JPS6129355B2 - - Google Patents
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- JPS6129355B2 JPS6129355B2 JP51156110A JP15611076A JPS6129355B2 JP S6129355 B2 JPS6129355 B2 JP S6129355B2 JP 51156110 A JP51156110 A JP 51156110A JP 15611076 A JP15611076 A JP 15611076A JP S6129355 B2 JPS6129355 B2 JP S6129355B2
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- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D239/56—One oxygen atom and one sulfur atom
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Description
本発明は薬効を有する異項環式化合物、該化合
物の製法、該化合物を含む医薬組成物および該化
合物を投与してヒスタミンH2−受容体を遮断す
る方法に関する。該化合物は酸付加塩としても存
在できるが、便宜上、本明細書においては親化合
物について記載する。 多くの生理学的に活性な物質は、受容体として
知られる特定の部位を介してその生物学的作用を
発揮する。ヒスタミンもかかる物質であり、多く
の生物学的作用を有する。通常、抗ヒスタミン剤
といわれるメピラミン、ジフエンヒドラミンおよ
びクロロフエニラミンのような薬剤で抑制される
ヒスタミンの生物学的作用はヒスタミンH1−受
容体〔AshおよびSchild、Brit.J.Pharmac.
Chemother、27巻、427頁（1966年）〕を介して発
揮され、このような作用を有する薬剤を以下ヒス
タミンH1−拮抗剤という。しかし、ヒスタミン
の他の生物学的作用はヒスタミンH1−拮抗剤で
抑制されず、この型の作用は、ブラツクら
〔Black et al.、Nature、236巻、385頁（1972
年）〕が記載するプリムアミドといわれる化合物
によつて抑制され、ブラツクらがヒスタミンH2
−受容体と定義する受容体を介して発揮される。
しかして、ヒスタミンH2−受容体はメピラミン
では抑制されないが、ブリムアミドによつて遮断
されるヒスタミン受容体と定義できる。ヒスタミ
ンH2−受容体を遮断する化合物はヒスタミンH2
−拮抗剤といわれる。 ヒスタミンH2−受容体の遮断はヒスタミンH1
−拮抗剤で抑制されないヒスタミンの生物学的作
用を抑制するのに有用である。したがつて、ヒス
タミンH2−拮抗剤は、例えば、胃酸分泌抑制
剤、抗炎症剤、ヒスタミンの血圧に及ぼす影響の
抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤として
有用である。炎症のようなある種の症状の治療お
よびヒスタミンの血圧に及ぼす作用の抑制にはヒ
スタミンH1−およびH2−拮抗剤の併用が有用で
ある。 本発明の化合物はヒスタミンH1−拮抗作用お
よびヒスタミンH2−拮抗作用の両方を有し、ヒ
スタミンH2−拮抗剤が有効な症状の治療にも、
また、ヒスタミンH1−およびH2−拮抗剤の併用
が有効な症状の治療にも有用である。 本発明の化合物は式： 〔式中、Hetは低級アルキル（好ましくはメチ
ル）置換４−イミダゾリル環、２−ピリジル環
（所望により、低級アルコキシ、好ましくはメト
キシ、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素ま
たはアミノで置換されてしてもよい）または２−
チアゾリル環；Ｙは硫黄またはメチレン基；Ｚは
水素または低級アルキル（好ましくはメチル）；
Het′は２−、３−もしくは４−ピリジル（低級ア
ルキルまたは低級アルコキシで置換されていても
よい）、２−チエニル、２−チアゾリルまたは３
−キノリルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 好ましいHetは２−チアゾリル、５−メチル−
４−イミダゾリル、３−ブロモ−２−ピリジル、
３−クロロ−２−ピリジルまたは３−メトキシ−
２−ピリジル環である。 好ましいＹは硫黄、好ましいＺは水素である。 好ましいHet′は２−チエニル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−チアゾリ
ル環である。特に好ましいHet′は３−ピリジル環
である。 本明細書において、「低級アルキル」なる語は
炭素数１〜４のアルキル基を、また、「低級アル
コキシ」なる語は炭素数１〜４のアルコキシ基を
意味する。 式〔１〕の化合物は４−ピリミドンおよび４−
チオン誘導体として示してあるが、これらの誘導
体は対応する６−オンおよび６−チオン互変異性
体と平衡して存在する。また、これらの化合物は
多少、メルカプトおよびヒドロキシ互変異性体と
しても存在し、ピリミジン環もつぎの互変異性形
で存在する。 また、ある種のHetおよびHet′もいくつかの互
変異性形で存在しえ、これらの互変異性体は全て
本発明範囲のものである。式〔１〕の化合物の水
化物および式〔１〕の化合物の医薬上許容される
水化塩も本発明範囲のものである。 本発明範囲の化合物としては、２−〔２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルア
ミノ〕−５−（４−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン、２−〔２−（２−チオゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（４−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン、２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジ
ルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン、２−〔２−（５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（２−チエニルメチル）−４−ピリミド
ン、２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン、２−〔２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕
−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン、
２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン、２−〔２−（５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（２−チアゾリルメチル）−４−ピリミドン、２−
〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン、２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンが挙げられる。 式〔１〕の化合物は、式： 〔式中、ＺおよびHet′は式〔１〕と同じ；Ｑは低
級アルキルチオ、ベンジルチオ、ハロゲンまたは
アミンと都合よく置換する基を意味する〕 で示されるイソシトシンを式： Het−CH2−Ｙ−（CH2）2−NH2 〔３〕 〔式中、HetおよびＹは式〔１〕と同じである〕 で示されるアミンで処理して製造できる。好まし
くは、この反応は、溶媒を用いずに高温、例え
ば、150℃で、または環流ピリジン中のような溶
媒の存在下で行なう。 Ｚが水素およびＱが低級アルキルチオの式
〔２〕の中間体（後記式〔６〕の化合物）はつぎ
の反応式１に従つて製造できる。 反応式１ 〔式中、Het′は式〔１〕と同じ；ａは０；Alkは
低級アルキルを意味する〕 式〔４〕のエステルは公知の方法で製造でき、
例えば、ピリジンおよびピペリジンの存在下、式
Het′−CHOのアルデヒドをマロン酸と縮合さ
せ、水素添加し、生成物をエステル化して製造で
きる。 Ｚが低級アルキルおよびＱが低級アルキルチオ
の式〔２〕の中間体（後記式〔７〕の化合物）は
反応式２に従つて製造できる。 反応式２ 〔式中、Het′は式〔１〕と同じ；ａは０；Halは
塩素または臭素；Alkは低級アルキルを意味す
る〕 Ｑがハロゲンの式〔２〕の中間体（後記式
物の製法、該化合物を含む医薬組成物および該化
合物を投与してヒスタミンH2−受容体を遮断す
る方法に関する。該化合物は酸付加塩としても存
在できるが、便宜上、本明細書においては親化合
物について記載する。 多くの生理学的に活性な物質は、受容体として
知られる特定の部位を介してその生物学的作用を
発揮する。ヒスタミンもかかる物質であり、多く
の生物学的作用を有する。通常、抗ヒスタミン剤
といわれるメピラミン、ジフエンヒドラミンおよ
びクロロフエニラミンのような薬剤で抑制される
ヒスタミンの生物学的作用はヒスタミンH1−受
容体〔AshおよびSchild、Brit.J.Pharmac.
Chemother、27巻、427頁（1966年）〕を介して発
揮され、このような作用を有する薬剤を以下ヒス
タミンH1−拮抗剤という。しかし、ヒスタミン
の他の生物学的作用はヒスタミンH1−拮抗剤で
抑制されず、この型の作用は、ブラツクら
〔Black et al.、Nature、236巻、385頁（1972
年）〕が記載するプリムアミドといわれる化合物
によつて抑制され、ブラツクらがヒスタミンH2
−受容体と定義する受容体を介して発揮される。
しかして、ヒスタミンH2−受容体はメピラミン
では抑制されないが、ブリムアミドによつて遮断
されるヒスタミン受容体と定義できる。ヒスタミ
ンH2−受容体を遮断する化合物はヒスタミンH2
−拮抗剤といわれる。 ヒスタミンH2−受容体の遮断はヒスタミンH1
−拮抗剤で抑制されないヒスタミンの生物学的作
用を抑制するのに有用である。したがつて、ヒス
タミンH2−拮抗剤は、例えば、胃酸分泌抑制
剤、抗炎症剤、ヒスタミンの血圧に及ぼす影響の
抑制剤のような心臓血管系に作用する薬剤として
有用である。炎症のようなある種の症状の治療お
よびヒスタミンの血圧に及ぼす作用の抑制にはヒ
スタミンH1−およびH2−拮抗剤の併用が有用で
ある。 本発明の化合物はヒスタミンH1−拮抗作用お
よびヒスタミンH2−拮抗作用の両方を有し、ヒ
スタミンH2−拮抗剤が有効な症状の治療にも、
また、ヒスタミンH1−およびH2−拮抗剤の併用
が有効な症状の治療にも有用である。 本発明の化合物は式： 〔式中、Hetは低級アルキル（好ましくはメチ
ル）置換４−イミダゾリル環、２−ピリジル環
（所望により、低級アルコキシ、好ましくはメト
キシ、ハロゲン、好ましくは塩素もしくは臭素ま
たはアミノで置換されてしてもよい）または２−
チアゾリル環；Ｙは硫黄またはメチレン基；Ｚは
水素または低級アルキル（好ましくはメチル）；
Het′は２−、３−もしくは４−ピリジル（低級ア
ルキルまたは低級アルコキシで置換されていても
よい）、２−チエニル、２−チアゾリルまたは３
−キノリルを意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩
である。 好ましいHetは２−チアゾリル、５−メチル−
４−イミダゾリル、３−ブロモ−２−ピリジル、
３−クロロ−２−ピリジルまたは３−メトキシ−
２−ピリジル環である。 好ましいＹは硫黄、好ましいＺは水素である。 好ましいHet′は２−チエニル、２−ピリジル、
３−ピリジル、４−ピリジルまたは２−チアゾリ
ル環である。特に好ましいHet′は３−ピリジル環
である。 本明細書において、「低級アルキル」なる語は
炭素数１〜４のアルキル基を、また、「低級アル
コキシ」なる語は炭素数１〜４のアルコキシ基を
意味する。 式〔１〕の化合物は４−ピリミドンおよび４−
チオン誘導体として示してあるが、これらの誘導
体は対応する６−オンおよび６−チオン互変異性
体と平衡して存在する。また、これらの化合物は
多少、メルカプトおよびヒドロキシ互変異性体と
しても存在し、ピリミジン環もつぎの互変異性形
で存在する。 また、ある種のHetおよびHet′もいくつかの互
変異性形で存在しえ、これらの互変異性体は全て
本発明範囲のものである。式〔１〕の化合物の水
化物および式〔１〕の化合物の医薬上許容される
水化塩も本発明範囲のものである。 本発明範囲の化合物としては、２−〔２−（５−
メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルア
ミノ〕−５−（４−ピリジルメチル）−４−ピリミ
ドン、２−〔２−（２−チオゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（４−ピリジルメチル）−４−
ピリミドン、２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジ
ルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン、２−〔２−（５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（２−チエニルメチル）−４−ピリミド
ン、２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン、２−〔２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕
−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン、
２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン、２−〔２−（５−メチル−４−
イミダゾリルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−
（２−チアゾリルメチル）−４−ピリミドン、２−
〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチルアミ
ノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン、２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンが挙げられる。 式〔１〕の化合物は、式： 〔式中、ＺおよびHet′は式〔１〕と同じ；Ｑは低
級アルキルチオ、ベンジルチオ、ハロゲンまたは
アミンと都合よく置換する基を意味する〕 で示されるイソシトシンを式： Het−CH2−Ｙ−（CH2）2−NH2 〔３〕 〔式中、HetおよびＹは式〔１〕と同じである〕 で示されるアミンで処理して製造できる。好まし
くは、この反応は、溶媒を用いずに高温、例え
ば、150℃で、または環流ピリジン中のような溶
媒の存在下で行なう。 Ｚが水素およびＱが低級アルキルチオの式
〔２〕の中間体（後記式〔６〕の化合物）はつぎ
の反応式１に従つて製造できる。 反応式１ 〔式中、Het′は式〔１〕と同じ；ａは０；Alkは
低級アルキルを意味する〕 式〔４〕のエステルは公知の方法で製造でき、
例えば、ピリジンおよびピペリジンの存在下、式
Het′−CHOのアルデヒドをマロン酸と縮合さ
せ、水素添加し、生成物をエステル化して製造で
きる。 Ｚが低級アルキルおよびＱが低級アルキルチオ
の式〔２〕の中間体（後記式〔７〕の化合物）は
反応式２に従つて製造できる。 反応式２ 〔式中、Het′は式〔１〕と同じ；ａは０；Halは
塩素または臭素；Alkは低級アルキルを意味す
る〕 Ｑがハロゲンの式〔２〕の中間体（後記式
〔９〕の化合物）は反応式３に従つて製造でき
る。 反応式３ 〔式中、Het′およびＺは式〔１〕と同じ；ａは
０；Halは塩素または臭素を意味する〕 式〔３〕のアミンは英国特許第1305547号およ
び第1338169号ならびに英国特許出願第31968／75
号および第31970／75号（各々特願昭51−092242
号および同51−092245号に対応する）に記載する
方法で製造できる。 式〔１〕の化合物はヒスタミンH2−受容体を
遮断する。すなわち、該化合物はメピラミンのよ
うなヒスタミンH1−拮抗剤では抑制されない
が、ブリムアミドによつて抑制されるヒスタミン
の生物学的作用を抑制する。例えば、本発明の化
合物は0.5〜16マイクロモル／Kgの用量の静脈内
投与でウレタン麻酔したラツトのルーメン潅流胃
からのヒスタミン刺激による胃酸の分泌を抑制す
ることが判明した。この方法は前記のアツシユお
よびシールド（AshおよびSchild）の文献に記載
されている。また、これらの化合物のヒスタミン
H2−拮抗剤としての作用は、前記アルシユおよ
びシールドの文献により、ヒスタミンH1−受容
体が介在しないとされるヒスタミンの他の作用を
抑制する能力によつて示される。例えば、該化合
物は摘出したモルモツトの心房やラツトの子宮に
対するヒスタミンの作用を抑制する。 本発明の化合物は胃酸の基底分泌およびペンタ
ガストリンまたは食物の刺激による分泌を抑制す
る。 さらに、本発明の化合物は、刺激剤によつて浮
腫を起させるラツト足浮腫テストのような通常の
テストにおいて抗炎症作用を示し、式〔１〕の化
合物を皮下注射するとラツトの足のハレが減少す
る。麻酔したネコの血圧を測定するような通常の
テストにおいても、ヒスタミンの血管拡張作用を
抑制する本発明の化合物の作用を示すことができ
る。本発明の化合物の活性レベルは、麻酔したラ
ツトにおける胃酸分泌を50％抑制する有効用量
（式〔１〕の化合物の多くは１〜10マイクロモ
ル／Kgである）および摘出したモルモツト心房の
ヒスタミン誘発頻摶を５％抑制する有効用量で示
される。 式〔１〕の化合物はまた、ヒスタミンH1−受
容体も遮断する。すなわち、該化合物はメピラミ
ン、ジフエンヒドラミンおよびクロロフエニラミ
ンによつて抑制されるヒスタミンの生物学的作用
を抑制する。例えば、本発明の化合物は摘出した
テンジクネズミの回腸におけるヒスタミンの作用
を抑制することが判明した。式〔１〕の化合物の
多くは、10-5モルからの用量でモルモツト回腸の
ヒスタミン刺激による収縮を抑制する。 治療用には、本発明の薬効を有する化合物は、
通常、該化合物の塩基形または医薬上許容される
酸付加塩の少なくとも１種を必須活性成分とし、
これと医薬担体を合してなる医薬組成物として投
与される。かかる付加塩には塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、マレイン酸などとの塩が包
含され、対応する式〔１〕の塩基から常法、例え
ば、該塩基を低級アルカノール中で酸で処理する
か、イオン交換樹脂を用いて該塩基から直接もし
くは他の付加塩から所望の塩を形成させて都合よ
く得られる。 式〔１〕の化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩と医薬担体からなる医薬組成物および式
〔１〕の化合物またはその医薬上許容される酸付
加塩を投与してヒスタミンH2−受容体を遮断す
る方法も本発明範囲のものである。用いる医薬担
体は例えば、固体でも液体でもよい。固体担体の
例としては、乳糖、白陶上、シヨ糖、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられ
る。液体担体としてはシロツプ、落花生油、オリ
ーブ油、水などが挙げられる。 種々の剤形が採用できる。すなわち、固体担体
を用いる場合、錠剤、ハードゼラチンカプセル入
り粉末または顆粒またはトローチもしくはロゼン
ジとすることができる。固体担体の量は広範に変
えることができるが、約25mg〜約１ｇとすること
が好ましい。液体担体を用いる場合、シロツプ、
乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプル入りの
ような滅菌注射液または水性もしくは非水性懸濁
液とすることができる。 該医薬組成物は、所望の製品に適した成分の混
合、顆粒化および打錠もしくは溶解のような工程
を包含する常法によつて製造される。 該活性成分は該組成物中にヒスタミンH2−受
容体を遮断する有効量を存在させる。投与は経口
的または非経口的に行なえる。 好ましくは、各投与単位に約50〜約250mgの活
性成分を含有させる。 該活性成分は１日１〜６回投与するのが好まし
い。１日の用量は約150〜約1500mgが好ましい。 有利には、該組成物を所望の投与方法に合せ
て、例えば、錠剤、カプセル、注射液または局所
用にクリームもしくは軟膏とする。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。 各実施例において、pA2（回腸）はヒスタミン
H1−拮抗作用を示す前記モルモツト回腸のヒス
タミン刺激による収縮抑制テストにおける値、
pA2（心房）はヒスタミンH2−拮抗作用を示す前
記モルモツト心房のヒスタミン誘発頻摶抑制テス
トにおける値、ED50は前記ラツトのルーメン潅
流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌抑制テ
ストにおける値（マイクロモル／Kg）である。ま
た、LD50はマウスに静脈内投与したときの値
（マイクロモル／Kg）である。 実施例 １ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 (i) β−（４−ピリジル）プロピオン酸エチル
43.45ｇおよびギ酸エチル19.6ｇを６時間を要
し、氷塩浴で冷却したナトリウム線5.6ｇおよ
び乾燥エーテル150mlの撹拌混合液に加える。
この混合液を室温で18時間撹拌し、蒸発乾固
し、残渣をチオウレア18.45ｇおよびエタノー
ル130mlで処理し、７時間環流させる。混合液
を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解し、氷酢酸を
加えてPH４として固体生成物を沈殿させる。こ
の白色固体を取し、エタノールで洗滌して５
−（４−ピリジルメチル）−２−チオウラシルを
得る。融点320〜324℃（分解） (ii) ５−（４−ピリジルメチル）−２−チオウラシ
ル11.0ｇ、ヨウ化メチル7.2ｇおよび水酸化ナ
トリウム2.1ｇの水50mlおよびエタノール100ml
中溶液を60℃で30分間撹拌し、冷却し、過し
て５−（４−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドンを得る。融点179〜182℃（エ
タノール） (iii) ５−（４−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン5.9ｇおよび２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
4.3ｇの均一な混合物を145〜150℃で５時間加
熱し、冷却する。残渣を水でトリチユレート
し、エタノール性塩化水素で処理して表記の化
合物を得る。融点228〜233℃ 元素分析、C17H23Cl3N6OSとして、 実測値（％）：Ｃ、43.6；Ｈ、51.1；
Ｎ、17.6；Ｓ、7.2；Cl、21.95 理論値（％）：Ｃ、43.8；Ｈ、5.0；
Ｎ、18.0；Ｓ、6.9；Cl、22.8 LD50：161、pA2（回腸）4.75、pA2（心房）：
6.46、ED50：1.15 実施例 ２ ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミノ〕−５−（４−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン・トリ塩酸塩・ヘミ水化物 ５−（４−ピリジルメチル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン1.55ｇおよび２−（２−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルアミン1.16ｇをときどき撹
拌しながら135〜140℃で加熱する。冷却後、この
反応混合物を水でトリチユレートし、稀エタノー
ル性塩化水素で酸性とし、蒸発乾固し、残渣をメ
タノールから再結晶させて表記の化合物を得る。
融点190〜195℃ 元素分析、C16H17N5OS2・3HCl・0.5H2Oとし
て、 実測値（％）：Ｃ、40.3；Ｈ、4.4；
Ｎ、14.5；Ｓ、13.3；Cl、21.7 理論値（％）：Ｃ、40.2；Ｈ、4.4；
Ｎ、14.7；Ｓ、13.4；Cl、22.3 pA2（回腸）：6.75、pA2（心房）6.36、ED50：
2.4 実施例 ３ ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・ジ塩酸塩 前記実施例２の方法に従つて、５−（４−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン
1.1ｇを２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン1.15ｇと反応させる。この反応
混合物を熱水でトリチユレートし、稀エタノール
性塩化水素で酸性とし、蒸発乾固し、残渣をエタ
ノールから再結晶させて表記の化合物を得る。融
点211〜215℃（分解） 元素分析、C18H18BrN5OS・2HClとして、 実測値（％）：Ｃ、42.65；Ｈ、3.9；
Ｎ、13.9；Ｓ、6.3 理論値（％）：Ｃ、42.8；Ｈ、4.0；
Ｎ、13.9；Ｓ、6.35 LD50：241、pA2（回腸）：6.69、pA2（心房）：
6.44、 ED50：2.13 実施例 ４ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−チエニルメ
チル）−４−ピリミドン・ジ塩酸塩 (i) ２−チエニルプロピオン酸エチル33.3ｇ、ギ
酸エチル14.1ｇおよびナトリウム4.2ｇをエー
テル120ml中で反応させ、この混合液を氷−塩
浴で冷却する。エーテルを蒸発させて、残渣を
チオウレア13.8ｇおよびエタノール100mlと共
に環流させる。エタノールを蒸発させ、残渣を
水に溶解し、酢酸を加えて５−（２−チエニル
メチル）−２−チオウラシルを沈殿させる（38
％）。融点212〜215℃（エタノール） (ii) ５−（２−チエニルメチル）−２−チオウラシ
ル4.5ｇを、ヨウ化メチル2.8ｇ、水酸化ナトリ
ウム0.8ｇ、水75mlおよびエタノール150mlの混
合液と共に65℃で加温し、５−（２−チエニル
メチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを
得る（89％）。融点170.5〜171.5℃（エタノー
ル） (iii) ５−（２−チエニルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン1.43ｇおよび２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ン1.03ｇの均一な混合物を140℃で６時間加熱
する。冷却した残渣を水洗し、稀エタノール性
塩化水素で処理して表記の化合物を得る。収率
40％、融点172〜176℃（エタノール−アセトニ
トリル） このジ塩酸塩をIRA400イオン交換カラムに通
し、1N臭化水素酸で溶出させ、溶出液を蒸発乾
固させ、エタノール−アセトニトリルから再結晶
させて対応するジ臭化水素酸塩を得る。融点199
〜203℃ 元素分析、C16H19N5OS2・2HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、36.7；Ｈ、4.2；
Ｎ、13.5；Ｓ、12.1；Br、30.6 理論値（％）：Ｃ、36.7；Ｈ、4.0；
Ｎ、13.4；Ｓ、12.2；Br、30.5 LD50：1.5、pA2（心房）：6.38、ED50：0.1 実施例 ５ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩・ヘミ水
化物 (i) β−（２−ピリジル）プロピオン酸エチル
19.24ｇおよびギ酸エチル8.5ｇを、1.75時間を
要して、二酸化炭素で冷却したナトリウム線
2.5ｇおよび乾燥エーテル80mlの撹拌混合液に
加える。この混合液を室温で21時間撹拌し、蒸
発乾固させ、残渣をチオウレア8.2ｇおよびエ
タノール70mlで処理し、7.5時間環流させる。
この混合液を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解
し、氷酢酸を加えて、PH５とする。白色の沈殿
を取し、水洗し、水−酢酸から再結晶させて
５（２−ピリジルメチル）−２−チオウラシル
を得る。融点262〜267℃（分解） (ii) ５−（２−ピリジルメチル）−２−チオウラシ
ル6.6ｇ、ヨウ化メチル4.3ｇおよび水酸化ナト
リウム2.5ｇの水100mlおよびエタノール100ml
中溶液を70℃で30分間撹拌し、冷却し、氷酢酸
を加えてPH５とする。この溶液の一部を蒸発さ
せ、氷浴中で冷却する。沈殿を取し、エタノ
ールから再結晶させて５−（２−ピリジルメチ
ル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを得
る。融点195〜197.5℃ (iii) ５−（２−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン4.7ｇおよび２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
3.4ｇの均一な混合物を130〜135℃で７時間加
熱する。冷却した残渣を熱水でトリチユレート
し、稀エタノール性塩化水素で処理し、表記の
化合物を得る。融点207〜210℃（水性エタノー
ル） 元素分析、C17H20N6OS・3HCl・0.5H2Oとして、 実測値（％）：Ｃ、42.8；Ｈ、4.9；
Ｎ、17.8；Ｓ、6.9；Cl-、21.8 理論値（％）：Ｃ、43.0；Ｈ、5.1；
Ｎ、17.7；Ｓ、6.8；Cl-、22.4 LD50：19.8、pA2（回腸）：4.9、pA2（心房）
7.22、ED50：0.2 実施例 ６ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 (i) β−（３−ピリジル）プロピオン酸エチル
38.9ｇおよびギ酸エチル17.0ｇを、2.25時間を
要して、氷浴で冷却したナトリウム線5.0ｇお
よび乾燥エーテル150mlの撹拌混合液に加え
る。この混合液を室温で22時間撹拌し、蒸発乾
固させ、残渣をチオウレア16.5ｇおよびエタノ
ール130mlで処理し、８時間環流させる。混合
液を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解し、酢酸を
加えて、PH５とし、５−（３−ピリジルメチ
ル）−２−チオウラシルを得る。融点271〜274
℃（分解）（酢酸−水） (ii) ５−（３−ピリジルメチル）−２−チオウラシ
ル11.0ｇ、ヨウ化メチル7.1ｇおよび水酸化ナ
トリウム4.2ｇの水150mlおよびエタノール150
ml中溶液を65℃で40分間撹拌し、冷却し酢酸を
加えてPH５とする。この溶液を一部蒸発させ、
冷却し、過し、５−（３−ピリジルメチル）−
２−メチルチオ−４−ピリミドンを得る。融点
247〜249℃（エタノール−酢酸） (iii) ５−（３−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン6.55ｇおよび２−〔５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ン4.8ｇの均一な混合物を130〜135℃で７時間
加熱する。冷却した混合物を熱水でトリチユレ
ートし、稀エタノール性塩化水素で処理して表
記の化合物を得る。融点237〜241℃（エタノー
ル−水） 元素分析、C17H20N6OS・3HClとして、 実測値（％）：Ｃ、43.7；Ｈ、5.2；
Ｎ、17.4；Ｓ、6.5；Cl-、22.0 理論値（％）：Ｃ、43.8；Ｈ、5.0；
Ｎ、18.0；Ｓ、6.9；Cl-、22.8 LD50：24.7、pA2（心房）：6.98、ED50：0.05 実施例 ７ ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ臭化水素酸塩 ５−（２−ピリジルメチル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン1.5ｇおよび２−（３−ブロモ−２
−ピリジルメチルチオ）エチルアミン1.6ｇの均
一な混合物を130℃で６時間加熱する。冷却後、
残渣を熱水でトリチユレートし、稀臭化水素酸で
処理して表記の化合物を得る。収率44.5％、融点
225〜230℃（分解）（メタノール−水） 元素分析、C18H18BrN5OS・3HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、32.1；Ｈ、3.1；
Ｎ、10.5；Ｓ、4.8；Br-、35.0 理論値（％）：Ｃ、32.0；Ｈ、3.1；
Ｎ、10.4；Ｓ、4.8；Br-、35.5 LD50：80.7、pA2（回腸）6.25、pA2（心房）
6.79、ED50：2.72 実施例 ８ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−チアゾリル
メチル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 (i) ２−チアゾールアクリル酸26.76ｇおよび濃
硫酸10mlのエタノール150ml中溶液を18時間環
流させる。この溶液を一部蒸発させ、水に溶解
させる。この溶液をエーテルで抽出し、このエ
ーテル抽出液を蒸発させて２−チアゾールアク
リル酸エチルを得る。 (ii) ２−チアゾールアクリル酸エチル14.8ｇをエ
タノール170mlに溶解し、10％パルジウム−炭
素を用い、40℃、50psiで水素添加し、２−チ
アゾールプロピオン酸エチルを得る。 (iii) ２−チアゾールプロピオン酸エチル14.2ｇお
よびギ酸エチル5.9ｇを、2.25時間を要して、
氷浴で冷却したナトリウム線1.8ｇおよび乾燥
エーテル65mlの撹拌混合液に加える。この混合
液を室温で21時間撹拌し、蒸発乾固し、チオウ
レア5.8ｇおよびエタノール60mlで処理し、９
時間環流させる。前記実施例５(i)の方法に従つ
て固体生成物を得、５−（２−チアゾールメチ
ル）−２−チオウラシルを得る。融点275〜280
℃（分解）（酢酸） (iv) ５−（２−チアゾールメチル）−２−チオウラ
シル4.8ｇ、ヨウ化メチル3.0ｇおよび水酸化ナ
トリウム0.9ｇの水75mlおよびエタノール150ml
中溶液を70℃で30分間撹拌する。前記実施例５
(ii)の方法に従つて固体生成物を得、５−（２−
チアゾールメチル）−２−メチルチオ−４−ピ
リミドンを得る。融点181〜1182.5℃（エタノ
ール） (v) ５−（２−チアゾールメチル）−２−メチルチ
オ−４−ピリミドン1.4ｇおよび２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ノ1.0ｇの均一な混合物を145〜150℃で６時間
加熱する。この冷却した残渣を熱水でトリチユ
レートし、稀エタノール性塩化水素で処理して
表記の化合物を得る。融点208〜211℃（エタノ
ール−水） 元素分析、C15H18N6OS2・3HClとして、 実測値（％）：Ｃ、38.9；Ｈ、4.7；
Ｎ、17.9；Ｓ、13.5；Cl、21.6 理論値（％）：Ｃ、38.2；Ｈ、4.5；
Ｎ、17.8；Ｓ、13.6；Cl22.5 LD50：16.5、pA2（回腸）：5.05、pA2（心
房）：7.38、ED50：0.07 実施例 ９ ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン・トリ臭化水素酸塩 前記実施例２の方法に従つて、５−（３−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン
1.74ｇを２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチ
ルアミン1.30ｇと反応させる。反応混合物を熱水
でトリチユレートし、稀臭化水素酸で処理して表
記の化合物を得る。融点229〜233.5℃（メタノー
ル−水） 元素分析、C16H17N5OS2・3HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、32.1；Ｈ、3.4；
Ｎ、11.7；Ｓ、10.3；Br-、39.9 理論値（％）：Ｃ、31.9；Ｈ、3.4；
Ｎ、11.6；Ｓ、10.7；Br-、39.8 LD50：141、pA2（回腸）：6.08、pA2（心房）
7.24、ED50：0.09 実施例 10 ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ臭化水素酸塩 前記実施例２の方法に従つて、５−（３−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン
1.27ｇを２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミン1.35ｇと反応させる。この反
応混合物を熱水でトリチユレートし、稀臭化水素
酸で処理して表記の化合物を得る。融点217〜
220.5℃（メタノール） 元素分析、C18H18BrN5OS・3HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、32.1；Ｈ、3.2；
Ｎ、10.2；Ｓ、45；Br、47.5 理論値（％）：Ｃ、32.0；Ｈ、3.1；
Ｎ、10.4；Ｓ、4.8；Br47.4 LD50：56.3、pA2（回腸）：7.03、pA2（心
房）：6.89、ED50：0.36 実施例 11 前記実施例６の方法において、２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
の代りに、 (a) ２−（３−メトキシ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン (b) ２−（３−クロロ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン (c) ２−（３−フルオロ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン (d) ２−（３−ヨード−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン を用い、各々、 (a) ２−〔２−（３−メトキシ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・融点155〜156.5℃
（pA2（回腸）：6.24、pA2（心房）：7.25、
ED50：0.11） (b) ２−〔２−（３−クロロ−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン、融点134〜135.5℃
（pA2（回腸）：6.9、pA2（心房）：7.34、
ED50：0.13） (c) ２−〔２−（３−フルオロ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメ
チル−４−ピリミドン、融点107.5〜109.5℃
（pA2（回腸）：5.78、pA2（心房）：7.52、
ED50：0.14） (d) ２−〔２−（３−ヨード−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン、融点118〜125.5℃
（pA2（回腸）：7.32、pA2（心房）：6.89、
ED50：0.21） を得る。 実施例 12 (i) ２−クロロ−３−ニトロピリジンをテトラヒ
ドロフラン中、２−（２−シアノエチル）マロ
ン酸ジエチルエステルおよび水素化ナトリウム
と反応させて１−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル）−１・１−ビス（カルボエトキシ）ブチロ
ニトリル（融点93.5〜94.5℃）を得、アルカリ
性加水分解し、酸性化して２−（３−シアノプ
ロピル）−３−ニトロピリジン塩酸塩を得る。
（融点142〜145.5℃）。パラジウム−炭素上、水
素で環元して３−アミノ−２−（３−シアノプ
ロピル）ピリジンを得、これを亜硝酸ナトリウ
ムおよび硫酸で処理し、加温して２−（３−シ
アノプロピル）−３−ヒドロキシピリジンを得
る。 ジメチルスルホキシド中、ヨウ化メチルおよ
びナトリウムエトキシでアルキル化し、つい
で、水素化アルミニウムリチウムで環元して４
−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチルアミ
ンを得る。また、ジメチルスルホキシド中、ヨ
ウ化エチレンおよびナトリウムエトキシドでア
ルキル化し、ついで、水素化アルミニウムリチ
ウムで還元して４−（３−エトキシ−２−ピリ
ジル）ブチルアミンを得る。３−アミノ−２−
（３−シアノプロピル）ピリジンを水素化アル
ミニウムリチウムで還元した４−（３−アミノ
−２−ピリジル）ブチルアミンを得る。４−
（３−アミノ−２−ピリジル）ブチルアミン
を、塩酸中塩化第一銅または臭化水素酸中臭化
第一銅でジアゾ化して、各々、４−（３−クロ
ロ−２−ピリジル）ブチルアミンおよび４−
（３−ブロモ−２−ピリジル）ブチルアミンを
得る。 (ii) 前記実施例６の方法において、２−（５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルア
ミンの代りに、 (a) ４−（５−メチル−４−イミダゾリル）ブ
チルアミン (b) ４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン (c) ４−（３−エトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン (d) ４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブチル
アミン (e) ４−（３−ブロモ−２−ピリジル）ブチル
アミン (f) ４−（３−アミノ−２−ピリジル）ブチル
アミン を用い、各々、 (a) ２−〔４−（５−メチル−４−イミダゾリ
ル）ブチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル−４−ピリミドン・トリ塩酸塩、融点242
〜246℃（pA2（回腸）：5.78、pA2（心
房）：6.62、ED50：0.125） (b) ２−〔４−（３−メトキシ２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点117〜118℃（LD50：
88.4、pA2（回腸）：7.84、pA2（心房）：
7.37、ED50：0.23） (c) ２−〔４−（３−エトキシ−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン、融点135〜136℃（pA2
（回腸）：7.65、pA2（心房）：6.71、
ED50：1.10） (d) ２−〔４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点146〜147.5℃（pA2
（回腸）：8.23、pA2（心房）：6.78、
ED50：0.56） (e) ２−〔４−（３−ブロモ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点159〜162℃（pA2（回
腸）：8.67、pA2（心房）：6.5、ED50：
0.4） (f) ２−〔４−（３−アミノ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点130〜131.5℃（LD50：
141、pA2（回腸）：8.84、pA2（心房）：
6.64、ED50：0.42） を得る。 実施例 13 (i) ３−キノリルアクリル酸63.71ｇおよび濃硫
酸25mlのエタノール350ml中の溶液を18時間還
流させる。生成物を前記実施例８(i)の方法に従
つて単離し、３−キノリルアクリル酸エチルを
得る。融点86.5〜88℃（エタノール−水） 元素分析、C14H13NO2として 実測値（％）：Ｃ、73.8；Ｈ、5.8；Ｎ、6.0 理論値（％）：Ｃ、74.0；Ｈ、5.8；Ｎ、6.2 (ii) ３−（３−キノリル）アクリル酸エチル5168
ｇをエタノール170mlに溶解し、10％パラジウ
ムー炭素を用い、37℃、50p.s.i.で水素添加し
て３−（３−キノリル）プロピオン酸エチルを
得る。 (iii) ３−（３−キノリル）プロピオン酸エテル
47.99ｇおよび酸エチル16.3ｇを、３時間を要
して氷浴で冷却したナトリウム線4.8ｇおよび
乾燥エーテル150mlの撹拌混合液に加える。混
合液を室温で20時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣
をチオウレア15.9ｇおよびエタノール130mlで
処理し、７時間還流させる。混合液を蒸発乾固
し、残渣を水に溶解し、酢酸を加えてPH４とす
る。混合液を過て５−（３−キノリルメチ
ル）−２−チオウラシルを得る。融点281〜286
℃（分解）（酢酸−水） (iv) 水200mlおよびエタノール200ml中、５−（３
−キノリルメチル）−２−チオウラシル17.5
ｇ、ヨウ化メチル9.2ｇおよび水酸化ナトリウ
ム5.4ｇの溶液を75℃で１間撹拌し、放冷し、
酢酸を加えてPH４とし、固体を取して５−
（３−キノリルメチル）−２−メチルチオ−４−
ピリミドンを得る。融点215.5〜218℃（エタノ
ール） (v) ５−（３−キノリルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン2.1ｇおよび２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
1.3ｇの均一な混合物を150〜155℃で６時間加
熱する。冷却した混合物を熱水でトリチユレー
トし、稀エタノール性塩化水素で処理して２−
〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（３−キノリルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩を得る。融
点184〜189℃（エタノール−水）、LD50：
129、pA2（回腸）：5.93、pA2（心房）：
6.12、ED50：0.34 実施例 14 ５−（３−キノリルメチル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン2.0ｇおよび２−（２−チアゾリル
メチルチオ）エチルアミン1.2ｇの均一な混合物
を145℃で４時間加熱する。冷却後、残渣を熱水
でトリチユレートし、稀エタノール性塩化水素で
処理して２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）
エチルアミノ〕−５−（３−キノリルメチル）−４
−ピリミドン・トリ塩酸塩を得る。融点202〜205
℃（エタノール−水）、pA2（回腸）：6.17、pA2
（心房）：6.28、ED50：1.49 実施例 15 (i) ピリジン−３−カルボキシアルデヒド48ｇ、
アセト酢酸エチル52ｇ、40％水性酢酸ピペリジ
ン4.8ｇおよび５％パラジウム−炭素（50％湿
潤、2.48ｇ）の混合物を100p.s.i.、30℃で22時
間水素添加する。混合物をエーテルで稀釈し、
過し、液を蒸発させ、減圧下で蒸留して２
−（３−ピリジルメチル）アセト酢酸エチルを
得る。沸点146℃／１mmHg。このエステルを、
チオウレアおよびナトリウムエトキシドと共に
エタノール中で還流し、ついで、混合物を酸性
化して５−（３−ピリジルメチル）−３−メチル
−２−チオウラシルを得る。融点328〜331℃ (ii) ５−（３−ピリジルメチル）−６−メチル−２
−チオウラシルを０℃にて、エタノール中、ヨ
ウ化メチルおよびナトリウムエトキシドで処理
し、ついで酸性化して２−メチルチオ−５−
（３−ピリジルメチル）−６−メチル−４−ピリ
ミドンを得る。融点208〜211℃ (iii) ２−メチルチオ−５−（３−ピリジルメチ
ル）−６−メチル−４−ピリミドンを、160〜
170℃で、 (a) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン (b) ２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン と縮合させて、各々、 (a) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
６−メチル−４−ピリミドン、融点118〜121
℃（pA2（回腸）：5.68、pA2（心房）：
6.72、ED50：2.0） (b) ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジル
メチル）−６−メチル−４−ピリミドン、融
点159〜162℃（pA2回腸）：6.34、pA2（心
房）：6.87、ED50：1.1） を得る。 (iv) ２−メチルチオ−５−（３−ピリジルメチ
ル）−６−メチル−４−ピリミドンを還流ピリ
ジン中、２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミンで25時間処理し、つ
いで、混合液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール、（５：１）で溶出させて２−〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
６−メチル−４−ピリミドンを得る。融点128
〜131℃、pA2（回腸）：5.33、pA2（心房）：
6.62、ED50：0.34） 実施例 16 (i) ６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデ
ヒドを、ピペリジン触媒を用いてピリジン中マ
ロン酸と縮合させて２−（６−メチル−３−ピ
リジル）アクリル酸を調製し（融点213〜215.5
℃）、これを対応するエチルエステル（融点36
〜37℃）に変換する。これを水素およびパラジ
ウム−炭素で還元して油状の３−（６−メチル
−３−ピリジル）プロピオン酸エチルを得る。 (ii) 前記実施例１(i)の方法に従い、３−（６−メ
チル−３−ピリジル）プロピオン酸エチルをナ
トリウムおよびギ酸エチルで処理して５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−２−チオウ
ラシルを得る（融点240〜241℃）。これを前記
実施例１(ii)の方法により５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピ
リミドンに変換する。融点197〜198.5℃ (iii) 前記実施例１(iii)の方法に従い、５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドンを、 (a) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミン (b) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン (c) ２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オエチルアミン (d) ４−（５−メチル−４−イミダゾリル）ブ
チルアミン (e) ４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン (f) ４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブチル
アミン (g) ４−（２−ピリジル）ブチルアミン (h) ４−（３−エトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン で処理して、各々、 (a) ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン・トリ塩酸塩、融点210〜214℃（LD50：
121、pA2（回腸）：5.49、pA2（心房）：
7.05、ED50：0.09） (b) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩、
融点187〜190℃（LD50：476、pA2（回
腸）：6.48、pA2（心房）：7.21、ED50：
0.27） (c) ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン・ト
リ塩酸塩、融点193〜196℃（LD50：124、
pA2（回腸）：7.15、pA2（心房）：6.85、
ED50：0.18） (d) ２−〔４−（５−メチル−４−イミダゾリ
ル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン・トリ酸
塩酸、融点189〜190℃（pA2（回腸）：
6.7、pA2（心房）：6.45、ED50：0.16） (e) ２−〔４−（３−メトキシ−２−ピリジル）
ブチルアノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩、
融点209〜210℃（LD50：318、pA2（回
腸）：7.77、pA2（心房）：6.66、ED50：
0.21 (f) ２−〔４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン遊離塩基、融点
132〜133℃（LD50：237、pA（回腸）：
8.6、pA2（心房）：6.94、ED50：0.73） (g) ２−〔４−（２−ピリジル）ブチルアミノ〕
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン遊離塩基、融点156.5〜157.5
℃（pA2（回腸）：7.28、pA2（心房）：
6.5、EP50：0.4） (h) ２−〔４−（３−エトキシ−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン遊離塩基、融
点104〜105℃（pA2（心房）：6.82、ED50：
1.11） を得る。 実施例 17 (i) ギ酸エチル111ｇおよび２−ブタノン108ｇの
混合物を水素化ナトリウムの油中撹拌混合液
（50%w/w、72ｇ）に滴下し、混合液を一夜放
置する。エーテル800mlを加え、固体101ｇを
取する。この固体にシアノアセトアミド69.5
ｇ、酢酸ピペリジン（ピペリジンを酢酸７mlお
よび水18mlに混合液が塩基性となるまで加えて
調製）および水400mlを加え、混合液を還流下
で２時間加熱し、放冷する。混合液を酢酸で酸
性にし、析出した固体を水性エタノールから再
結晶させて３−シアノ−５・６−ジメチル−２
−ヒドロキシピリジン43.5ｇを得る。 (ii) ３−シアノ−５・６−ジメチル−２−ヒドロ
キシピリジン42ｇおよび五塩化リン81ｇの均一
な混合物を140〜160℃で２時間加熱する。塩化
ホスホリルを減圧下で蒸留し、氷−水500ｇを
残渣に加える。混合液を水性水酸化ナトリウム
でPH７に調整し、エーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液を蒸留して油を得、これを石油エーテ
ル（沸点60〜80℃）から結晶させて２−クロロ
−３−シアノ−５・６−ジメチルピリジン25.3
ｇを得る。融点83〜87℃ (iii) ２−クロロ−３−シアノ−５・６−ジメチル
ピリジン21.5ｇ、セミカルバジド塩酸塩24.0ｇ
酢酸ナトリウム42.3ｇ、水225mlおよびメタノ
ール475mlの混合液を、ラネーニツケル触媒５
ｇを用い、50p.s.i.、50℃で水素添加する。混
合液を水750mlに加え、過する。固体を取
して水130mlに懸濁し、濃塩酸70mlを加え、混
合液を100℃で１時間加熱する。40%w/wホル
マリン120mlを加え、混合液を100℃でさらに
0.5時間加熱し、放冷する。酢酸ナトリウム95
ｇおよび水250mlを加え、混合液をエーテルで
抽出し、抽出液を５％水性炭酸カリウムで洗浄
し、蒸発させて２−クロロ−５・６−ジメチル
−３−ピリジンカルボキシアルデヒド13.24ｇ
（60％）を得る。融点69〜70℃ (iv) ２−クロロ−５・６−ジメチル−３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒド16.85ｇ、マロン酸
11.45ｇ、ピペリジン10mlおよびピリジン100ml
の混合液を還流下で１時間加熱し、蒸発させて
油を得る。この油を2N水酸化ナトリウム溶液
に溶解し、クロロホルムで抽出する（捨て
る）。水層を塩酸で酸性にし、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム抽出液を水洗し、蒸発
させて３−（２−クロロ−５・６−ジメチル−
３−ピリジル）アクリル酸18.3ｇ（87％）を得
る。融点150〜158℃。この酸を、エタノールお
よび硫酸を用いてエステル化し、エチルエステ
ルを得る。融点85〜88℃ (v) エタノール500ml中、３−（２−クロロ−５・
６−ジメチル−３−ピリジル）アクリル酸エチ
ル32.7ｇを、５％パラジウム−炭酸３ｇを用
い、25〜30℃、50p.s.i.で水素添加する。混合
液を過し、液を蒸発させて油を得、これを
クロロホルムおよびＮ塩酸の間で分配する。水
層を水性水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム抽出液を蒸発
させて油状の３−（５・６−ジメチル−３−ピ
リジル）プロピオン酸エチル21.8ｇ（80％）を
得る。 (vi) 前記実施例13(iii)の方法に従い、３−（５・６
−ジメチル−３−ピリジル）プロピオン酸エチ
ルをジメトキシエタン中、ギ酸エチルおよび水
素化ナトリウムと反応させて３−（５・６−ジ
メチル−３−ピリジル）−２−ホルミルプロピ
オン酸エチルを得る。融点148〜149℃。このエ
ステルを、前記実施例１(i)および(ii)の方法に従
つてチオウレアおよびヨウ化メチルで順次処理
して５−（５・６−ジメチル−３−ピリジルメ
チル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを
得、この化合物を２−（３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）エチルアミンと140℃で６時
間反応させて２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（５・６
−ジメチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドンを得る。融点105〜107℃、pA2（心
房）：8.10、ED50：0.04 実施例 18 (i) ２−メトキシ−５−シアノピリジン61.26
ｇ、セミカルバジド塩酸塩76.4ｇ、酢酸ナトリ
ウム74.92ｇ、エタノール1300mlおよび水400ml
の混合液を、ラネーニツケル触媒1.0ｇを用
い、50p.s.i.で水素添加する。混合液を容量500
mlに蒸発させ、水1000mlを加え、混合液を０℃
で一夜放置する。混合液を過し、固体を水洗
し、10％塩酸1000mlに溶解する。36%w/vホル
ムアルデヒド溶液450mlを加え、混合液を15分
間加温し、放冷し、水900ml中酢酸ナトリウム
298.5ｇの溶液に加える。この混合液をエーテ
ル500mlで３回抽出し、油出液を合し、水性炭
酸カリウムおよび水で順次洗浄し、乾燥し、蒸
発させて６−メトキシピリジン−３−カルボキ
シアルデヒド31.5ｇ（50％）を得る。融点48〜
49℃ (ii) ６−メトキシピリジン−３−カルボキシアル
デヒド2.34ｇ、マロン酸モノエチル4.51ｇ、ピ
リジン12mlおよびピペリジン（６滴）の混合液
を還流下で５時間加熱し、蒸発させて油を得
る。この油をエーテルと稀水性アンモニア間で
分配する。エーテル層を水洗し、蒸発させて油
を得、これを放置して結晶させ、３−（６−メ
トキシ−３−ピリジル）アクリル酸エチル2.8
ｇ（79％）を得る。融点49〜52℃ (iii) エタノール160ml中、３−（６−メトキシ−３
−ピリジル）アクリル酸エチル32.33ｇを、５
％パラジウム−炭素0.2ｇを用い、50p.s.i.、40
℃で水素添加する。混合液を過し、液を蒸
発させて油状の３−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）プロピオン酸エチル32.7ｇを得る。 (iv) ３−（６−メトキシ−３−ピリジル）プロピ
オン酸エチル32.74ｇおよびギ酸エチル17.22ｇ
の混合液を、−２℃に冷却した１・２−ジメト
キシエタン50ml中、油中水素化ナトリウム（50
％）9.38ｇの撹拌懸濁液に1.5時間を要して滴
下し、室温で一夜放置し、氷上に注ぐ。混合液
をエーテルで抽出し（捨てる）、水層を2N硫酸
でPH５に調整する。油を沈殿させ、放置して結
晶させ、２−ホルミル−３−（−６メトキシ−
３−ピリジル）プロピオン酸エチル25.9ｇ（70
％）を得る。融点91.5〜94℃。水性エタノール
から再結晶させた試料の融点93〜94℃ このエステルを前記実施例１(i)および(ii)の方
法に従い、チオウレアおよびヨウ化メチルで順
次処理して５−（６−メトキシ−ピリジルメチ
ル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを得、
この化合物を、140℃で６時間、 (a) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミン (b) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン と反応させて、各々、 (a) ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メト
キシ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン・トリ塩酸塩、融点205〜209℃（LD50：
230、pA2（回腸）5.53、pA2（心房）6.86、
ED50：0.06） (b) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（６−メトキシ−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン、融点95〜97
℃（LD50：236、pA2（回腸）：6.18、pA2
（心房）：6.72、ED50：0.34） を得る。 実施例 19 (i) ナトリウム20.8ｇをメタノール285mlに溶解
し、メタノールジオキサン（１：１）850ml中
２−クロロ−４−シアノピリジン115.53ｇの溶
液を加え、混合液を還流下で2.5時間沸騰さ
せ、放冷する。混合液を過し、液を蒸発さ
せて容量を200mlに減じ、水400mlを加える。析
出した固体を取して２−メトキシ−４−シア
ノピリジン57.2ｇ（51％）を得る。融点93〜
95.5℃ (ii) ２−メトキシ−４−シアノピリジン57.2ｇ、
セミカルバジド塩酸塩71.25ｇ、酢酸ナトリウ
ム69.86ｇ、エタノール1200mlおよび水370mlの
混合液を、ラネーニツケル触媒1.0ｇを用い、
50p.s.i.で水素添加する。混合液を容量450mlに
蒸発させ、水900mlを加え混合液を０℃で一夜
放置する。混合液を過し、固体を水洗し、10
％塩酸950mlに溶解する。36%w/vホルムアル
デヒド溶液420mlを加え、混合液を30分間加温
し、放冷し、水840ml中酢酸ナトリウム280ｇ溶
液に加える。混合液をエーテル500mlで３回抽
出し、抽出液を合し、水性炭酸カリウムおよび
水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させて２−メト
キシピリジン−４−カルボキシアルデヒド
20.53ｇ（35％）を得る。融点33〜35℃。石油
エーテルから再結晶させた試料の融点33〜36℃ (iii) 前記実施例18(ii)〜(iv)の方法において、６−
メ
トキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドの
代わりに、２−メトキシピリジン−４−カルボ
キシアルデヒドを用いて、油状の２−ホルミル
−（２−メトキシ−４−ピリジル）プロピオン
酸エチルを得る。 このエステルを前記実施例１(i)および(ii)の方
法に従い、チオウレアおよびヨウ化メチルで順
次処理して５−（２−メトキシ−４−ピリジル
メチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを
得、この化合物を、140℃で６時間、 (a) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミン (b) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン と反応させて、各々、 (a) ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−メト
キシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン、融点177〜178℃（LD50：240、pA2（回
腸）：4.84、pA2（心房）：6.84、ED50：
0.06） (b) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（２−メトキシ−４−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン、融点105.5〜
106.5℃（pA2（回腸）：5.78、pA2（心房）
6.57、ED50：0.32） を得る。 実施例 20 (i)(a) ２−（４−メチルピリジン−２−イルメチ
ルチオ）エチルアミン・ジ臭化水素酸塩 ２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリジ
ン3.75ｇおよびシステアミン塩酸塩3.5ｇの
混合物を48％臭化水素酸60ml中で７時間還流
し、溶媒を真空下で除去する。生成物をエタ
ノールから再結晶させて針状晶の表記化合物
5.13ｇを得る。融点173〜174℃ (b) ２−〔２−（４−メチルピリジン−２−イル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン (a)からの生成物1.6ｇを稀水酸化ナトリウム
10mlに稀釈し、クロロホルム（３×10ml）で抽
出する。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を除去し、生成物を、２−
ニトロアミノ−５−（３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン1.0ｇを含有するエタノール10ml
中で36時間還流する。溶媒を除去し、生成物を
シリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム中、10%w/wメタノールで溶出さ
せる。エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶させて表記の化合物0.95ｇを得る。融点128
〜129℃ 元素分析、CC19H21N50Sとして、 実測値（％）：Ｃ、61.73；Ｈ、5.76；
Ｎ、19.01；Ｓ、8.90 理論値（％）：Ｃ、62.10；H5.76；
Ｎ、19.06；Ｓ、8.70 実施例 21 (a) ４−（３−ベンジルオキシピリジン−２−イ
ル）ブチルアミン 水素化ナトリウム0.88ｇをジメチルスルホキ
シド45ml中、３−ヒドロキシ−２−３−シアノ
プロピル）ピリジン6.0ｇの溶液に20℃で30分
を要して加える。この溶液を40分間撹拌し、ジ
メチルスルホキシド10ml中、臭化ベンジル4.4
mlを加え、得られた溶液を２時間撹拌する。真
空下で溶媒を除去し、残渣を水75mlに溶解し、
クロロホルム（３×75ml）で抽出する。クロロ
ホルム抽出液を合し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を除去して油を得る。これを乾燥テ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、テトラヒド
ロフラン60ml中、水素化アルミニウムリチウム
3.75ｇの懸濁液に滴下する。この懸濁液を２時
間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン40ml
中、水3.75mlを、50分を要して加え、さらに、
16％水酸化ナトリウム溶液3.75mlおよび水
11.25mlを加える。混合液を過し、液を濃
縮乾固し、残渣を水とクロロホルムの間で分配
させる。生成物をPH11でクロロホルムにて抽出
し、油状の表記化合物6.2ｇを得る。 (b) ２−〔４−（３−ベンジルオキシピリジン−２
−イル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチルピリ
ジン−３−イルメチル）−４−ピリミドン ピリジン15ml中、４−（３−ベンジルオキシ
ピリジン−２−イル）ブチルアミン2.77ｇおよ
び２−ニトロアミノ−５−（６−メチルピリジ
ン−３−イルメチル）−４−ピリミジン2.61ｇ
の混合物を18時間還流する。真空下で溶媒を除
去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム中、10％エタノールで
溶出する。エタノールエーテル水から再結晶さ
せて表記化合物の三水和物を得る。融点55〜60
℃ (c) ２−〔４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチルピリジン
−３−イルメチル）−４−ピリミドン (b)の生成物1.25ｇを、10％パラジウム−炭素
0.5ｇおよびトリエチルアミン１mlを含有する
エタノール50mlに溶解し、350kPaの水素雰囲
気下で18時間振とうする。溶液を過し、液
を濃縮し、得られた生成物をエタノールから再
結晶させて表記の化合物0.6ｇを得る。融点192
〜194℃ 実施例 22 医薬組成物 成 分 量 ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン）−４−ピリミドン・トリ塩
酸塩 75mg シヨ糖 75mg 澱 粉 25mg タルク ５mg ステアリン酸 ２mg 成分を篩に通し、混合し、ハードゼラチンカプ
セルに入れる。 実施例 23 医薬組成物 成 分 量 ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 100mg 乳 糖 100mg 成分を篩に通し、混合し、ハードゼラチンカプ
セルに入れる。 他の式〔１〕の化合物も、実施例22および23の
方法により、医薬組成物に処方できる。 前記の実施例で得られた医薬組成物は、ヒスタ
ミンH2−受容体を遮断するため、前記の用量で
経口投与される。
る。 反応式３ 〔式中、Het′およびＺは式〔１〕と同じ；ａは
０；Halは塩素または臭素を意味する〕 式〔３〕のアミンは英国特許第1305547号およ
び第1338169号ならびに英国特許出願第31968／75
号および第31970／75号（各々特願昭51−092242
号および同51−092245号に対応する）に記載する
方法で製造できる。 式〔１〕の化合物はヒスタミンH2−受容体を
遮断する。すなわち、該化合物はメピラミンのよ
うなヒスタミンH1−拮抗剤では抑制されない
が、ブリムアミドによつて抑制されるヒスタミン
の生物学的作用を抑制する。例えば、本発明の化
合物は0.5〜16マイクロモル／Kgの用量の静脈内
投与でウレタン麻酔したラツトのルーメン潅流胃
からのヒスタミン刺激による胃酸の分泌を抑制す
ることが判明した。この方法は前記のアツシユお
よびシールド（AshおよびSchild）の文献に記載
されている。また、これらの化合物のヒスタミン
H2−拮抗剤としての作用は、前記アルシユおよ
びシールドの文献により、ヒスタミンH1−受容
体が介在しないとされるヒスタミンの他の作用を
抑制する能力によつて示される。例えば、該化合
物は摘出したモルモツトの心房やラツトの子宮に
対するヒスタミンの作用を抑制する。 本発明の化合物は胃酸の基底分泌およびペンタ
ガストリンまたは食物の刺激による分泌を抑制す
る。 さらに、本発明の化合物は、刺激剤によつて浮
腫を起させるラツト足浮腫テストのような通常の
テストにおいて抗炎症作用を示し、式〔１〕の化
合物を皮下注射するとラツトの足のハレが減少す
る。麻酔したネコの血圧を測定するような通常の
テストにおいても、ヒスタミンの血管拡張作用を
抑制する本発明の化合物の作用を示すことができ
る。本発明の化合物の活性レベルは、麻酔したラ
ツトにおける胃酸分泌を50％抑制する有効用量
（式〔１〕の化合物の多くは１〜10マイクロモ
ル／Kgである）および摘出したモルモツト心房の
ヒスタミン誘発頻摶を５％抑制する有効用量で示
される。 式〔１〕の化合物はまた、ヒスタミンH1−受
容体も遮断する。すなわち、該化合物はメピラミ
ン、ジフエンヒドラミンおよびクロロフエニラミ
ンによつて抑制されるヒスタミンの生物学的作用
を抑制する。例えば、本発明の化合物は摘出した
テンジクネズミの回腸におけるヒスタミンの作用
を抑制することが判明した。式〔１〕の化合物の
多くは、10-5モルからの用量でモルモツト回腸の
ヒスタミン刺激による収縮を抑制する。 治療用には、本発明の薬効を有する化合物は、
通常、該化合物の塩基形または医薬上許容される
酸付加塩の少なくとも１種を必須活性成分とし、
これと医薬担体を合してなる医薬組成物として投
与される。かかる付加塩には塩酸、臭化水素酸、
ヨウ化水素酸、硫酸、マレイン酸などとの塩が包
含され、対応する式〔１〕の塩基から常法、例え
ば、該塩基を低級アルカノール中で酸で処理する
か、イオン交換樹脂を用いて該塩基から直接もし
くは他の付加塩から所望の塩を形成させて都合よ
く得られる。 式〔１〕の化合物またはその医薬上許容される
酸付加塩と医薬担体からなる医薬組成物および式
〔１〕の化合物またはその医薬上許容される酸付
加塩を投与してヒスタミンH2−受容体を遮断す
る方法も本発明範囲のものである。用いる医薬担
体は例えば、固体でも液体でもよい。固体担体の
例としては、乳糖、白陶上、シヨ糖、タルク、ゼ
ラチン、寒天、ペクチン、アカシア、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸などが挙げられ
る。液体担体としてはシロツプ、落花生油、オリ
ーブ油、水などが挙げられる。 種々の剤形が採用できる。すなわち、固体担体
を用いる場合、錠剤、ハードゼラチンカプセル入
り粉末または顆粒またはトローチもしくはロゼン
ジとすることができる。固体担体の量は広範に変
えることができるが、約25mg〜約１ｇとすること
が好ましい。液体担体を用いる場合、シロツプ、
乳剤、ソフトゼラチンカプセル、アンプル入りの
ような滅菌注射液または水性もしくは非水性懸濁
液とすることができる。 該医薬組成物は、所望の製品に適した成分の混
合、顆粒化および打錠もしくは溶解のような工程
を包含する常法によつて製造される。 該活性成分は該組成物中にヒスタミンH2−受
容体を遮断する有効量を存在させる。投与は経口
的または非経口的に行なえる。 好ましくは、各投与単位に約50〜約250mgの活
性成分を含有させる。 該活性成分は１日１〜６回投与するのが好まし
い。１日の用量は約150〜約1500mgが好ましい。 有利には、該組成物を所望の投与方法に合せ
て、例えば、錠剤、カプセル、注射液または局所
用にクリームもしくは軟膏とする。 つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説
明するが、これらに限定されるものではない。 各実施例において、pA2（回腸）はヒスタミン
H1−拮抗作用を示す前記モルモツト回腸のヒス
タミン刺激による収縮抑制テストにおける値、
pA2（心房）はヒスタミンH2−拮抗作用を示す前
記モルモツト心房のヒスタミン誘発頻摶抑制テス
トにおける値、ED50は前記ラツトのルーメン潅
流胃からのヒスタミン刺激による胃酸分泌抑制テ
ストにおける値（マイクロモル／Kg）である。ま
た、LD50はマウスに静脈内投与したときの値
（マイクロモル／Kg）である。 実施例 １ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 (i) β−（４−ピリジル）プロピオン酸エチル
43.45ｇおよびギ酸エチル19.6ｇを６時間を要
し、氷塩浴で冷却したナトリウム線5.6ｇおよ
び乾燥エーテル150mlの撹拌混合液に加える。
この混合液を室温で18時間撹拌し、蒸発乾固
し、残渣をチオウレア18.45ｇおよびエタノー
ル130mlで処理し、７時間環流させる。混合液
を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解し、氷酢酸を
加えてPH４として固体生成物を沈殿させる。こ
の白色固体を取し、エタノールで洗滌して５
−（４−ピリジルメチル）−２−チオウラシルを
得る。融点320〜324℃（分解） (ii) ５−（４−ピリジルメチル）−２−チオウラシ
ル11.0ｇ、ヨウ化メチル7.2ｇおよび水酸化ナ
トリウム2.1ｇの水50mlおよびエタノール100ml
中溶液を60℃で30分間撹拌し、冷却し、過し
て５−（４−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドンを得る。融点179〜182℃（エ
タノール） (iii) ５−（４−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン5.9ｇおよび２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
4.3ｇの均一な混合物を145〜150℃で５時間加
熱し、冷却する。残渣を水でトリチユレート
し、エタノール性塩化水素で処理して表記の化
合物を得る。融点228〜233℃ 元素分析、C17H23Cl3N6OSとして、 実測値（％）：Ｃ、43.6；Ｈ、51.1；
Ｎ、17.6；Ｓ、7.2；Cl、21.95 理論値（％）：Ｃ、43.8；Ｈ、5.0；
Ｎ、18.0；Ｓ、6.9；Cl、22.8 LD50：161、pA2（回腸）4.75、pA2（心房）：
6.46、ED50：1.15 実施例 ２ ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミノ〕−５−（４−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン・トリ塩酸塩・ヘミ水化物 ５−（４−ピリジルメチル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン1.55ｇおよび２−（２−チアゾリ
ルメチルチオ）エチルアミン1.16ｇをときどき撹
拌しながら135〜140℃で加熱する。冷却後、この
反応混合物を水でトリチユレートし、稀エタノー
ル性塩化水素で酸性とし、蒸発乾固し、残渣をメ
タノールから再結晶させて表記の化合物を得る。
融点190〜195℃ 元素分析、C16H17N5OS2・3HCl・0.5H2Oとし
て、 実測値（％）：Ｃ、40.3；Ｈ、4.4；
Ｎ、14.5；Ｓ、13.3；Cl、21.7 理論値（％）：Ｃ、40.2；Ｈ、4.4；
Ｎ、14.7；Ｓ、13.4；Cl、22.3 pA2（回腸）：6.75、pA2（心房）6.36、ED50：
2.4 実施例 ３ ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・ジ塩酸塩 前記実施例２の方法に従つて、５−（４−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン
1.1ｇを２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン1.15ｇと反応させる。この反応
混合物を熱水でトリチユレートし、稀エタノール
性塩化水素で酸性とし、蒸発乾固し、残渣をエタ
ノールから再結晶させて表記の化合物を得る。融
点211〜215℃（分解） 元素分析、C18H18BrN5OS・2HClとして、 実測値（％）：Ｃ、42.65；Ｈ、3.9；
Ｎ、13.9；Ｓ、6.3 理論値（％）：Ｃ、42.8；Ｈ、4.0；
Ｎ、13.9；Ｓ、6.35 LD50：241、pA2（回腸）：6.69、pA2（心房）：
6.44、 ED50：2.13 実施例 ４ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−チエニルメ
チル）−４−ピリミドン・ジ塩酸塩 (i) ２−チエニルプロピオン酸エチル33.3ｇ、ギ
酸エチル14.1ｇおよびナトリウム4.2ｇをエー
テル120ml中で反応させ、この混合液を氷−塩
浴で冷却する。エーテルを蒸発させて、残渣を
チオウレア13.8ｇおよびエタノール100mlと共
に環流させる。エタノールを蒸発させ、残渣を
水に溶解し、酢酸を加えて５−（２−チエニル
メチル）−２−チオウラシルを沈殿させる（38
％）。融点212〜215℃（エタノール） (ii) ５−（２−チエニルメチル）−２−チオウラシ
ル4.5ｇを、ヨウ化メチル2.8ｇ、水酸化ナトリ
ウム0.8ｇ、水75mlおよびエタノール150mlの混
合液と共に65℃で加温し、５−（２−チエニル
メチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを
得る（89％）。融点170.5〜171.5℃（エタノー
ル） (iii) ５−（２−チエニルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン1.43ｇおよび２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ン1.03ｇの均一な混合物を140℃で６時間加熱
する。冷却した残渣を水洗し、稀エタノール性
塩化水素で処理して表記の化合物を得る。収率
40％、融点172〜176℃（エタノール−アセトニ
トリル） このジ塩酸塩をIRA400イオン交換カラムに通
し、1N臭化水素酸で溶出させ、溶出液を蒸発乾
固させ、エタノール−アセトニトリルから再結晶
させて対応するジ臭化水素酸塩を得る。融点199
〜203℃ 元素分析、C16H19N5OS2・2HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、36.7；Ｈ、4.2；
Ｎ、13.5；Ｓ、12.1；Br、30.6 理論値（％）：Ｃ、36.7；Ｈ、4.0；
Ｎ、13.4；Ｓ、12.2；Br、30.5 LD50：1.5、pA2（心房）：6.38、ED50：0.1 実施例 ５ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩・ヘミ水
化物 (i) β−（２−ピリジル）プロピオン酸エチル
19.24ｇおよびギ酸エチル8.5ｇを、1.75時間を
要して、二酸化炭素で冷却したナトリウム線
2.5ｇおよび乾燥エーテル80mlの撹拌混合液に
加える。この混合液を室温で21時間撹拌し、蒸
発乾固させ、残渣をチオウレア8.2ｇおよびエ
タノール70mlで処理し、7.5時間環流させる。
この混合液を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解
し、氷酢酸を加えて、PH５とする。白色の沈殿
を取し、水洗し、水−酢酸から再結晶させて
５（２−ピリジルメチル）−２−チオウラシル
を得る。融点262〜267℃（分解） (ii) ５−（２−ピリジルメチル）−２−チオウラシ
ル6.6ｇ、ヨウ化メチル4.3ｇおよび水酸化ナト
リウム2.5ｇの水100mlおよびエタノール100ml
中溶液を70℃で30分間撹拌し、冷却し、氷酢酸
を加えてPH５とする。この溶液の一部を蒸発さ
せ、氷浴中で冷却する。沈殿を取し、エタノ
ールから再結晶させて５−（２−ピリジルメチ
ル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを得
る。融点195〜197.5℃ (iii) ５−（２−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン4.7ｇおよび２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
3.4ｇの均一な混合物を130〜135℃で７時間加
熱する。冷却した残渣を熱水でトリチユレート
し、稀エタノール性塩化水素で処理し、表記の
化合物を得る。融点207〜210℃（水性エタノー
ル） 元素分析、C17H20N6OS・3HCl・0.5H2Oとして、 実測値（％）：Ｃ、42.8；Ｈ、4.9；
Ｎ、17.8；Ｓ、6.9；Cl-、21.8 理論値（％）：Ｃ、43.0；Ｈ、5.1；
Ｎ、17.7；Ｓ、6.8；Cl-、22.4 LD50：19.8、pA2（回腸）：4.9、pA2（心房）
7.22、ED50：0.2 実施例 ６ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 (i) β−（３−ピリジル）プロピオン酸エチル
38.9ｇおよびギ酸エチル17.0ｇを、2.25時間を
要して、氷浴で冷却したナトリウム線5.0ｇお
よび乾燥エーテル150mlの撹拌混合液に加え
る。この混合液を室温で22時間撹拌し、蒸発乾
固させ、残渣をチオウレア16.5ｇおよびエタノ
ール130mlで処理し、８時間環流させる。混合
液を蒸発乾固させ、残渣を水に溶解し、酢酸を
加えて、PH５とし、５−（３−ピリジルメチ
ル）−２−チオウラシルを得る。融点271〜274
℃（分解）（酢酸−水） (ii) ５−（３−ピリジルメチル）−２−チオウラシ
ル11.0ｇ、ヨウ化メチル7.1ｇおよび水酸化ナ
トリウム4.2ｇの水150mlおよびエタノール150
ml中溶液を65℃で40分間撹拌し、冷却し酢酸を
加えてPH５とする。この溶液を一部蒸発させ、
冷却し、過し、５−（３−ピリジルメチル）−
２−メチルチオ−４−ピリミドンを得る。融点
247〜249℃（エタノール−酢酸） (iii) ５−（３−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン6.55ｇおよび２−〔５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ン4.8ｇの均一な混合物を130〜135℃で７時間
加熱する。冷却した混合物を熱水でトリチユレ
ートし、稀エタノール性塩化水素で処理して表
記の化合物を得る。融点237〜241℃（エタノー
ル−水） 元素分析、C17H20N6OS・3HClとして、 実測値（％）：Ｃ、43.7；Ｈ、5.2；
Ｎ、17.4；Ｓ、6.5；Cl-、22.0 理論値（％）：Ｃ、43.8；Ｈ、5.0；
Ｎ、18.0；Ｓ、6.9；Cl-、22.8 LD50：24.7、pA2（心房）：6.98、ED50：0.05 実施例 ７ ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ臭化水素酸塩 ５−（２−ピリジルメチル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン1.5ｇおよび２−（３−ブロモ−２
−ピリジルメチルチオ）エチルアミン1.6ｇの均
一な混合物を130℃で６時間加熱する。冷却後、
残渣を熱水でトリチユレートし、稀臭化水素酸で
処理して表記の化合物を得る。収率44.5％、融点
225〜230℃（分解）（メタノール−水） 元素分析、C18H18BrN5OS・3HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、32.1；Ｈ、3.1；
Ｎ、10.5；Ｓ、4.8；Br-、35.0 理論値（％）：Ｃ、32.0；Ｈ、3.1；
Ｎ、10.4；Ｓ、4.8；Br-、35.5 LD50：80.7、pA2（回腸）6.25、pA2（心房）
6.79、ED50：2.72 実施例 ８ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−チアゾリル
メチル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 (i) ２−チアゾールアクリル酸26.76ｇおよび濃
硫酸10mlのエタノール150ml中溶液を18時間環
流させる。この溶液を一部蒸発させ、水に溶解
させる。この溶液をエーテルで抽出し、このエ
ーテル抽出液を蒸発させて２−チアゾールアク
リル酸エチルを得る。 (ii) ２−チアゾールアクリル酸エチル14.8ｇをエ
タノール170mlに溶解し、10％パルジウム−炭
素を用い、40℃、50psiで水素添加し、２−チ
アゾールプロピオン酸エチルを得る。 (iii) ２−チアゾールプロピオン酸エチル14.2ｇお
よびギ酸エチル5.9ｇを、2.25時間を要して、
氷浴で冷却したナトリウム線1.8ｇおよび乾燥
エーテル65mlの撹拌混合液に加える。この混合
液を室温で21時間撹拌し、蒸発乾固し、チオウ
レア5.8ｇおよびエタノール60mlで処理し、９
時間環流させる。前記実施例５(i)の方法に従つ
て固体生成物を得、５−（２−チアゾールメチ
ル）−２−チオウラシルを得る。融点275〜280
℃（分解）（酢酸） (iv) ５−（２−チアゾールメチル）−２−チオウラ
シル4.8ｇ、ヨウ化メチル3.0ｇおよび水酸化ナ
トリウム0.9ｇの水75mlおよびエタノール150ml
中溶液を70℃で30分間撹拌する。前記実施例５
(ii)の方法に従つて固体生成物を得、５−（２−
チアゾールメチル）−２−メチルチオ−４−ピ
リミドンを得る。融点181〜1182.5℃（エタノ
ール） (v) ５−（２−チアゾールメチル）−２−メチルチ
オ−４−ピリミドン1.4ｇおよび２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミ
ノ1.0ｇの均一な混合物を145〜150℃で６時間
加熱する。この冷却した残渣を熱水でトリチユ
レートし、稀エタノール性塩化水素で処理して
表記の化合物を得る。融点208〜211℃（エタノ
ール−水） 元素分析、C15H18N6OS2・3HClとして、 実測値（％）：Ｃ、38.9；Ｈ、4.7；
Ｎ、17.9；Ｓ、13.5；Cl、21.6 理論値（％）：Ｃ、38.2；Ｈ、4.5；
Ｎ、17.8；Ｓ、13.6；Cl22.5 LD50：16.5、pA2（回腸）：5.05、pA2（心
房）：7.38、ED50：0.07 実施例 ９ ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドン・トリ臭化水素酸塩 前記実施例２の方法に従つて、５−（３−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン
1.74ｇを２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチ
ルアミン1.30ｇと反応させる。反応混合物を熱水
でトリチユレートし、稀臭化水素酸で処理して表
記の化合物を得る。融点229〜233.5℃（メタノー
ル−水） 元素分析、C16H17N5OS2・3HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、32.1；Ｈ、3.4；
Ｎ、11.7；Ｓ、10.3；Br-、39.9 理論値（％）：Ｃ、31.9；Ｈ、3.4；
Ｎ、11.6；Ｓ、10.7；Br-、39.8 LD50：141、pA2（回腸）：6.08、pA2（心房）
7.24、ED50：0.09 実施例 10 ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ臭化水素酸塩 前記実施例２の方法に従つて、５−（３−ピリ
ジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドン
1.27ｇを２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミン1.35ｇと反応させる。この反
応混合物を熱水でトリチユレートし、稀臭化水素
酸で処理して表記の化合物を得る。融点217〜
220.5℃（メタノール） 元素分析、C18H18BrN5OS・3HBrとして、 実測値（％）：Ｃ、32.1；Ｈ、3.2；
Ｎ、10.2；Ｓ、45；Br、47.5 理論値（％）：Ｃ、32.0；Ｈ、3.1；
Ｎ、10.4；Ｓ、4.8；Br47.4 LD50：56.3、pA2（回腸）：7.03、pA2（心
房）：6.89、ED50：0.36 実施例 11 前記実施例６の方法において、２−（５−メチ
ル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
の代りに、 (a) ２−（３−メトキシ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン (b) ２−（３−クロロ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン (c) ２−（３−フルオロ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン (d) ２−（３−ヨード−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン を用い、各々、 (a) ２−〔２−（３−メトキシ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドン・融点155〜156.5℃
（pA2（回腸）：6.24、pA2（心房）：7.25、
ED50：0.11） (b) ２−〔２−（３−クロロ−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン、融点134〜135.5℃
（pA2（回腸）：6.9、pA2（心房）：7.34、
ED50：0.13） (c) ２−〔２−（３−フルオロ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメ
チル−４−ピリミドン、融点107.5〜109.5℃
（pA2（回腸）：5.78、pA2（心房）：7.52、
ED50：0.14） (d) ２−〔２−（３−ヨード−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン、融点118〜125.5℃
（pA2（回腸）：7.32、pA2（心房）：6.89、
ED50：0.21） を得る。 実施例 12 (i) ２−クロロ−３−ニトロピリジンをテトラヒ
ドロフラン中、２−（２−シアノエチル）マロ
ン酸ジエチルエステルおよび水素化ナトリウム
と反応させて１−（３−ニトロ−２−ピリジ
ル）−１・１−ビス（カルボエトキシ）ブチロ
ニトリル（融点93.5〜94.5℃）を得、アルカリ
性加水分解し、酸性化して２−（３−シアノプ
ロピル）−３−ニトロピリジン塩酸塩を得る。
（融点142〜145.5℃）。パラジウム−炭素上、水
素で環元して３−アミノ−２−（３−シアノプ
ロピル）ピリジンを得、これを亜硝酸ナトリウ
ムおよび硫酸で処理し、加温して２−（３−シ
アノプロピル）−３−ヒドロキシピリジンを得
る。 ジメチルスルホキシド中、ヨウ化メチルおよ
びナトリウムエトキシでアルキル化し、つい
で、水素化アルミニウムリチウムで環元して４
−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチルアミ
ンを得る。また、ジメチルスルホキシド中、ヨ
ウ化エチレンおよびナトリウムエトキシドでア
ルキル化し、ついで、水素化アルミニウムリチ
ウムで還元して４−（３−エトキシ−２−ピリ
ジル）ブチルアミンを得る。３−アミノ−２−
（３−シアノプロピル）ピリジンを水素化アル
ミニウムリチウムで還元した４−（３−アミノ
−２−ピリジル）ブチルアミンを得る。４−
（３−アミノ−２−ピリジル）ブチルアミン
を、塩酸中塩化第一銅または臭化水素酸中臭化
第一銅でジアゾ化して、各々、４−（３−クロ
ロ−２−ピリジル）ブチルアミンおよび４−
（３−ブロモ−２−ピリジル）ブチルアミンを
得る。 (ii) 前記実施例６の方法において、２−（５−メ
チル−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルア
ミンの代りに、 (a) ４−（５−メチル−４−イミダゾリル）ブ
チルアミン (b) ４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン (c) ４−（３−エトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン (d) ４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブチル
アミン (e) ４−（３−ブロモ−２−ピリジル）ブチル
アミン (f) ４−（３−アミノ−２−ピリジル）ブチル
アミン を用い、各々、 (a) ２−〔４−（５−メチル−４−イミダゾリ
ル）ブチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル−４−ピリミドン・トリ塩酸塩、融点242
〜246℃（pA2（回腸）：5.78、pA2（心
房）：6.62、ED50：0.125） (b) ２−〔４−（３−メトキシ２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点117〜118℃（LD50：
88.4、pA2（回腸）：7.84、pA2（心房）：
7.37、ED50：0.23） (c) ２−〔４−（３−エトキシ−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）
−４−ピリミドン、融点135〜136℃（pA2
（回腸）：7.65、pA2（心房）：6.71、
ED50：1.10） (d) ２−〔４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点146〜147.5℃（pA2
（回腸）：8.23、pA2（心房）：6.78、
ED50：0.56） (e) ２−〔４−（３−ブロモ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点159〜162℃（pA2（回
腸）：8.67、pA2（心房）：6.5、ED50：
0.4） (f) ２−〔４−（３−アミノ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン、融点130〜131.5℃（LD50：
141、pA2（回腸）：8.84、pA2（心房）：
6.64、ED50：0.42） を得る。 実施例 13 (i) ３−キノリルアクリル酸63.71ｇおよび濃硫
酸25mlのエタノール350ml中の溶液を18時間還
流させる。生成物を前記実施例８(i)の方法に従
つて単離し、３−キノリルアクリル酸エチルを
得る。融点86.5〜88℃（エタノール−水） 元素分析、C14H13NO2として 実測値（％）：Ｃ、73.8；Ｈ、5.8；Ｎ、6.0 理論値（％）：Ｃ、74.0；Ｈ、5.8；Ｎ、6.2 (ii) ３−（３−キノリル）アクリル酸エチル5168
ｇをエタノール170mlに溶解し、10％パラジウ
ムー炭素を用い、37℃、50p.s.i.で水素添加し
て３−（３−キノリル）プロピオン酸エチルを
得る。 (iii) ３−（３−キノリル）プロピオン酸エテル
47.99ｇおよび酸エチル16.3ｇを、３時間を要
して氷浴で冷却したナトリウム線4.8ｇおよび
乾燥エーテル150mlの撹拌混合液に加える。混
合液を室温で20時間撹拌し、蒸発乾固し、残渣
をチオウレア15.9ｇおよびエタノール130mlで
処理し、７時間還流させる。混合液を蒸発乾固
し、残渣を水に溶解し、酢酸を加えてPH４とす
る。混合液を過て５−（３−キノリルメチ
ル）−２−チオウラシルを得る。融点281〜286
℃（分解）（酢酸−水） (iv) 水200mlおよびエタノール200ml中、５−（３
−キノリルメチル）−２−チオウラシル17.5
ｇ、ヨウ化メチル9.2ｇおよび水酸化ナトリウ
ム5.4ｇの溶液を75℃で１間撹拌し、放冷し、
酢酸を加えてPH４とし、固体を取して５−
（３−キノリルメチル）−２−メチルチオ−４−
ピリミドンを得る。融点215.5〜218℃（エタノ
ール） (v) ５−（３−キノリルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドン2.1ｇおよび２−（５−メチル
−４−イミダゾリルメチルチオ）エチルアミン
1.3ｇの均一な混合物を150〜155℃で６時間加
熱する。冷却した混合物を熱水でトリチユレー
トし、稀エタノール性塩化水素で処理して２−
〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチ
オ）エチルアミノ〕−５−（３−キノリルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩を得る。融
点184〜189℃（エタノール−水）、LD50：
129、pA2（回腸）：5.93、pA2（心房）：
6.12、ED50：0.34 実施例 14 ５−（３−キノリルメチル）−２−メチルチオ−
４−ピリミドン2.0ｇおよび２−（２−チアゾリル
メチルチオ）エチルアミン1.2ｇの均一な混合物
を145℃で４時間加熱する。冷却後、残渣を熱水
でトリチユレートし、稀エタノール性塩化水素で
処理して２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）
エチルアミノ〕−５−（３−キノリルメチル）−４
−ピリミドン・トリ塩酸塩を得る。融点202〜205
℃（エタノール−水）、pA2（回腸）：6.17、pA2
（心房）：6.28、ED50：1.49 実施例 15 (i) ピリジン−３−カルボキシアルデヒド48ｇ、
アセト酢酸エチル52ｇ、40％水性酢酸ピペリジ
ン4.8ｇおよび５％パラジウム−炭素（50％湿
潤、2.48ｇ）の混合物を100p.s.i.、30℃で22時
間水素添加する。混合物をエーテルで稀釈し、
過し、液を蒸発させ、減圧下で蒸留して２
−（３−ピリジルメチル）アセト酢酸エチルを
得る。沸点146℃／１mmHg。このエステルを、
チオウレアおよびナトリウムエトキシドと共に
エタノール中で還流し、ついで、混合物を酸性
化して５−（３−ピリジルメチル）−３−メチル
−２−チオウラシルを得る。融点328〜331℃ (ii) ５−（３−ピリジルメチル）−６−メチル−２
−チオウラシルを０℃にて、エタノール中、ヨ
ウ化メチルおよびナトリウムエトキシドで処理
し、ついで酸性化して２−メチルチオ−５−
（３−ピリジルメチル）−６−メチル−４−ピリ
ミドンを得る。融点208〜211℃ (iii) ２−メチルチオ−５−（３−ピリジルメチ
ル）−６−メチル−４−ピリミドンを、160〜
170℃で、 (a) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン (b) ２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オ）エチルアミン と縮合させて、各々、 (a) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
６−メチル−４−ピリミドン、融点118〜121
℃（pA2（回腸）：5.68、pA2（心房）：
6.72、ED50：2.0） (b) ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジル
メチル）−６−メチル−４−ピリミドン、融
点159〜162℃（pA2回腸）：6.34、pA2（心
房）：6.87、ED50：1.1） を得る。 (iv) ２−メチルチオ−５−（３−ピリジルメチ
ル）−６−メチル−４−ピリミドンを還流ピリ
ジン中、２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミンで25時間処理し、つ
いで、混合液を蒸発させ、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
メタノール、（５：１）で溶出させて２−〔２−
（５−メチル−４−イミダゾリルメチルチオ）
エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−
６−メチル−４−ピリミドンを得る。融点128
〜131℃、pA2（回腸）：5.33、pA2（心房）：
6.62、ED50：0.34） 実施例 16 (i) ６−メチルピリジン−２−カルボキシアルデ
ヒドを、ピペリジン触媒を用いてピリジン中マ
ロン酸と縮合させて２−（６−メチル−３−ピ
リジル）アクリル酸を調製し（融点213〜215.5
℃）、これを対応するエチルエステル（融点36
〜37℃）に変換する。これを水素およびパラジ
ウム−炭素で還元して油状の３−（６−メチル
−３−ピリジル）プロピオン酸エチルを得る。 (ii) 前記実施例１(i)の方法に従い、３−（６−メ
チル−３−ピリジル）プロピオン酸エチルをナ
トリウムおよびギ酸エチルで処理して５−（６
−メチル−３−ピリジルメチル）−２−チオウ
ラシルを得る（融点240〜241℃）。これを前記
実施例１(ii)の方法により５−（６−メチル−３
−ピリジルメチル）−２−メチルチオ−４−ピ
リミドンに変換する。融点197〜198.5℃ (iii) 前記実施例１(iii)の方法に従い、５−（６−メ
チル−３−ピリジルメチル）−２−メチルチオ
−４−ピリミドンを、 (a) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミン (b) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン (c) ２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチルチ
オエチルアミン (d) ４−（５−メチル−４−イミダゾリル）ブ
チルアミン (e) ４−（３−メトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン (f) ４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブチル
アミン (g) ４−（２−ピリジル）ブチルアミン (h) ４−（３−エトキシ−２−ピリジル）ブチ
ルアミン で処理して、各々、 (a) ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メチ
ル−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン・トリ塩酸塩、融点210〜214℃（LD50：
121、pA2（回腸）：5.49、pA2（心房）：
7.05、ED50：0.09） (b) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩、
融点187〜190℃（LD50：476、pA2（回
腸）：6.48、pA2（心房）：7.21、ED50：
0.27） (c) ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メチル−
３−ピリジルメチル）−４−ピリミドン・ト
リ塩酸塩、融点193〜196℃（LD50：124、
pA2（回腸）：7.15、pA2（心房）：6.85、
ED50：0.18） (d) ２−〔４−（５−メチル−４−イミダゾリ
ル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−
ピリジルメチル）−４−ピリミドン・トリ酸
塩酸、融点189〜190℃（pA2（回腸）：
6.7、pA2（心房）：6.45、ED50：0.16） (e) ２−〔４−（３−メトキシ−２−ピリジル）
ブチルアノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩、
融点209〜210℃（LD50：318、pA2（回
腸）：7.77、pA2（心房）：6.66、ED50：
0.21 (f) ２−〔４−（３−クロロ−２−ピリジル）ブ
チルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリジ
ルメチル）−４−ピリミドン遊離塩基、融点
132〜133℃（LD50：237、pA（回腸）：
8.6、pA2（心房）：6.94、ED50：0.73） (g) ２−〔４−（２−ピリジル）ブチルアミノ〕
−５−（６−メチル−３−ピリジルメチル）−
４−ピリミドン遊離塩基、融点156.5〜157.5
℃（pA2（回腸）：7.28、pA2（心房）：
6.5、EP50：0.4） (h) ２−〔４−（３−エトキシ−２−ピリジル）
ブチルアミノ〕−５−（６−メチル−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン遊離塩基、融
点104〜105℃（pA2（心房）：6.82、ED50：
1.11） を得る。 実施例 17 (i) ギ酸エチル111ｇおよび２−ブタノン108ｇの
混合物を水素化ナトリウムの油中撹拌混合液
（50%w/w、72ｇ）に滴下し、混合液を一夜放
置する。エーテル800mlを加え、固体101ｇを
取する。この固体にシアノアセトアミド69.5
ｇ、酢酸ピペリジン（ピペリジンを酢酸７mlお
よび水18mlに混合液が塩基性となるまで加えて
調製）および水400mlを加え、混合液を還流下
で２時間加熱し、放冷する。混合液を酢酸で酸
性にし、析出した固体を水性エタノールから再
結晶させて３−シアノ−５・６−ジメチル−２
−ヒドロキシピリジン43.5ｇを得る。 (ii) ３−シアノ−５・６−ジメチル−２−ヒドロ
キシピリジン42ｇおよび五塩化リン81ｇの均一
な混合物を140〜160℃で２時間加熱する。塩化
ホスホリルを減圧下で蒸留し、氷−水500ｇを
残渣に加える。混合液を水性水酸化ナトリウム
でPH７に調整し、エーテルで抽出する。エーテ
ル抽出液を蒸留して油を得、これを石油エーテ
ル（沸点60〜80℃）から結晶させて２−クロロ
−３−シアノ−５・６−ジメチルピリジン25.3
ｇを得る。融点83〜87℃ (iii) ２−クロロ−３−シアノ−５・６−ジメチル
ピリジン21.5ｇ、セミカルバジド塩酸塩24.0ｇ
酢酸ナトリウム42.3ｇ、水225mlおよびメタノ
ール475mlの混合液を、ラネーニツケル触媒５
ｇを用い、50p.s.i.、50℃で水素添加する。混
合液を水750mlに加え、過する。固体を取
して水130mlに懸濁し、濃塩酸70mlを加え、混
合液を100℃で１時間加熱する。40%w/wホル
マリン120mlを加え、混合液を100℃でさらに
0.5時間加熱し、放冷する。酢酸ナトリウム95
ｇおよび水250mlを加え、混合液をエーテルで
抽出し、抽出液を５％水性炭酸カリウムで洗浄
し、蒸発させて２−クロロ−５・６−ジメチル
−３−ピリジンカルボキシアルデヒド13.24ｇ
（60％）を得る。融点69〜70℃ (iv) ２−クロロ−５・６−ジメチル−３−ピリジ
ンカルボキシアルデヒド16.85ｇ、マロン酸
11.45ｇ、ピペリジン10mlおよびピリジン100ml
の混合液を還流下で１時間加熱し、蒸発させて
油を得る。この油を2N水酸化ナトリウム溶液
に溶解し、クロロホルムで抽出する（捨て
る）。水層を塩酸で酸性にし、クロロホルムで
抽出する。クロロホルム抽出液を水洗し、蒸発
させて３−（２−クロロ−５・６−ジメチル−
３−ピリジル）アクリル酸18.3ｇ（87％）を得
る。融点150〜158℃。この酸を、エタノールお
よび硫酸を用いてエステル化し、エチルエステ
ルを得る。融点85〜88℃ (v) エタノール500ml中、３−（２−クロロ−５・
６−ジメチル−３−ピリジル）アクリル酸エチ
ル32.7ｇを、５％パラジウム−炭酸３ｇを用
い、25〜30℃、50p.s.i.で水素添加する。混合
液を過し、液を蒸発させて油を得、これを
クロロホルムおよびＮ塩酸の間で分配する。水
層を水性水酸化ナトリウムで塩基性にし、クロ
ロホルムで抽出し、クロロホルム抽出液を蒸発
させて油状の３−（５・６−ジメチル−３−ピ
リジル）プロピオン酸エチル21.8ｇ（80％）を
得る。 (vi) 前記実施例13(iii)の方法に従い、３−（５・６
−ジメチル−３−ピリジル）プロピオン酸エチ
ルをジメトキシエタン中、ギ酸エチルおよび水
素化ナトリウムと反応させて３−（５・６−ジ
メチル−３−ピリジル）−２−ホルミルプロピ
オン酸エチルを得る。融点148〜149℃。このエ
ステルを、前記実施例１(i)および(ii)の方法に従
つてチオウレアおよびヨウ化メチルで順次処理
して５−（５・６−ジメチル−３−ピリジルメ
チル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを
得、この化合物を２−（３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）エチルアミンと140℃で６時
間反応させて２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリ
ジルメチルチオ）エチルアミノ〕−５−（５・６
−ジメチル−３−ピリジルメチル）−４−ピリ
ミドンを得る。融点105〜107℃、pA2（心
房）：8.10、ED50：0.04 実施例 18 (i) ２−メトキシ−５−シアノピリジン61.26
ｇ、セミカルバジド塩酸塩76.4ｇ、酢酸ナトリ
ウム74.92ｇ、エタノール1300mlおよび水400ml
の混合液を、ラネーニツケル触媒1.0ｇを用
い、50p.s.i.で水素添加する。混合液を容量500
mlに蒸発させ、水1000mlを加え、混合液を０℃
で一夜放置する。混合液を過し、固体を水洗
し、10％塩酸1000mlに溶解する。36%w/vホル
ムアルデヒド溶液450mlを加え、混合液を15分
間加温し、放冷し、水900ml中酢酸ナトリウム
298.5ｇの溶液に加える。この混合液をエーテ
ル500mlで３回抽出し、油出液を合し、水性炭
酸カリウムおよび水で順次洗浄し、乾燥し、蒸
発させて６−メトキシピリジン−３−カルボキ
シアルデヒド31.5ｇ（50％）を得る。融点48〜
49℃ (ii) ６−メトキシピリジン−３−カルボキシアル
デヒド2.34ｇ、マロン酸モノエチル4.51ｇ、ピ
リジン12mlおよびピペリジン（６滴）の混合液
を還流下で５時間加熱し、蒸発させて油を得
る。この油をエーテルと稀水性アンモニア間で
分配する。エーテル層を水洗し、蒸発させて油
を得、これを放置して結晶させ、３−（６−メ
トキシ−３−ピリジル）アクリル酸エチル2.8
ｇ（79％）を得る。融点49〜52℃ (iii) エタノール160ml中、３−（６−メトキシ−３
−ピリジル）アクリル酸エチル32.33ｇを、５
％パラジウム−炭素0.2ｇを用い、50p.s.i.、40
℃で水素添加する。混合液を過し、液を蒸
発させて油状の３−（６−メトキシ−３−ピリ
ジル）プロピオン酸エチル32.7ｇを得る。 (iv) ３−（６−メトキシ−３−ピリジル）プロピ
オン酸エチル32.74ｇおよびギ酸エチル17.22ｇ
の混合液を、−２℃に冷却した１・２−ジメト
キシエタン50ml中、油中水素化ナトリウム（50
％）9.38ｇの撹拌懸濁液に1.5時間を要して滴
下し、室温で一夜放置し、氷上に注ぐ。混合液
をエーテルで抽出し（捨てる）、水層を2N硫酸
でPH５に調整する。油を沈殿させ、放置して結
晶させ、２−ホルミル−３−（−６メトキシ−
３−ピリジル）プロピオン酸エチル25.9ｇ（70
％）を得る。融点91.5〜94℃。水性エタノール
から再結晶させた試料の融点93〜94℃ このエステルを前記実施例１(i)および(ii)の方
法に従い、チオウレアおよびヨウ化メチルで順
次処理して５−（６−メトキシ−ピリジルメチ
ル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを得、
この化合物を、140℃で６時間、 (a) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミン (b) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン と反応させて、各々、 (a) ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（６−メト
キシ−３−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン・トリ塩酸塩、融点205〜209℃（LD50：
230、pA2（回腸）5.53、pA2（心房）6.86、
ED50：0.06） (b) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（６−メトキシ−３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン、融点95〜97
℃（LD50：236、pA2（回腸）：6.18、pA2
（心房）：6.72、ED50：0.34） を得る。 実施例 19 (i) ナトリウム20.8ｇをメタノール285mlに溶解
し、メタノールジオキサン（１：１）850ml中
２−クロロ−４−シアノピリジン115.53ｇの溶
液を加え、混合液を還流下で2.5時間沸騰さ
せ、放冷する。混合液を過し、液を蒸発さ
せて容量を200mlに減じ、水400mlを加える。析
出した固体を取して２−メトキシ−４−シア
ノピリジン57.2ｇ（51％）を得る。融点93〜
95.5℃ (ii) ２−メトキシ−４−シアノピリジン57.2ｇ、
セミカルバジド塩酸塩71.25ｇ、酢酸ナトリウ
ム69.86ｇ、エタノール1200mlおよび水370mlの
混合液を、ラネーニツケル触媒1.0ｇを用い、
50p.s.i.で水素添加する。混合液を容量450mlに
蒸発させ、水900mlを加え混合液を０℃で一夜
放置する。混合液を過し、固体を水洗し、10
％塩酸950mlに溶解する。36%w/vホルムアル
デヒド溶液420mlを加え、混合液を30分間加温
し、放冷し、水840ml中酢酸ナトリウム280ｇ溶
液に加える。混合液をエーテル500mlで３回抽
出し、抽出液を合し、水性炭酸カリウムおよび
水で順次洗浄し、乾燥し、蒸発させて２−メト
キシピリジン−４−カルボキシアルデヒド
20.53ｇ（35％）を得る。融点33〜35℃。石油
エーテルから再結晶させた試料の融点33〜36℃ (iii) 前記実施例18(ii)〜(iv)の方法において、６−
メ
トキシピリジン−３−カルボキシアルデヒドの
代わりに、２−メトキシピリジン−４−カルボ
キシアルデヒドを用いて、油状の２−ホルミル
−（２−メトキシ−４−ピリジル）プロピオン
酸エチルを得る。 このエステルを前記実施例１(i)および(ii)の方
法に従い、チオウレアおよびヨウ化メチルで順
次処理して５−（２−メトキシ−４−ピリジル
メチル）−２−メチルチオ−４−ピリミドンを
得、この化合物を、140℃で６時間、 (a) ２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチ
ルチオ）エチルアミン (b) ２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチル
アミン と反応させて、各々、 (a) ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−メト
キシ−４−ピリジルメチル）−４−ピリミド
ン、融点177〜178℃（LD50：240、pA2（回
腸）：4.84、pA2（心房）：6.84、ED50：
0.06） (b) ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（２−メトキシ−４−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン、融点105.5〜
106.5℃（pA2（回腸）：5.78、pA2（心房）
6.57、ED50：0.32） を得る。 実施例 20 (i)(a) ２−（４−メチルピリジン−２−イルメチ
ルチオ）エチルアミン・ジ臭化水素酸塩 ２−ヒドロキシメチル−４−メチルピリジ
ン3.75ｇおよびシステアミン塩酸塩3.5ｇの
混合物を48％臭化水素酸60ml中で７時間還流
し、溶媒を真空下で除去する。生成物をエタ
ノールから再結晶させて針状晶の表記化合物
5.13ｇを得る。融点173〜174℃ (b) ２−〔２−（４−メチルピリジン−２−イル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリ
ジルメチル）−４−ピリミドン (a)からの生成物1.6ｇを稀水酸化ナトリウム
10mlに稀釈し、クロロホルム（３×10ml）で抽
出する。クロロホルム抽出液を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、溶媒を除去し、生成物を、２−
ニトロアミノ−５−（３−ピリジルメチル）−４
−ピリミドン1.0ｇを含有するエタノール10ml
中で36時間還流する。溶媒を除去し、生成物を
シリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、ク
ロロホルム中、10%w/wメタノールで溶出さ
せる。エタノール−ジエチルエーテルから再結
晶させて表記の化合物0.95ｇを得る。融点128
〜129℃ 元素分析、CC19H21N50Sとして、 実測値（％）：Ｃ、61.73；Ｈ、5.76；
Ｎ、19.01；Ｓ、8.90 理論値（％）：Ｃ、62.10；H5.76；
Ｎ、19.06；Ｓ、8.70 実施例 21 (a) ４−（３−ベンジルオキシピリジン−２−イ
ル）ブチルアミン 水素化ナトリウム0.88ｇをジメチルスルホキ
シド45ml中、３−ヒドロキシ−２−３−シアノ
プロピル）ピリジン6.0ｇの溶液に20℃で30分
を要して加える。この溶液を40分間撹拌し、ジ
メチルスルホキシド10ml中、臭化ベンジル4.4
mlを加え、得られた溶液を２時間撹拌する。真
空下で溶媒を除去し、残渣を水75mlに溶解し、
クロロホルム（３×75ml）で抽出する。クロロ
ホルム抽出液を合し、硫酸マグネシウム上で乾
燥し、溶媒を除去して油を得る。これを乾燥テ
トラヒドロフラン100mlに溶解し、テトラヒド
ロフラン60ml中、水素化アルミニウムリチウム
3.75ｇの懸濁液に滴下する。この懸濁液を２時
間撹拌し、ついで、テトラヒドロフラン40ml
中、水3.75mlを、50分を要して加え、さらに、
16％水酸化ナトリウム溶液3.75mlおよび水
11.25mlを加える。混合液を過し、液を濃
縮乾固し、残渣を水とクロロホルムの間で分配
させる。生成物をPH11でクロロホルムにて抽出
し、油状の表記化合物6.2ｇを得る。 (b) ２−〔４−（３−ベンジルオキシピリジン−２
−イル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチルピリ
ジン−３−イルメチル）−４−ピリミドン ピリジン15ml中、４−（３−ベンジルオキシ
ピリジン−２−イル）ブチルアミン2.77ｇおよ
び２−ニトロアミノ−５−（６−メチルピリジ
ン−３−イルメチル）−４−ピリミジン2.61ｇ
の混合物を18時間還流する。真空下で溶媒を除
去し、残渣をシリカゲル上でクロマトグラフイ
ーに付し、クロロホルム中、10％エタノールで
溶出する。エタノールエーテル水から再結晶さ
せて表記化合物の三水和物を得る。融点55〜60
℃ (c) ２−〔４−（３−ヒドロキシピリジン−２−イ
ル）ブチルアミノ〕−５−（６−メチルピリジン
−３−イルメチル）−４−ピリミドン (b)の生成物1.25ｇを、10％パラジウム−炭素
0.5ｇおよびトリエチルアミン１mlを含有する
エタノール50mlに溶解し、350kPaの水素雰囲
気下で18時間振とうする。溶液を過し、液
を濃縮し、得られた生成物をエタノールから再
結晶させて表記の化合物0.6ｇを得る。融点192
〜194℃ 実施例 22 医薬組成物 成 分 量 ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン）−４−ピリミドン・トリ塩
酸塩 75mg シヨ糖 75mg 澱 粉 25mg タルク ５mg ステアリン酸 ２mg 成分を篩に通し、混合し、ハードゼラチンカプ
セルに入れる。 実施例 23 医薬組成物 成 分 量 ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドン・トリ塩酸塩 100mg 乳 糖 100mg 成分を篩に通し、混合し、ハードゼラチンカプ
セルに入れる。 他の式〔１〕の化合物も、実施例22および23の
方法により、医薬組成物に処方できる。 前記の実施例で得られた医薬組成物は、ヒスタ
ミンH2−受容体を遮断するため、前記の用量で
経口投与される。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Hetは低級アルキル置換４−イミダゾリ
ル環、２−ピリジル環（低級アルコキシ、ハロゲ
ンまたはアミノで置換されていてもよい）または
２−チアゾリル環；Ｙは硫黄またはメチレン基；
Ｚは水素または低級アルキル；Het′は２−、３−
もしくは４−ピリジル（低級アルキルまたは低級
アルコキシで置換されていてもよい）、２−チエ
ニル、２−チアゾリルまたは３−キノリルを意味
する〕 で示される異項環式化合物またはその医薬上許容
される塩。 ２ Ｙが硫黄である特許請求の範囲１項の化合
物。 ３ Ｚが水素またはメチルである特許請求の範囲
第１または２項の化合物。 ４ Ｚが水素である特許請求の範囲第３項の化合
物。 ５ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドンである特許請求の範囲第
１項の化合物。 ６ ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エチ
ルアミノ〕−５−（４−ピリジルメチル）−４−ピ
リミドンである特許請求の範囲第１項の化合物。 ７ ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチル
チオ）エチルアミノ〕−５−（４−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンである特許請求の範囲第１
項の化合物。 ８ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−チエニルメ
チル）−４−ピリミドンである特許請求の範囲第
１項の化合物。 ９ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリルメ
チルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメ
チル）−４−ピリミドンである特許請求の範囲第
１項の化合物。 １０ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジル
メチル）−４−ピリミドンである特許請求の範囲
第１項の化合物。 １１ ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンである特許請求の範囲第１
項の化合物。 １２ ２−〔２−（５−メチル−４−イミダゾリル
メチルチオ）エチルアミノ〕−５−（２−チアゾリ
ルメチル）−４−ピリミドンである特許請求の範
囲第１項の化合物。 １３ ２−〔２−（２−チアゾリルメチルチオ）エ
チルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチル）−４−
ピリミドンである特許請求の範囲第１項の化合
物。 １４ ２−〔２−（３−ブロモ−２−ピリジルメチ
ルチオ）エチルアミノ〕−５−（３−ピリジルメチ
ル）−４−ピリミドンである特許請求の範囲第１
項の化合物。 １５ 式： 〔式中、Hetは低級アルキル置換４−イミダゾリ
ル環、２−ピリジル環（低級アルコキシ、ハロゲ
ンまたはアミノで置換されていてもよい）または
２−チアゾリル環；Ｙは硫黄またはメチレン基；
Ｚは水素または低級アルキル；Het′は２−、３−
もしくは４−ピリジル（低級アルキルまたは低級
アルコキシで置換されていてもよい）、２−チエ
ニル、２−チアゾリルまたは３−キノリルを意味
する〕 で示される異項環式化合物またはその医薬上許容
される塩を必須の活性成分とし、これと医薬担体
を合してなることを特徴とするヒスタミンH2−
拮抗用もしくはヒスタミンH1−およびH2−拮抗
用医薬組成物。 １６ 式： 〔式中、ＺおよびHet′は後記と同じ；Ｑは低級ア
ルキルチオ、ベンジルチオ、ハロゲンまたは他の
アミンと置換しうる基を意味する〕 で示されるイソシトシンを式： Het−CH2−Ｙ−（CH2）2−NH2 〔式中、HetおよびＹは後記と同じである〕 で示されるアミンで処理することを特徴とする
式： 〔式中、Hetは低級アルキル置換４−イミダゾリ
ル環、２−ピリジル環（低級アルコキシ、ハロゲ
ンまたはアミノで置換されていてもよい）または
２−チアゾリル環；Ｙは硫黄またはメチレン基；
Ｚは水素または低級アルキル；Het′は２−、３−
もしくは４−ピリジル（低級アルキルまたは低級
アルコキシで置換されていてもよい）、２−チエ
ニル、２−チアゾリルまたは３−キノリルを意味
する〕 で示される異項環式化合物またはその医薬上許容
される塩の製法。 １７ Ｑがメチルチオである特許請求の範囲第１
６項の製法。
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