測値：Ｃ１５４，２５；Ｎ１
６．０；Ｎ、２０．９；Ｓ、１１，９、Ｃｌ２Ｈ１６Ｎ
４０Ｓとして計算値： Ｃ，５４，５；Ｈ，６，１；Ｎ
１２１．２ ； Ｓ。
１２．１） 実施例 １６ ２−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ、ｌ−（ＩＨ）−ピリド４−オン ７．６ｒの４（５）−（２−アミノエチル）チオメチル
−５（４）−メチルイミダゾールおよび３．８１の２−
ブロモ−４−ピリドンの混合物を攪拌しながら１６０℃
で３時間加熱する。
冷却後、反応混合物をシリカゲル上でクロマトグラフィ
ーに付し、先ず、酢酸エチル−イソプロパツール（５：
１ ）で溶出し、未反応の２−ブロモ−４ピリドンを除
去し、イソプロパノ−ルーエタノール（５：１）で生成
物を溶出する。
溶出液を合して蒸発後、残渣をＩＲＡ４００（ＯＨ型）
樹脂を用いたイオン交換クロマトグラフィーに付し、先
ず、水で溶出して未変化のアミンを除去し、ついでＩＮ
塩酸で生成物を溶出してさらに精製する。
酸性フラクションを蒸発し、残渣をインフロパノールー
酢酸エチルから再結晶して２−〔２−（４メチル−５−
イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ）−（ＩＨ）−
ピリド−４−オンを得る。
融点２０８〜２１０’Ｃ 実施例 １７ ３−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−６−メチル−１・２・４−トリアジ
ン−（２Ｈ）−５−オン７．６４Ｐの３−メチルチオ−
６−メチル−１・２・４−トリアゾン−５−オンおよび
８．７５ Ｐの５−（２−アミノエチル）チオメチル−
４−メチルイミダゾールの均一な混合物を１６０°Ｃま
でゆるやかに加熱し、この温度を１時間維持する。
生じた固形物を冷却後１００ｍ１の２Ｎ塩酸に溶解し、
濾過し、濾液を炭酸カリウム水溶液で塩基性にする。
生じた沈澱を収集し、水で洗滌し、乾燥し、ソックスレ
ー抽出器を用い、メタノールで１６時間抽出する。
メタノール溶液を冷却し鈍黄色の結晶を得る。
ジメチルスルホキシドから再結晶して７．８１の３−Ｃ
２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチ
ルアミノツー６−メチルト２・４−トリアジン−（２Ｈ
）−５−オンを得る。
融点２６４〜２６６℃（分解。元素分析、実測値：Ｃ１
４６，８；Ｈ，５，７；Ｎ、 ２９．９；５１１２．
０、Ｃ１、Ｎ１６Ｎ６０Ｓとして計算値：Ｃ１４７，１
；Ｈ，５，７；Ｎ、３０．０ ；３． １１．４４）
実施例 １８ ３−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノ〕−１・２・４−トリアジン−（２Ｈ）
−５−オン ８．６ｒの５−（２−アミノエチル）チオメチンレ＝４
−メチルイミダゾールおよび６．６１’の３メチルチオ
−１・２・４−トリアジン−２Ｈ−５オンの均一な混合
物を１２０℃までゆるやかに加熱し、この温度を１時間
維持する。
冷却後、生じた固形物をｎ−プロパツールから２回、水
から２回再結晶させて３−Ｃ２−（５−メチル−４＝イ
ミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕−１・２・４〜
トリアジン−（２Ｈ）−５−オンを得る。
融点２３８〜２３８．５℃（元素分析、実測値：Ｃ１４
５，１；Ｎ１５．５５；Ｎ、３１．５ ； Ｓ、 １
１．９、Ｃ１ｏＨ１４Ｎ６０Ｓとして計算値：Ｃ１４５
，１；Ｎ１５．３ ；Ｎ１３１．６ ； Ｓ、 １２
．０ ）実施例 １９ ２−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−５〜ベンジルー６メチルー４−ピリ
ミドン ６０グの５−ベンジル−６−メチルチオウラシルおよび
１．０６？の水酸化ナトリウムを３０ＷＬｌの水に溶解
する。
この溶液を冷却し、攪拌しながら６０ｍ１のエタノール
および３．６７Ｐのヨウ化メチルを加える。
この混合液を６０℃で０．５時間加熱冷却し、生じた固
形物を収集し、水で洗滌する。
濾液を酢酸でｐＨ４の酸性にし、２次沈澱の固形物を得
、エタノールから再結晶させて５．５３？の５−ベンジ
ル−６−メチル−２−メｆ−ルｆオー４ピリミドンを得
る。
融点２２０〜２２１．５℃１．２８？の５−（２−アミ
ノエチル）チオメチル−４−メチルイミダゾールおよび
１．８４Ｐの５ベンジル−６−メチル−２−メチルチオ
−４ピＩＪ ミドンの均一な混合物を１５０〜１６０°
Ｃの油浴中で４．５時間加熱する。
この混合物を冷却し、水で洗滌し、インプロパツールか
ら再結晶させて１．８２？の２−（：２−（４−メチル
−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノコ−５−
ベンジル−６−メチル−４−ピリミドンを得る。
融点１４０〜１４１．５°Ｃ（元素分析、実測値：Ｃ１
６１，７；Ｎ１６．６；Ｎ、ｌ ８，５ ； Ｓ、 ８
．２０、Ｃ１，Ｈ２３Ｎ５０Ｓとして計算値：Ｃ１６１
，８；Ｎ１６．３ ；Ｎ、 ｌ ８．９５ ； Ｓ、
８．６８）実施例 ２０ ２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリルメチルチオ
）エチルアミノコ−４−キノロン３．７２Ｐの２−クロ
ロ−４−エトキシキノリンおよび３．１りの５−（２−
アミノエチル）チオメチル−４−メチルイミダゾールを
一緒に１５０〜１６０°Ｃの油浴中で３時間加熱する。
冷却し、残渣を水で洗滌し、乾燥する。
これをカラムクロマトグラフィー（シリカゲルカラム、
酢酸エチル５％メタノール溶出液）に付し、アセトンか
ら結晶させて１．８６Ｓ’の２−［２−（４−メチル−
５イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノツー４エトキ
フキノリンを得る。
融点１５２．５〜１５３．５℃（元素分析、実測値：Ｃ
，６３，２； Ｈ。
６．５；Ｎ、１６．１；Ｓ、９．１、Ｃｌ８Ｈ２２Ｎ４
０Ｓとして計算値：Ｃ，６３，１；Ｈ，６，５；Ｎ、１
６．４；Ｓ、９．４） １．６９１の２−（２−（４−メチル−５−イミダゾリ
ルメチルチオ）エチルアミノツー４−エトキシキノリン
および３０ｍ１の濃塩酸を共に１７時間還流する。
この溶液を蒸発乾固し、残渣を水に溶解し、炭酸カリウ
ムで塩基性にする。
油状の沈澱をテカンテーションして分離し、水で洗滌し
、インプロパノ−ルー水から結晶させて２−〔２（４−
メチル−５−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミンヨ
ー４−キノロンを得る。
融点１２１〜１２４℃（元素分析、実測値：Ｃ１６０，
１；Ｈ。
５．７ ；Ｎ、 １７．１ ；Ｓ、 ９．９、Ｃ
１６Ｈ１８Ｎ４０Ｓとして計算値： Ｃ１６１，１；Ｈ
，５，８；Ｎ、１７．８；Ｓ、１０２） 実施例 ２１ ４−４：４−（４−イミダゾリル）ブチルアミノコ−２
〜チオピリミドン 前記実施例５の方法により、２．８２の４（５）（４−
アミノブチル）イミダゾールを１４４Ｐのジメルカプト
ピリミジンと反応させ、４−〔４（４−イミダゾリル）
ブチルアミノ）−２−ｆオピリミドンを得る。
融点２０９〜２１１ ’Ｃ（ｎプロパツールから晶出。
元素分析、実測値：Ｃ１５１，４；Ｎ１６．３ ；Ｎ１
２７．０ ； Ｓ、■３．０、Ｃ１１Ｈ１５Ｎ５Ｓ０・
４Ｈ２０として計算値：Ｃ１５１，６；Ｈ，６，３；
Ｎ１２７．３５ ；Ｓ、 １２．５ ）実施例 ２２ 配合 ２−Ｃ２−（４−メチル−５−イミダ １５０■ゾリル
メチルチオ）エチルアミノコ ４−ピリミドン ショ糖 ７５ｒｎ９配
合成分を篩に通し、 セルに充填する。
実施例 ２３ 配合 混合し、硬ゼラチンカフ ２−（２−（４−メチル−５−イミダ ２００■ゾリル
メチルチオ）エチルアミノコ ５−ベンジル−６−メチル−４−ピリ ミドン 乳糖 ００７１９ 配合成分を篩に通し、混合し、 セルに充填する。
硬ゼラチンカフ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １式 〔式中、Ａは後記と同意義：Ｑはハロゲン、チオールま
    たはアルキルチオを意味する〕 で示される化合物を式ＲＮＨ２（式中、Ｒは後記と同意
    義）で示されるアミノ化合物と反応さ、せ、所望により
    、得られた化合物を製薬上許容される付加塩に導くこと
    を特徴とする特 〔式中、Ａは式中に示す炭素原子および環窒素原子と共
    に、ピリミドン環（１〜２個の低級アルキルまたはアラ
    ルキルで置換されていてもよい）、チオピリミド４、イ
    ミタブリノン環（１〜２個の低級アルキルまたはアラル
    キルで置換されていてもよい）、ピリドン環、キノロン
    環、キナゾリノン環またはドリアジノン環（低級アルキ
    ルで置換されていてもよい）を形成する；Ｒは式％式％
    ） （式中、Ｈｅｔはイミダゾール（低級アルキルで置換さ
    れていてもよい）：Ｚは硫黄またはメチレン基；ｎは２
    を意味する）で示される基を意味する〕で示される含窒
    素複合環化合物またはその製薬上許容される付加塩の製
    造法。 ２式 〔式中、Ａ′は式中の炭素原子および環窒素原子と共に
    低級アルコキシ置換ピリジン環または低級アルコキシ置
    換キノリン環を形成する；Ｑはハロゲン、チオールまた
    はアルキルチオを意味する〕で示される化合物をＲＮＨ
    ２（式中、Ｒは後記と同意義）で示されるアミノ化合物
    と反応させ、ついで、生成物を対応するピリドンまたは
    キノロン化合物に変え、また、所望により、得られた化
    合物を製薬上許容される付加塩に導くことを特徴とする
    式 〔式中、Ａは式中に示す炭素原子および環窒素原子と共
    にピリドン環またはキノロン環を形成する；Ｒは式 （式中、Ｈｅｔはイミダゾール（低級アルキルで置換さ
    れていてもよい）；ｚは硫黄またはメチレン基；ｎは２
    を意味する）で示される基を意味する〕で示される含窒
    素複素環化合物またはその製薬上許容される付加塩の製
    造法。 〔式中、Ａ′は式中に示す炭素原子および環窒素原子と
    共にピリミドン環を形成する；Ｑはハロゲン、チオール
    またはアルキルチオを意味する〕で示される化合物を式
    ＲＮＨ２（式中、Ｒは後記と同意義）で示されるアミノ
    化合物と反応させて式〔式中、Ａ′は罰記と同意義、Ｒ
    は後記と同意義〕で示される化合物を得、これを、五硫
    化リンと反応させて対応するチオピリミドン化合物に変
    え、所望により、得られた化合物を製薬上許容される付
    加塩に導くことを特徴とする式 〔式中、Ａは式中に示す炭素原子および環窒素原子と共
    にチオピリミドン環を形成する；Ｒは式％式％） （式中、Ｈｅｔはイミダゾール（低級アルキルで置換さ
    れていてもよい）；ｚは硫黄またはメチレン基；ｎは２
    を意味する）で示される基を意味する〕で示される含窒
    素複素環化合物またはその製薬上許容される付加塩の製
    造法。
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