JPS5855157B2 - プレグナンケイノ ２− ブロモ −６ ベ−タ − フルオロ −３− ケト − １，４− ステロイドノセイホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な群の２−ブロモ−６−フルオロプレグナ
ン類に関する。

さらに詳しくは、本発明はある種の既知の生理学的に活
性なステロイド中に存在するたとえば体重減少、ナ）
ＩＪウム停滞、カルシウム損失、副腎および下垂体の抑
制などのような副作用のかなり減少した価値ある薬理学
的性質、特に抗炎症性作用および抗リウマチ性関節炎作
用を有するプレグナン系の２−ブロモ−６β−フルオロ
−３−ケトー△１°４−ステロイドの製法に関する。

多数の本発明の新規化合物は局所的経路および体組織経
路の両方で投与され得る。

ステロイド化学における専門家にとっては２−ブロモ−
３−ケ）−６β−フルオロ−△４−プレグナン誘導体が
非常に不安定であり、そしてエピメリ化により対応する
２−ブロモ−６α−フルオロ誘導体を与えることが文献
上周知である。

警くべきことに、本発明者等は２−ブロモ−３ケト−６
β−フルオロ−プレグナンが△１°４二重結合系の適当
な導入によりその６β−エピマーの形態で安定化され得
ることを見出した。

こうして得られる、薬理学的に有効な価値ある新規生成
物である２−ブロモ−６β−フルオロ−△１°４−フレ
クナジエン誘導体およびその製法は以下に詳記されるご
とく本発明の目的である。

本発明の新規化合物は一般式 （式中、Ｘはケト基あるいはβ−水酸基または塩素原子
であることができ、Ｙは弗素原子あるいは塩素原子であ
ることができ、Ｚは水素、α−水酸基、α−メチル基あ
るいはβ−メチル基であることができ、Ｒ′は水素であ
るかあるいは２〜８個の炭素原子を有するアシル基であ
ることができ、Ｒは水素であるかあるいは２〜８個の炭
素原子を有する有機モノ−またはジ−カルボン酸、メタ
スルホ安臭香酸およびりん酸からなる群から選択される
アシル残基であることができる）を有し、Ｚがα−水酸
基でありそしてＲ′が水素である場合には対応する１６
α・１７α−アセトニド類および２〜８個の炭素原子を
有する有機カルボン酸との１６α−アシル−誘導体が製
造された。

また（１６α−水酸基が存在する場合には）１６α−水
酸基、１７α−および２１−水酸基がエステル化される
場合にはそれらの作用が顕著に高められるということも
確認された。

本発明のさらに別の目的は文献未載の一連の新規な中間
体を経由する式（Ｉ）で表わされる新規化合物の多数の
新規で興味深い製法にある。

以下に詳記されるごとく、前記の方法はすべての合成手
段が一般式（ｎ）および（Ｒ′）（式中、Ａｃはアセチ
ル基であり、Ｒ′は２〜８個の炭素原子を有するアシル
基であり、Ｚは水素、α−メチル基あるいはβ−メチル
基であることができる）で表わされる２種の中間体を経
由することを特徴とする。

上Ｂｑ主要中間体■およびＲ′は図式中に明示されてい
るように若干の変形からなる反応図式＆１にしたがって
製造され得る。

出発物質は式 （式中、ＡｃおよびＺは前述の定義を有する）により表
わされる。

上記出発物質は実質上米国特許第２８４１６００号明細
書の記載にしたがって対応する５α・６α−エポキシド
−３−エチレンケタールからこれを７０％弗化水素水溶
液と反応させることにより製造され得る。

反応図式党、２に示される本発明の新規方法による主要
中間体（ｎ）および（Ｒ′）から多数の新規な生成物お
よび中間体が製造できる。

反応図式Ａ１および図式蔦、２０両方に示されているす
べての化合物の番号のうち、アラビア数字は単なる中間
体を示し、ローマ数字は最終生成物および（または）重
要な有用中間体を示す。

ジオキサン中に溶解された化合物■を酢酸ナトリウムの
存在下で臭素と反応させるとその反応中に使用される臭
素の量にしたがって２．２−ジブロモ−誘導体■あるい
は２−フロモー誘導体■のいずれかが得られる。

化合物■をさらにブロム化すると化合物■を得ることが
できる。

ついで化合物■は対応する２−プロモート４−プレグナ
ジェン■に変換される。

この交換は１１０〜１２０℃において塩化リチウムおよ
びジメチルホルムアミドで処理することにより行なうこ
とができる。

化合物■はピリジン中におけるメタンスルホニルクロラ
イドとの反応により１１α−メシル−誘導体■に変換さ
れる。

酢酸中に溶解された上記１１α−メシル−誘導体■を酢
酸ナトリウムと共に１００〜１１０℃に加熱すると構造
式（ｎ）で表わされる対応する２−ブロモ−６β−フル
オロト４・９０１）−プレグナトリエン−１７α・２１
ジオール−３・２０−ジオンが得られる。

あるいはまた主要中間体（ｎ）は化合物■を１２０°Ｃ
においてジメチルホルムアミドおよび炭酸リチウムと反
応させて対応する２−ブロモ−２−プレグネン−誘導体
■を得、これを対応する１１αメシル−誘導体■に変換
し、最後に化合物■を１１０°Ｃにおいて塩化リチウム
およびジメチルホルムアミドと反応させることにより所
望の主要中間体（ｎ）を生成させることにより得ること
ができる。

対応する１７α−アシル−誘導体■′は過塩素酸の存在
下たとえば酢酸エチルのような適当な溶媒中において化
合物■を２〜８個の炭素原子を有する有機酸の無水物（
たとえば無水酢酸、無水プロピオン酸、無水吉草酸）で
アシル化することにより製造され得る。

あるいはまた、化合物■′は化合物■に関して示された
のと同じアシル化法により対応する１７−アシル−誘導
体■を得、ついでこれを酢酸および酢酸ナトリウムと反
応させて化合物■′を得ることにより製造され得る。

■′を製造するための別法は化合物■をアシル化して化
合物■を得、これを１１０℃において塩化リチウムおよ
びジメチルホルムアミドと加熱して化合物■′を得るこ
とからなる。

さらに別の■′の製法は化合物■を１％の水を含有する
酢酸と共に還流して化合物Ｑ（生成させ、これをアシル
化して化合ｅを得、化合物（マつを１２０°Ｃにおいて
炭酸リチウムおよびジメチルホルムアミドと共に加熱し
て所望化合物■′を最終的に得ることからなる。

２種の主要中間体■および■′から一般式■で表わされ
るあらゆる本発明の新規生成物を反応図式層２にしたが
って製造できる。

主要中間体■はそれ自体既知の方法にしたがって対応す
る９α−ブロモー１１β−ヒドロキシ化合物Ｏに変換さ
れる。

化合物［相］からは対応する９β・１１β−エポキシ−
２１−アセテート０あるいは対応する９β・１１β−エ
ポキシ−２１アルコール＠のいずれかが製造され得る。

式中Ａｃは−Ｃ０Ｃｎ３であり、Ｒ′はＨあるいは２〜
８個の炭素原子を有するアシル基であり、Ｒは水素であ
るかあるいは２〜８個の炭素原子を有する有機モノ−ま
たはジ−カルボン酸、メタスルホ安息香酸およびりん酸
からなる群から選択されるアシル残基であることができ
る。

化合物０を１５°〜−５℃の温度で７０％弗化水素水溶
液と反応させると対応する９α−フルオロ−１１βヒド
ロキシ−２１−アセテ−）（ＩＩＩ）が得られる。

同じ条件下で化合物＠は対応する９α−フルオロ１１β
−ヒドロキシ−２１−アルコール（ＩＶ）を与える。

化合物■は化合物■からアセチル化により製造できそし
て逆に化合物■は化合物■をメタノール中炭酸カリウム
で加水分解することにより製造できる。

化合物■は化合物■の１７α・２１−オルト−エステル
を経てこのオルト−エステルを加水分解して１７α−ア
セチルエステルを得、そして引続き２１−位置をアシル
化することにより製造できる。

化合物■は文献によりそれ自体既知の他の方法にしたが
って化合物■を出発物質として製造できる。

中間体■からと同様の方法で中間体■′から対応する９
α−フルオロ−１１βヒドロキシ−２１−アセテート−
１７α−アシレー） （ＶＩ）が対応するブロモヒドリ
ン［相］および９β・１１β−エポキシド０を経て製造
される。

酢酸中に溶解された主要中間体■′をＮ−クロロスクシ
ンイミドおよび塩化リチウムと反応させることにより対
応する９α・１１β−ジクロロ−誘導体■が得られる。

主要中間体ｎ’（ｚ＝水素）を酢酸カリウムおよびジメ
チルホルムアミドと共に１２０℃において加熱すると対
応する△１６−誘導体［相］が生成する。

アセトン水溶液中に溶解された後者の化合物を一１０℃
においてぎ酸の存在下過マンガン酸カリウムで処理する
と対応する１６α・１７α−ジヒドロキシ−誘導体［相
］が得られる。

酢酸中における後者の化合物をＮ−クロロ−スクシンイ
ミドおよび塩化リチウムと反応させると対応する９α−
１１β−ジクロロ−誘導体■が生成する。

ピリジン中に溶解された化合物■を２〜８個の炭酸原子
を有する酸の無水物でアシル化することにより対応する
１６α−アシレート（■Ａ）が得られ、化合物■を過塩
素酸の存在下アセトンと反応させることにより対応する
１６α・１７αアセトニド（■Ｂ）が製造される。

化合物［相］からブロモヒドリン０および９β・１１β
−エポキシド［相］および［相］を経て対応する９α−
フルオロ１１β−ヒドロキシ−２１−アセテート（ＩＸ
）および９α−フルオロ−１１β−ヒドロキシ−２１ア
ルコール（Ｘ）が得られる。

ピリジン中に溶解された化合物■を２〜８個の炭素原子
を有する有機酸の無水物でアシル化することにより対応
する１６α−アシレー）（ＩＸＡ）が得られる。

化合物■およびＸを過酸素酸の存在下においてアセトン
と反応させることにより対応する１６α。

１７α−アセトニド（ＩＸＢ ）および（ＸＡ）が製造
され得る。

エポキシド０．０．０、［相］オヨヒ［相］のそれぞれ
を０℃において３６％濃塩酸で処理すると対応する９α
−クロロ−１１β−ヒドロキシ誘導体が生成する。

１１β−ヒドロキシ−誘導体■、■、■、ＩＸＡ、およ
びＩＸＢはステロイド分野でそれ自体既知の酢酸中のＣ
ｒＯ３による酸化により対応する１１−ケト−誘導体に
変換され得る。

次に本発明の実施方法を以下の実施例により説明するが
、これらの実施例は単に説明のために記載されるもので
あって本発明を限定するものではない。

実施例 １ ２・２−ジブロモ−６β−フルオロ−プレグナン５α・
１１α・１７α・２１−テトラオール３・２０−ジオン
−２１−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ） １５ｍｌのジオキサン中における１ｖの６β−フルオロ
−プレグナン−５α・１１α・１７α・２１−テトラオ
ール−３・２０−ジオン２１−アセテート（化合物の、
Ｚ＝Ｈ）と０．５Ｐの無水酢酸ナトリウムとの懸濁液に
２５〜２８℃において１１の臭素を攪拌しながら温州す
る。

反応混合物をさらに５分間攪拌しながら２５〜２８℃に
保ち、ついでこれを攪拌しながら１００７７Ｉｌの水中
に注ぐ。

こうして得られた沈殿を濾過し、水洗しついで乾燥させ
る。

１ｖの粗生成物■が得られる。これはベンゼンから再結
晶により精製される。

赤外スヘクトル（ヌジョール中）： ３３５０．３４６
０．３３３０，１７２５．１２４０ＣｒｒＬ−１゜実施
例 ２ ２−フロモー６β−フルオロ−プレグナン５α・１１α
・１７α・２１−テトラオール３・２０−ジオン−２１
−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ） 実施例１の臭素の半分の量を用いる以外は実施例１に記
載のように操作することにより化合物■が得られ、メタ
ノール−クロロホルムから晶出させると、赤外スペクト
ル（ヌジョール）３５２０．３４２０．３２３０，１７
６０，１７２０．１２２５ＣＴＬ ’ を示す。

実施例 ３ ２・２−シフ”ロモー６β−フルオロープレグナン−５
α・１１α・１７α・２１−テトラオール−３・２０−
ジオン−２１−アセテート（化合物■から得られる化合
物■、Ｚ＝Ｈ） 実施例２に記載の方法にしたがって化合物■をブロム化
すると化合物■が得られ、これは実施例１にしたがって
得られた試料と同じ特性を示す。

実施例 ４ ２−フロモー６β−フルオロ−１・４−プレグナジェン
−１１α・１７α・２１−トリミール−３・２０−ジオ
ン ２１−アセテート（化合物の、Ｚ＝Ｉ（） １００℃に保たれた１０ｍ１のジメチルホルムアミド中
における１ｉの無水塩化リチウムの懸濁液中に乾燥窒素
を連続的に泡立たせながらこれに１ｒの２・２−ジブロ
モ−６β−フルオロ−プレグナン−５α・１１α・１７
α・２１−テトラオール−３・２０−ジオン ２１−ア
セテート■を攪拌しながら加える。

反応混合物を１時間１１０〜１２０℃に加熱し、ついで
これを２０℃に冷却し、攪拌しながら１００ｍ１の冷水
中に注ぐ。

沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させる。

０．６ｆの化合物■が得られ、これは以下の特性を有す
る。

ＭｅＯＨ 紫外スペクトル：λ −２５２ｍμ ａＸ 赤外スヘクトル（ヌジョール）：３４１０．１７４０１
１７２５．１６６０．１６３５．１６００ｃｆｒＬ’ 実施例 ５ ２−フロモー６β−フルオロ−１−プレグナジェン−１
１α・１７α・２１−トリオ−ルー３・２０−ジオン１
１−メシレート２１−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ） １０°Ｃに冷却された２５ｍ１のピリジン中における５
１の化合物■の溶液に３１ｎｌのメタンスルホニルクロ
ライドを攪拌しながら徐徐に加える。

反応混合物を３０分間攪拌しながら一５℃に保ち、つい
でこれを２５０ｍ１の冷水中に注ぐ。

こうして得られた沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させ
る。

６ｚの所望化合物■が得られる。

、 ＭｅＯＨ 紫外スペクトル、λ −２４９ｍμ ａＸ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３５７５．３３００．
１７５０１１７２５．１６６５．１６４０．１６００．
１３５０ｃｒｒＬ−１実施例 ６ ２−フロモー６β−フルオロ−１・４・９０１）フレフ
ナトリエン−１７α・２１−ジオール３・２０−ジオン
２１−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ） ２５ｒｒＬｌの氷酢酸中における５ｆｔの化合物■の懸
濁液に７．５′ｉ？の無水酢酸ナトリウムを加える。

反応混合物を１時間攪拌しながら１１０℃に加熱し、つ
いでこれを２０℃に冷却しそして２５０ｍ１の氷水中に
徐徐に注ぐ。

こうして得られた沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させ
る。

３．５２の２−ブロモ−６β−フルオロート４・９（１
１）−７’レクナトリエン−１７α・２１−ジオール−
３・２０−ジオン ２１−アセテート（化合物■、Ｚ＝
Ｈ）が得られ、これは以下の特性を示す。

紫外スペクトル：λＭ８０Ｈ：２４６ｍμａｘ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３５５０．３４７０．
３３５０．１７４０１１７２５．１６７０．１６４０．
１６００ＧニアｒＬ”実施例 ７ ２−ブロモ−６β−フルオロ−１−プレグネノ５α・１
１α・１７α・２１−テトラオール３・２０−ジオン
２１−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ） １００℃に保たれた５０ＴＬｌのジメチルホルムアミド
中における１０ｉの炭酸リチウムの懸濁液に乾燥窒素を
連続的に泡立たせなから５グの２・２ジブロモ−６β−
フルオロ−プレグナン−５α・１１α・１７α・２１−
テトラオール−３・２０ジオン ２１−アセテートを攪
拌下添加する。

反応混合物を攪拌しながら３０分間１２０℃に加熱し、
ついでこれを２０℃に冷却しそして２５０ｍ１の水中に
注ぐ。

酢酸を徐徐に添加することにより炭酸リチウムを中和す
る。

得られた懸濁液をＣ過し、粗生成物を水洗しそして乾燥
させる。

３．７５１の化合物■が得られる。

ＭｅＯＨ。

紫外スペクトル：λ 、２５８ｍμ ａｘ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３５２０゜３４００．
３２６０１１７６０．１７２０．１６７０．１５９０ｃ
ｒｆＬ ’ 実施例 ８ ２−フロモー６β−フルオロ−１−プレグネノ５α・１
１α・１７α・２１−テトラオール３ ・２０−ジオン
１１−フシレート２１−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ
） 化合物■から、実施例５と同じ方法で操作することによ
り化合物■が製造され、これは以下の特性を示す。

、 ＭｅＯＨ。

紫外スペクトル、λ 、２５８ｍμａＸ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３５７０．３５３０．
３４４０．３３３０，１７４０．１７２０．１６８５．
１６００．１３５０ｃｍ １実施例 ９ ２−フロモー６β−フルオロ−１・４・９０１）プレグ
ナトリエン−１７α・２１−ジオール−３・２０−ジオ
ン ２１−アセテート（化合物■、Ｚ＝Ｈ１化合物■か
ら） 窒素雰囲気下において１００°Ｃに保たれた５０ｍ１の
ジメチルホルムアミド中における５グの無水塩化リチウ
ムの溶液に攪拌しながら５ｚの２−ブロモ−６β−フル
オロ−１−プレクネンー５α・１１α・１７α・２１−
テトラオール−３・２０ジオン１１．−メシレート２１
−アセテートを加える。

反応混合物を窒素雰囲気下で攪拌しながら３０分間１１
０℃に加熱し、ついでこれを２０℃に冷却し、そして５
００ｍ１の冷水中に注ぐ。

得られた沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させる。

生成物ＩＩＡは実施例６の方法にしたがって得られた試
料と同じ特性を示した。

実施例 １０ ２−フロモー６β−フルオロ−１・４・９αυフレクナ
トリエン−１７α・２１−ジオール３・２０−ジオン
１７・２１−シアセード（化合物■を経て化合物■から
得られる化合物ＩＩ’Ａ１Ｒ’＝アセチル） １グの２−ブロモ−６β−フルオロート４プレグナジェ
ン−１１α・１７α・２１−トリオ−ルー３・２０−ジ
オン１１−メシレート２１アセテート（化合物■）を４
４ＴＬｌの酢酸エチル、７、５ ｍｌの無水酢酸および
０．０５ｍ１の７０％過塩素酸からなる混合物中に溶解
する。

反応混合物を室温で３０分間保ち、ついでこれを６０ｍ
１の水中１３１の炭酸水素す） ＩＪウムの冷溶液を含
有する分液漏斗に注ぎ、充分に振盪する。

有機層を分離し、真空中で濃縮させて対応する粗１７α
〜アセテート■からなる半固体残留物を得る。

この残留物を１０ｍ１の氷酢酸と一緒にし、これに１．
５１の無水酢酸ナトリウムを加える。

反応混合物を１１０°Ｃに加熱し、この温度でさらに３
０分間保ちついでこれを２０℃に冷却しそして５０ｍ１
の水中に注ぐ。

得られた沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させる。

以下の特性を示す化合物■′Ａが得られる。

紫外スペクトル、λ −２４７ｍμ、Ｅ１％、
ＭｅＯＨ ｍａｘｌｃＩｒＬ −２４５、［、αＪＤ−−８１° （Ｃ−１、ジオキサ
ン中） 赤外スペクトル（ヌジョール）：１７４０゜１６７５．
１６５０．１６０５．１２３５ｃｒＩＬ’実施例 １１ ２−７０モー６β−フルオロ−１・４・９０Ｄプレグナ
トリエン−１７α・２０−ジオール３・２０−ジオン
１７・２１−ジアセテート（化合物■を経て化合物■か
ら得られる化合物ｎ’Ａ、 Ｒ’＝アセチル） ２グの化合物■から出発し、実施例１０に示されるよう
に操作することにより、以下の特性を示す２．２Ｐの対
応する５α・１７α−ジアセテート（化合物■）が得ら
れろ。

、 ＭｅＯＨ 紫外スペクトル、λ −２５９ｍμ ａｘ 赤外スペクトル（ヌジョール）：１７３０．１６９０．
１５９０ｃｍ−１ ２，２グの得られた化合物■を２２ｒｒＬｌのジメチル
ホルムアミド中に溶解する。

２２グの塩化リチウムを加え、その反応混合物を３０分
間１１０°Ｃに加熱し、続いてこれを実施例９に記載の
ように後処理する。

１．３１の化合物■′Ａが得られる。実施例 １２ ２−フロモー６β−フルオロ−１・４・９（１１）プレ
グナトリエン−１７α・２１−ジオール３・２０−ジオ
ン １７・２１−ジアセテート（化合物ＩＩＡから得ら
れる化合物ＩＩ’Ａ、 Ｒ’＝アセチル） １ｚの化合物ＨＡから出発して実施例１ｏに示されるよ
うに操作することにより、実施例１ｏおよび１１にした
がって製造された化合物■′Ａと同じ特性を示す１１グ
の生成物が得られる。

実施例 １３ ２−ブロモ−６β−フルオロ−９β・１１βオキシド−
１・４−プレグナジェン−１７α・２１−ジオール−３
・２０−ジオン−１７・２１−ジアセテート（化合物０
、Ｒ′−アセチル、Ｚ＝Ｈ） １０１の化合物ＩＩ’Ａを１００１ｎｌのテトラヒドロ
フラン中に懸濁し、これを１０°Ｃにおいて１０ｍ１の
７％過塩素酸および５ｚのＮ−ブロモアセトアミドで処
理する。

１時間後過剰の臭素を亜硫酸ナトリウム水溶液を用いて
除去する。

得られた溶液を１１の冷水中に徐徐に注ぐ。

対応するブロモヒドリン（化合物０）を１過する。

これはエポキシド製造のための次の工程で使用され得る
。

１５０ｒｒＬｌのアセトン中における１５グの湿潤ブロ
モヒドリン０の懸濁液□１５グの酢酸カリウムを加える
。

反応混合物を１時間還流し、ついでこれを室温に冷却し
そして５００ｍ１の冷水中に注ぐ。

沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させる。

以下の特性を示す４ｚの所望化合物０が得られる。

、 ＭｅＯＨ 紫外スペクトル、λ ＝２５２〜２５３ｍμ、ａＸ １％ Ｅ１ｃｌｒＬ＝２１０、〔α）Ｄ＝７６．５°（ｃ＝１
％、ジオキサン中） 赤外スペクトル（ヌジョール）：１７５５．１７４０．
１６７０．１６００． １２３５ｃｍ １実施例 １４ ２−フロモー６β・９α−ジフルオロ−１−４フレクナ
ジエン−１１β・１７α・２１−）ジオール−３・２０
−ジオン−１７・２１−ジアセテート（化合物ＶＩＡ、
Ｒ’＝アセチル）１０℃に冷却された１０ｒＩｌｌの７
０％弗化水素に２２のエポキシド′０を攪拌しながら１
５分がげて加える。

反応混合物をさらに３０分間上記条件下に保ち、ついで
これを冷アンモニア水溶液中に注ぐ。

得られた沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させる。

２２の粗化合物ＶＩＡが得られる。メタノールから晶出
されると以下の特性を示す１．３１の純粋な生成物が得
られる。

、 ＭｅＯＨ 紫外スペクトル、λ ＝ ２４６ ｍμ、Ｅ１％ｍ
ａｘ １（］２４０ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３５００゜１７６０．
１７３０，１７００．１６７５．１６５０１１６１５．
１２４０ｃｒｒＬ’〔α）Ｄ−−４６° （ｃ＝０．５
、ジオキサン中）、融点３１２〜３１５℃、分子量５５
９．５分析値： ＣＣ２５Ｈ２Ｂ ｒＦ２０７ 計算値 （： ５３．６８％、Ｒ５，２２％、Ｂｒ１４
．２９％、Ｆ６．８％ 実測値 Ｃ５３，６５％、Ｒ５，１３％、Ｂｒ１４．０
％、Ｆ６．６５％ Ｎ、 Ｍ、Ｒ１により２−ブロモ−３−ケト△１°４の
存在および６−フルオロ−置換基のエピマー性β−配置
が確認される。

δ（Ｍｅ２ＳＯ） ０．８７ （３Ｈ，ｓ、１８ＣＨ
３）１．５５ （３Ｈ，ｄ、１９ＣＨ３） １．９７ （３Ｈ，５１ ＣＨ３ＣＯＯ−） ２．０６ （３Ｈ，ｓ。

ＣＨ３ＣＯＯ−） ４．７７ （２Ｈ，５１ ＣＯ−□ＣＨ２Ｃ）−ＣＯ） ６．４７ （ＩＨ，ｄ、＝Ｃ（４）−Ｈ）７．８４ （
ＩＨ，ｓ、＝Ｃ（１）−Ｈ）ｐ、ｐ−ｍ 実施例 １５ ２−７”ロモー６β−フルオロ＝９α・１１βシクロロ
ー１・４−プレグナジェン−１７α・２１−ジオール−
３・２０−ジオン−１７・２１−ジアセテート（化合物
■Ａ、Ｒ’＝アセチル） ４０ｍｌの氷酢酸中における１？の化合物Ｉ［’Ａおよ
び４ｖの塩化リチウムの溶液に０．５ＰのＮ−クロロ−
スクシンイミドを攪拌しながら加える。

反応混合物をさらに３時間攪拌しながら１５〜２０℃に
保ち、ついでこれを冷水中に注ぐ。

沈殿を１過し、水洗しそして乾燥させる。

粗生成物をアセトン水溶液から晶出させて以下の特性を
有する０．５Ｐの純粋化合物ｖＩＩＡを得る。

紫外スペクトル、λ ＝２４４ｍμ、Ｅ１％、
ＭｅＯＨ ｍａＸＩＣｒｒＬ ＝２１５ 赤外スペクトル（ヌジョール’）： １７６０．１７４
５．１６７５．１６５０．１６１０．１２３０ｃｍ
” （ａ ） Ｄ＝＋０．２°（ｃ＝１、ジオキサン
中）、融点−２６８〜２７２℃。

実施例 １６ ２−７”ロモー６β−フルオロ−１・４・９（ｌυ・１
６−ブレグナテトラエンー２１−オール−３・２０−ジ
オン ２１−アセテート（化合物［相］）乾燥窒素を連
続的に泡立たせながら１００℃に保たれた６００ｒＩＬ
ｌのジメチルホルムアミド中における５０グの無水酢酸
ナトリウムの懸濁液に５ｚの化合物■′Ａを攪拌しなが
ら加える。

反応混合物を１２０℃に加熱しそしてさらに４時間攪拌
しなから窒素雰囲気下でこの温度を保つ。

２０℃に冷却後、反応後、反応混合物を攪拌しなから６
．−ｌの冷水中に注ぐ。

得られた沈殿を濾過し、水洗しそして乾燥させる。

４ｚの化合物［相］が得られる。ＭｅＯＨ１％ 紫外スペクトルニλ ＝２４４ｍμ、Ｅ１ｃＩｒＬ
ａＸ ５２０ 赤外スペクトル（ヌジョール）：１７４０゜１６６５．
１６１０，１５９５．１２３５．１２１５ＣｒＩＬ’
（α）Ｄ＝＋３７．２°（ｃ＝１、ジオキサン中）融
点−２３２〜２３５°Ｇ。

実施例 １７ ２−ブロモ−６β−フルオロート４・９（１１）プレグ
ナトリエン−１６α・１７α・２１−トリオ−ルー３・
２０−ジオン ２１−アセテート（化合物［相］） １０°Ｃに冷却された２００ｍ１の純粋アセトンおよび
１．５ｍｌの９９％ぎ酸中における５１の化合物［相］
の溶液に２０％の水を含有する１００ＴＩＬｌのアセト
ン中における２、３１の過マンガン酸カリウムの溶液を
激しく攪拌しながら急速に加える。

２分後、過剰の過マンガン酸カリウムが完全に除去され
るまで１０％の重亜硫酸ナトリウム水溶液を加える。

得られた懸濁液を生成塩除去のために１過し、そして透
明ｒ液を真空中で濃縮させて少容積にする。

沈殿を濾過して４．２Ｓ’の化合物［相］を得る。紫外
スペクトル： λ −２４８、Ｅ１％−２゜７５ ｅＯＨ ｍａＸｌｃｒｒＬ 赤外スペクトル（ヌジョール’）： ３４１０．１７２
５．１６６０．１６００．１２３カ「１〔α、１Ｄ＝−
４９°（ｃ＝１、ジオキサン中）、融点＝１８０〜１８
６℃。

実施例 １８ ２−フロモー６β−フルオロ−９α・１１βジクロロ−
１・４−プレグナジェン−１６α・１７α・２１−トリ
オ−ルー３・２０−ジオン２１−アセテート（化合物■
） 化合物［相］から出発し、実施例１５に示されるように
操作することにより化合物■が得られる。

メタノールから晶出させるとこれは以下の特性を有する
。

紫外スペクトル：λＭ００Ｈ−２４７ｍμ、Ｅ１％ｍａ
ｘ １ｃｍ２３８ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３５４０゜３２６０．
１７４５．１７２０．１６６５．１６０５．１２３０ｃ
ｒｒＬ’ （ａ ） ｐ＝＋６０゜（ｃ＝１、ジオキ
サン中）、融点＝１４６〜１４８℃。

実施例 １９ ２−フロモー６β−フルオロ−９α・１１β−ジクロロ
−１・４−プレグナジェン−１６α・１７α・２１−ト
リオ−ルー３・２０−ジオン１６・２１−ジアセテート
（化合物■Ａ）５ｍｌのピリジン中に溶解された１ｚの
化合物■を０°Ｃにおいて０．５ ｍｌの無水酢酸で処
理する。

反応混合物を１時間放置し、ついでこれを１００ｍ１の
氷水中に注ぐ。

沈殿を沢過し、水洗しそして乾燥させる。

１，１ｚの化合物■Ａが得られる。紫外スペクトル：λ
＝２４７ｍμ、Ｅ１％ｅＯＨ ｍａＸＩＣｒｒＬ ＝２２７ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３４５０゜１７３０．
１６６５．１６４０，１６１０．１２３０Ｃ１ｒＬ−１
〔α、ｌｐ＝＋３００（ｃ＝１、ジオキサン中）、融点
＝１５５〜１５７℃。

実施例 ２０ ２−フロモー６β−フルオロ−９α・１１β−シクロロ
ー１・４−プレグナジェン−１６α・１７α、２１−）
リオールー３・２０−ジオン２１−アセテート１６・１
７−アセトニド（化合物■Ｂ） ５０７７１１のアセトン中における１１の化合物■の懸
濁液に０．２５ｒｎｌの７０％過塩素酸を加える。

反応混合物を１時間１５〜２０℃に放置し、ついでこれ
を炭酸水素ナトリウムで中和する。

塩の沢過後、を液を真空中で濃縮して少容積にし、粗ア
セトニドの沈殿を促進させるためにこれを冷却する。

アセトン水溶液から晶出させて以下の特性を示す０．６
Ｐの純粋化合物■Ｂを得る。

ＭｅＯＨ１％ 紫外スペクトル：λ −２４７ｍμ、Ｅ１ｃｒｒＬ
ａＸ ＝２２５ 赤外スペクトル（ヌジョール）：１７５０゜１７３０．
１６７０，１６１０，１２３（ト）「１、〔α） Ｄ＝
＋６６．５°（Ｃ−１、ジオキサン中）、融点−１５０
〜１５３℃。

実施例 ２１ ２−フロモー６β・９α−ジフルオロ−１・４プレグナ
ジェン−１１β・１６α・１７α・２１−テトラオール
３・２０−ジオン２１−アセテート（化合物■） 化合物［有］から出発し、化合物０および［相］を経て
実施例０および０に示されるように操作することにより
化合物■を製造することかできる。

、 ＭｅＯＨ 紫外スペクトル、λ −２４６、Ｅ１％＝ｍａｘ
１ｃｒｒＬ３８ 赤外スペクトル（ヌジョール）： ３４００．１７３０
゜１６６５．１６００．１２３０ｃｒｒｔ−１１Ｃα）
Ｄ−一１９°（ｃ＝０．５、ジオキサン中）、融点＝２
４７〜２５１℃。

分析値： Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＦ２０７ 計算値 Ｆ＝７．１４％ 実測値 Ｆ＝７．１０％ 実施例 ２２ ２−ブロモ−６β・９α−ジフルオロ−１・４フレクナ
シエン−１１β・１６α・１７α・２１−テトラオール
−３・２０−ジオン１６・２１−ジアセテート（化合物
ＩＸＡ） 化合物■から出発し、実施例１９に示されているように
操作することにより化合物ＩＸＡが製造できる。

紫外スペクトル： λＭ００Ｈ−２４５ｍμ、Ｅ１％＝２１０゜ｍａＸｌｃ
ＩｒＬ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３４５０゜１７３０．
１６７０．１６４０，１６０５．１２３５ｃｒｒＬ ” 実施例 ２３ ２−フロモー６β−９α−ジフルオロ−１−４プレグナ
ジェン−１１β・１６α・１７α・２１−テトラオール
−３・２０−ジオン ２１アセテート１６・１７−アセ
トニド（化合物ＩＸＢ） 化合物■から出発して実施例２０に示されるように操作
することにより化合物ＩＸＢが製造できる。

ｅ ＯＨ 紫外スペクトル：λ −２４５ｍμ、Ｅ１％ｍａ
ＸＩＣｒｒＬ ２２１ 赤外スペクトル（ヌジョール）： ３５００．１７６０
．１７３０，１６７０ １６４０Ｌ６１０． １２３５
に７７Ｌ−１Ｃｃｌ ：ｌｐ＝＋０．２゜（ｃ＝１、ジ
オキサン中）、融点−１４８〜１５１℃。

実施例 ２４ ２−フロモー６β−フルオロ−１６α−メチルト４・９
０１）−プレグナトリエン−１７α・２１−ジオール−
３・２０−ジオン １７・２１−ジアセテート（化合物
ＩＩ’Ｂ） ６β−フルオロ−１６α−メチルーフレグナン−５α・
１１α・１７α・２１−テトラオール３・２０−ジオン
２１−アセテート（化合物の、Ｚ−αＣＨ３）から出発
し、実施例１．２．３．４．５．６．７．８．９．１０
．１１および１２に説明されている方法にしたがって操
作することにより化合物ＩＩ’Ｂが製造できる。

紫外スペクトル：λＭｅＯＨ＝２４６ｍμ、Ｅ１％ｍａ
ｘ １ ｃｍ＝２５１ 赤外スペクトル（ヌジョール）：１７４０゜１７２５．
１６７５．１６５０．１６０５．１２３０．１２５０ｃ
ＩｒＬ−１、融点＝２１８〜２２２℃。

実施例 ２５ ２−７０モー６β−フルオロ−９α・１１βジクロロ−
１６α−メチル−１・４−プレグナジェン−１７α・２
１−ジオール１７・２１「ジアセテート（化合物■Ｂ） 化合物■′Ｂから出発し、実施例１５に示されているよ
うに操作することにより化合物■Ｂが製造できる。

、 ＭｅＯＨ１％ 紫外スペクトル、λ ＝２４４ｍμ、Ｅ１ｃｒｒＬ
ａｘ １９６ 赤外スペクト）Ｌ／（ヌジョール）：１７３５．１５７
０．１６０５．１２３５ｃｒＩＬ−１、融点＝２４２〜
２４６℃。

実施例 ２６ ２−フロモー６β・９α−ジフルオロ−１６αメチル−
１・４−プレグナジェン−１１β・１７α・２１−トリ
オ−ルー３・２０−ジオン１７・２１−ジアセテート（
化合物ＶＩＢ）化合物ＩＩ’Ｂから出発し、実施例１３
および１４に示されているように操作することにより化
合物ｖｔＢを製造することができる。

紫外スペクトル：λ −２４６ｍμ、Ｅ１％ｅＯＨ ｍａｘ １ｃｍ２３３ 赤外スペクトル（ヌジョール）：３４８０．１７５５．
１７３０．１７１０．１６７５．１６５０．１６１５．
１２３５ＣｒＩＬ ’〔α） Ｄ＝ −５３° （ｃ−
１、ジオキサン中）、融点−２８８〜２９０℃。

実施例 ２７ ２−フロモー６β−フルオロ−９α・１１βジクロロ−
１６β−メチル−１・４−プレグナジェン−１７α・２
１−ジオール−３・２０ジオン １７・２１−ジアセテ
ート（化合物■Ｃ） ６β−フルオロ−１６β−メチル−７レグナン５α・１
１α・１７α−２１−テトラオール３・２０−ジオン２
１−アセテート（化合物■、Ｚ＝βＣＨ３）から出発し
、実施例１．２．３．４．５．６．７．８．９．１０．
１１および１２に説明されている方法にしたがって操作
することにより化合物■′Ｃが得られ、これから実施例
１５の方法にしたがって化合物■Ｃが製造され得る。

、ＭｅＯＨ１％ 紫外スペクトル、λ −２４４ｍμ、Ｅｌ。

ｍａｘ ＝２２４、〔α〕。

−＋１７．５°（ｃ＝１、ジオキサン中） 実施例 ２８ ２−ブロモ−６β・９α−ジフルオロ−１６β−メチル
−１・４−プレグナジェン−ＩＬβ・１７α・２１−ト
リオ−ルー３・２０−ジオン１７・２１−ジアセテート
（化合物ＶＩＣ）化合物■′Ｃから出発し、実施例１３
および１４に示されているように操作することにより化
合物ｖｉｃが製造できる。

紫外スペクトル：λ 、２４５、Ｅ１％−ＭｅＯＨ
。

ｍａＸｌｃＩｒＬ ２１ 赤外スペクトル（ヌジョール）： ３４６０．１７４０
．１７６０，１６７０１１６５０１１６００．１２４０
ｃｒｒＬ’ 実施例 ２つ 生物学的試験 本発明の新規生成物の局所抗炎症性作用か純白芽腫試験
により測定された。

この試験は平均体重１５０グラムの成熟の雄ラット（Ｓ
ｐｒａｇｕｅＤａｗｌｅｙ）を１群当り１０匹の割合で
使用し、ウィンターおよびポーターの方法（Ｊ 、 Ａ
ｍ 、Ｐｈａｒｍ 。

Ａｓｓ、Ｓｃｉ 、 ｍｄ、 、４６．５１５．１９５
７参照）にしたがって実施された。

この方法は滅菌綿ペレットを皮下移植することからなる
。

用いられたベレットはそれぞれ約４５ｍ９である歯科用
巻線からカットされた５開切片であった。

２個のベレットを各動物の腹部の両側に皮下挿入した。

７日後これらのペレットを取り出しそしてその滲出物重
量を肉芽腫形成の尺度として記録した。

肉芽様抑制の程度が試験化合物の抗炎症性作用を示す。

試験化合物は局所的（化合物を移植前のペレットに吸収
させる）ならびに経口的（毎日投与）を投与された。

局所投与用には試験化合物を９５％エタノール中に溶解
し、経口投与用には化合物をカルボキシメチルセルロー
スおよびトウイーン８０からなる慣用のビヒクル中に懸
濁させた。

周知の局所抗炎症性ステロイドであるフルオシノロンア
セトニドを比較製品として使用し、その作用を４種の要
素すなわち局所抗炎症性作用、局所チモール（ｔｙｍｏ
ｌｙｔｉｃ ）作用、経口的抗炎症性作用および経口的
チモール作用に関してそれぞれ慣例的に１に等しいもの
とした。

結果は表Ｉに示される。表中、「化合物１４」は実施例
１４に記載の化合物、すなわち２−フロモー６β・９α
−ジフルオロート４−プレグナジェン−１１β・１７α
・２１−トリオ−ルー３・２０−ジオン−１７α・２１
−ジアセテートを表わし、「化合物１５」は実施例１５
に記載の化合物、すなわち２−フロモロβ−フルオロ−
９α・１１β−シクロロート４−プレグナジェン−１７
α・２１−ジオール３・２０−ジオン−１７α・２１−
ジアセテートを表わす。

上記のデータによれば、局所投与後新規化合物はフルオ
シノロンアセトニドよりも１０倍高い有意の抗炎症性作
用を示したことがわかる。

さらに、抗炎症性コルチコステロイドのよく知られた副
作用の１つであるチモール作用が新規化合物の場合には
フルオシノロンアセトニドより５倍も小さいことが注目
される。

試験化合物は対照標準と比較して著しく好ましい治療指
数を有するものと思われる。

すべての試験された生成物は肉芽腫のより強い抑制によ
りより高い抗炎症性作用を示したが、たとえばチモール
作用のような望ましくない副作用は対照物質としてのフ
ルオシノロンアセトニドに関して観察されたよりも著し
く小であった。

これらの顕著な薬理学的性質により本発明の新規なハロ
ープレグナンが非常に有用な抗炎症性薬剤であることが
明らかである。

これらは人および家畜の治療たとえば種種の型の炎症性
皮膚病、乾解およびその他のアレルギー性疾患における
治療に使用され得る。

通常の投与量は疾病、使用生成物、処置される個体およ
び投与経路によって変わるが、ｏ、ｏｏｉないし約０．
２００重量％の量の特定の有効成分を含有する。

投与経路により、有効成分含有の種種の医薬組成物が調
製され得る。

局所投与用に対しては有効成分は軟膏、クリーム、乳液
、ドロップおよびスプレーを調製するために用いられる
通常の相容性ビヒクル中に配合され得る。

以下に本発明により開示された新規な技術的事項を要約
して示す。

１、一般式 （式中、Ｘはケト基あるいはβ−水酸基あるいは塩素原
子であることができ、Ｙは弗素原子あるいは塩素原子で
あることができ、Ｚは水素、α−メチル基あるいはβ−
メチル基であることができ、Ｒ′は水素であるかあるい
は２〜８個の炭素原子を有するアシル基であることがで
き、Ｒは水素であるかあるいは２〜８個の炭素原子を有
する有機モノ−またはジ−カルボン酸、メタ−スルホ安
息香酸およびりん酸からなる群より選択されるアシル残
基であることができる）で表わされる２−ブロモ−６β
−フルオロ−１・４−プレグナジェン−１７α・２１−
ジオール３・２０−ジオン。

２、一般式 〔式中、Ｘはケト基あるいはβ−水酸基あるいは塩素原
子であることができ、Ｙは弗素原子あるいは塩素原子で
あることができ、Ｒは上記１の場合と同じ意味を有し、
Ｒ２は水酸基を表わしそしてＲ３はＯＲ’ （Ｒ’は水
素であるかあるいは２〜８個の炭素原子を有するアシル
基であり得る）を表わすか、あるいはＲ２とＲ３は一緒
−−−ＯＣＨ３ ＼ ／ になって基 Ｃを表わすことかで ／ ＼ −ＯＣＨ３ きる〕で表わされる２−ブロモ−６β−フルオロート４
−プレグナジェン−１７α・２１ジオール−３・２０−
ジオン。

３、一般式 （式中、Ａｃはアセチル基であり、Ｚは水素、α−メチ
ル基あるいはβ−メチル基である）で表わされる化合物
を窒素雰囲気下塩化リチウムおよびジメチルホルムアミ
ドと共に１００〜１２０℃に加熱して一般式 （式中Ａｃおよび２は上記の意味を有する）で表わされ
る化合物を得ることからなる、２・２シフロモ−３−ケ
ト−５α−ヒドロキシ ６β−フルオロ−プレグナン誘導体に△１°４二重結合
を同時に導入して上記式■で表わされる化合物を製造す
る方法。

４、一般式 （式中、Ａｃおよび２は前記と同じ意味を有する）で表
わされる２−ブロモ−３−ケト−６βフルオロ−プレグ
ナン−を窒素雰囲気下塩化リチウムおよびジメチルホル
ムアミドと共に１００〜１２０℃に加熱して一般式 （式中ＡｃおよびＺは前記と同じ意味を有する）で表わ
される２−フロモー３−ケト−６β−フルオロ−△１°
４−プレグナジェンを生成させることからなる、前記２
−ブロモ−３−ケト６β−フルオロ−プレグナンを６β
−エピマーの形態で安定化する方法。

５、 （Ａ）室温で無水酢酸す） ＩＪウムの存在下ジ
オキサン中において６β−フルオロ−プレグナン５α・
１１α・１７α・２１−テトラオール３・２０−ジオン
２１−アセテートを臭素と反応させ、（Ｂ）上記第３項
および第４項にしたがって窒素雰囲気下無水塩化リチウ
ムの存在下においてジメチルホルムアミド中で２・２−
ジブロモ６β−フルオロ−プレグナン−５α・１１α・
１７α・２１−テトラオール−３・２０−ジオン−２１
−アセテートを１００〜１２０℃に加熱シて２−ブロモ
−６β−フルオロ−１・４プレグナジェン−１１α・１
７α・２１−トリオ−ルー３・２０−ジオン−２１−ア
セテートを得、（ｑ後者の中間体を無水ピリジンの存在
下メタン−スルホニルクロライドとの反応に付し、（Ｄ
）室温で７０％過塩素酸の存在下酢酸エチル中における
２−ブロモ−６β−フルオロ−１・４プレグナジェン−
１１α・１７α・２１−４リオール−３・２０−ジオン
−１１−メシレート−２１−アセテートを無水酢酸と反
応させ、（Ｄ無水酢酸ナトリウムの存在下氷酢酸中にお
いて２−ブロモ−６β−フルオロート４−プレグナジェ
ン−１１α・１７α・２１−トリオ−ルー３・２０−ジ
オン−１１−メシレート１７・２１−ジアセテートを１
００〜１２０℃に加熱して所望の化合物を得る工程から
なる２−ブロモ−６β−フルオロ−１・４・９（１１）
−７’レグナトリエン−１７α・２１−ジオール−３・
２０ジオン−１７・２１−ジアセテートを製造する前記
第３項および第４項による方法。

６、（Ａ）２−フロモー６β−フルオロ−１・４・９α
Ｄ−プレグナトリエン−１７α・２１−ジオール−３・
２０−ジオン−１７・２１−ジアセテートを過塩素酸お
よびＮ−フロモアセトアミドと反応させ、（Ｂ）対応す
るフロモヒドリンを酢酸カリウムの存在下アセトン中で
還流し、（ｑ冷２−フロモー６β−フルオロ−９β−１
１βオキシド−１・４−プレグナジェン−１７α・２１
−ジオール−３・２０−ジオン−１７・２１−ジアセテ
ートを７０％弗化水素と反応させて所望の化合物を得る
工程からなる２−ブロモ−６β・９α−ジフルオロ−１
・４−プレグナジェン−１１β・１７α・２１− ）
ＩＪオール３・２０−ジオン−１７・２１−ジアセテー
トの製法。

７、 Ｎ−クロロ−スクシンイミドの存在下氷酢酸中
で２−ブロモ−６β−フルオロート４・９（１１）−プ
レグナトリエン−１７α・２１−ジオール−３・２０−
ジオン−１７・２１−ジアセテートを塩化リチウムと反
応させることからなル２−７”ロモー６β−フルオロ−
９α・１１βジクロロ−１・４−プレグナジェン−１７
α・２１−ジオール−３・２０−ジオン−１７・２１−
ジアセテートの製法。

８（Ａ）窒素雰囲気下無水酢酸カリウムの存在下におい
てジメチルホルムアミド中で２−ブロモ６β−フルオロ
ート４・９（１１）−プレグナトリエン−１７α・２１
−ジオール−３・２０−ジオン−１７・２１−ジアセテ
ートを１００１２０’Ｃに加熱し、（Ｂ）得られた２−
ブロモ６β−フルオロート４・９ａ１）・１６−ブレグ
ナテトラエンー２１−オール３・２０−ジオン２１−ア
セテートをぎ酸の存在下アセトン中において過マンガン
酸カリウムと冷時反応させ、（Ｃ）塩化リチウムの存在
下水酢酸中における２ブロモ−６β−フルオロート４・
９（１）−７’レグナトリエン−１６α・１７α・２１
−トリオ−ルー３・２０−ジオン−２１−アセテートな
Ｎ−クロロ−スクシンイミドと反応させ、乃得られた２
−フロモー６β−フルオロ−９α・１１β−ジクロロ−
１・４−プレグナジェン１６α・１７α・２１−トリオ
−ルー３ ・２０ジオン−２１−アセテートを過塩素酸
の存在下アセトンと反応させて所望の化合物を得る工程
からなる２−ブロモー６β−フルオロ−９α・１１β−
ジクロロ−１・４−プレグナジェン１６α・１７α・２
１−トリオ−ルー３・２０ジオン−２１−アセテート−
１６・１７−アセトニドの製法。

９、 （Ａ）窒素雰囲気下無水酢酸カリウムの存在下
においてジメチルホルムアミド中で２−ブロモ６β−フ
ルオロート４・９（１１）−プレグナトリエン−１７α
−２１−ジオール−３・２０＝ジオン−１７・２１−ジ
アセテートを１００〜１２０°Ｃに加熱し、（Ｂ）得ら
れた２−ブロモ６β−フルオロ−１・４・９（１１）・
１６−フレブナテトラエン−２１−オール−３・２０−
ジオン−２１−アセテートをアセトン中でき酸の存在下
過マンガン酸カリウムと冷時反応させ、（Ｃ）２−ブロ
モ−６β−フルオロート４・９０１）フレブナトリエン
−１６α・１７α・２１−トリオ−ルー３・２０−ジオ
ン−２１−アセテートをＮ−フロモーアセトアミドおよ
び過塩素酸と反応させ、（Ｄ）酢酸カリウムの存在下ア
セトン中で対応するブロモヒドリンを還流し、（ＥＰ２
ブロモ−６β−フルオロ−９β・１１β−オキシトート
４−プレグナジェン−１６α・１７α・２１−トリオ−
ルー３・２０−ジオン２１−アセテートを７０％弗化水
素と名馬させ、（Ｆ″）得られた２−ブロモ−６β・９
α−ジフルオロ−１・４−プレグナジェン−１１β・１
６α・１７α・２１−テトラオール−３・２０−ジオン
−２１−アセテートを過塩素酸の存在下アセトンと反応
させて所望の化合物を得る工程からなる２−ブロモ−６
β・９α−ジフルオロ−１・４−プレグナジェン−１１
β・１６α・１７α・２１−テトラオール−３・２０−
ジオン−２１−アセテート−１６・１７アセトニドの製
法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １６β−フルオロ−プレグナン−５α・１１α・１７α
   ・２１−テトラオール−３・２０−ジオン２１−アセテ
   ートを臭素化して２・２−ジブロモ−６β−フルオロ−
   プレグナン−５α・１１α・１７α・２１−テトラオー
   ル−３・２０−ジオン−２１−アセテートとなし次にこ
   れを加熱して２フロモー６β−フルオロ−１・４−プレ
   グナジェン−１１α・１７α・２１−トリオ−ルー３・
   ２０−ジオン−２１−アセテートを得、次にこれをメシ
   ル化し、得られた２−ブロモー６β−フルオロ−１・４
   −プレグナジェン−１１α・１７α・２１−トリオ−ル
   ー３・２０−ジオン−１１−メシレート−２１−アセテ
   ートをアシル化して２ブロモ−６β−フルオロ−１，４
   −７”レグナシエン−１１α・１７α・２１−トリオ−
   ルー３・２０−ジオン−１１−メシレート−１７−アラ
   レ−４−２１−アセテートを得そしてこれを加熱するこ
   とからなる、２−フロモー６β−フルオロト４・９０１
   ）−プレグナトリエンーエ７α、２１ジオール−３・２
   ０−ジオン−１７−アシレート−２１−アセテートの製
   法。 ２６β−フルオロ−プレグナン−５α・１１α。 １７α・２１−テトラオール−３・２０−ジオン２１−
   アセテートを臭素化して２・２−ジブロモ−６β−フル
   オロープレクナン−５α・１１α・１７α・２１−テト
   ラオール−３・２０−ジオン２１−アセテートとなし、
   次にこれを加熱して２−フロモー６β−フルオロ−１・
   ４−プレグナジェン−１１α・１７α・２１−トリオ−
   ルー３・２０−ジオン−２１−アセテートを得、次にこ
   れをメシル化し、得られた２−フロモー６β−フルオロ
   −１・４−プレグナジェン−１１α、１７α。 ２１−トリオ−ルー３・２０−ジオン−１１−メシレー
   ト−２１−アセテートをアシル化して２ブロモ−６β−
   フルオロ−１−４−７”レグナシエン−１１α・１７α
   ・２１−トリオ−ルー３・２０−ジオン−１１−メシレ
   ート−１７−アラレ−４−２１−アセテートを得そして
   これを加熱して２−ブロモ−６β−フルオロ−１・４・
   ９αυプレグナトリエン−１７α・２１−ジオール−３
   ゜２０−ジオン−１７・２１−ジアセテートとなし、次
   いでこの１７・２１−ジアセテートを過塩素酸の存在下
   にＮ−プロモーアセトアミドと反応サセ、次いで得られ
   たブロムヒドリンを酢酸カリウムで処理して対応する９
   β・１１β−エポキシ誘導体を得、次にこれを弗化水素
   と反応させて２−ブロモ−６β・９α−ジフルオロ−１
   ・４−プレグナジェン−１１β・１７α・２１−トリオ
   −ルー３・２０−ジオン−１７・２１−ジアセテートと
   なすかあるいは前記２−フロモー６β−フルオｒ：１−
   １・４・９０１）−プレグナトリエン−１７α・２１−
   ジオール−３・２０−ジオン−１７・２１−ジアセテー
   トを塩化リチウムおよび酢酸の存在下にＮクロロ−スク
   シンイミドと反応させて２−ブロモ−６β−フルオロ−
   ９α・１１β−シクロロー１・４−プレグナジェン−１
   ７α・２１−ジアセテートを得ることからなる、式 （式中、Ｘはβ−水酸基または塩素原子をあられしそし
   てＹは弗素原子または塩素原子をあられす）を有する化
   合物の製法。