JPS5855461A

JPS5855461A - アミノ酸誘導体

Info

Publication number: JPS5855461A
Application number: JP15187381A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Nagano; 長野　光男; Koichi Kitamura; 公一北村; Kenkichi Shinkai; 新海　健吉; Hiroshi Yasuda; 安田　紘
Original assignee: Sankyo Co Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd
Priority date: 1981-09-25
Filing date: 1981-09-25
Publication date: 1983-04-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は一般式（式中、Ｒ，は酸素、硫黄基しくは窒素原子から選択さ
れるｌ乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員環
を示す複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は同一または異
なった水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水
素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級アルキ
ル基。

ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル？ニル
基、カルメキシ基、アリール基、アラルキル基、メルカ
プト低級アルキル基、アルキルチオ低級アルキル基また
ｈａ記メルカゾト低級アルキル基に対応する対称構造を
有するグイサルファイド基を示し、Ａは水酸基、アルコ
キシ基、アミノ基、ハロゲン原子若し°くはカルバモイ
ル基を有していてもよいアルキル置換アミノ基、ヒドラ
ジノ基、低級アルキル若しくはアリール置換ヒドラジノ
基、ヒドロキシアミノ基。

低級アルコキシアミノ基また社アラルキルオキシアミノ
基を示す。）で表わされるアミノ酸誘導体およびその薬
理上許容し得る塩、その製法並びに本化合一を有効成分
とする免疫賦活剤あるいは制癌剤に関するものである。

前記一般式（１）においてＲ１は例えばピロール環。

イミダゾール環、ピラゾール環、オキサゾール環、イソ
オキサゾール環、イソチアゾール環。

チアゾール項、フランＩｔ、チオフェン環、　１．２゜
５−オキサジアゾール環、　１．２．５−チアジアゾー
ル環、　１．２．４−オキサジアゾール環、　１．２．
４−チアジアゾール環、　１，３．４−トリアゾール３
Ｊ。

１．２．３−トリアゾール環若しくは１，２，３．４−
テトラゾール環のような五員３ｊＩまたは例えばピリノ
／環、ピリダノン環、ビラジ／環、ピリミノ／環、１．
４−オキサジン環若しくは１，４−チアシン環のような
六員環からなる複素環基を示し、これらの複素環基は無
置換かあるいは置換基を有してもよく、置換基としては
、例えばメチル。

エチル　、−、ｅロビル、イソゾロビル、ｎ−ブチル、
イソブチル、　ｔａｒｔ−ブチルのような直鎖状若しく
は有枝鎖状の炭素数１乃至４個を有するアルキル基１例
えばトリフルオロメチル、２゜２．２−　トリクロロエ
チルのような炭素数１乃至２個を有するへロｒノアルキ
ル基；例えば塩素。

臭素、沃素、フッ素のようなノ・ロダン原子；メルカプ
ト基；例えばメチルチオ、エチルチオ。

Ｈ−プロピルチオ、イソゾロビルチオ、ｎ−ブチルチオ
、　ｔ＠ｒｔ−ブチルチオ、ヘキサデシルチオのような
直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至１６個を有する
アルキルメルカプト基；水酸基；例えばメトキシ、エト
キシ、ｎ−！ロポキシ、イソゾロＩキシ、ｎ−！）−？
シ＋ｔｅｒｔ−ブトキシ、ヘキサデシルオキシのような
直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至１６個を有する
アルコキシ基；例えばアセトキシ、プロパノイルオキシ
、ｎ−ブチリルオキシ、イソブチリルオ＃　シ＊ピパロ
イルオキシ、パルミトイルオキシのような直鎖状若しく
は有枝鎖状の炭素数２乃至１６個を有するアルカノイル
オキシ基または芳香環に置換基としてメチル、エチル・
ｎ−プロピル、インプロピルのような低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ。

インプロポキシのような低級アルコキシ基、塩素、臭素
、沃素、フッ素のようなノ・ログン原子、ニトロ基、ト
リフルオロメチル基、シアノ基。

水酸基、アミノ基若しくはカルダキシ基を有するか有し
ないベンゾイルオキシ基のようなアシルオキシ基；カル
ゲキシ基；例えばメトキシヵルデニル、エトキシ力ルデ
ニル、１＋−ゾロ−キシカルｌニル、イソ！ロポキシヵ
ル〆ニル、　Ｈ−ブトキシカルボニル、イソブトキシカ
ルにル、　ｔａｒｔ−ブトキシ力ルゲニル、ヘキサデシ
ルオキシカルｌニルのよりな直鎖状若しくは有枝鎖状の
炭素数２乃至１６のアルコキシカルゲニル基；アミノ基
；例えばメチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロピルア
ミノ、イソブチルアミノ、ジメチルアミン、ジエチルア
ミノ、ジイソゾロビルアミノのような低級アルキル置換
アミノ基；芳香環に置換基として例えばメチル、エチル
、ｎ−プロピル、イソゾロビルのような低級アルキル基
、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シのような低級アルコキシ基、塩素、沃素、臭素、フッ
素のようなハロゲン原子、ニトロ基、トリフルオロメチ
ル基、水酸基、アミン基若しくはカルざキシ基を有する
か有しないフェニルアミノのようなアリール置換アミノ
基；例えばアセチルアミノ、プロピオニルアミノ、Ｂ−
ブチリルアミノ、イソブチリルアミノ、ピパロイルアミ
ノ、ノ臂ルミトイルアミノのよりな直鎖状若しくは有枝
鎖状の炭素数２乃至１６個を有するアルカノイルアミノ
基または芳香環に置換基として例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ。

イソプロポキシのような低級アルコキシ基、塩素、臭素
、沃素、フッ素のようなハロゲン原子、ニドΩ基、トリ
フルオロメチル基、水酸基、アミノ基若しくはカルぎキ
シ基を有するか有しないベンゾイルアミノ基のようなア
シルアミノ基；例えば２，２．２−　）リクロロエトキ
シ力ル〆ニルアミノ、　２．２．２−トリブロモエトキ
シカルボニルアミノのようなハロゲノ低級アルコキシ力
ルサニルアミノ基；例えばメタンスルホニル、エタンス
ルホニル、ソロノヤンスルホニル、ｆタンスルホニルの
ような炭素数１乃至４個を有するアルカンスルホニル基
：ニトロ基またはシアノ換基含有してもよい。Ｒ２およ
びＲ５は同一または異なって水素原子または例えばメチ
ル、エチル、ｎ−ゾロビル、イソプロピルのような直鎖
状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至３個を有するアルキ
ル基を示し、Ｒ４は水素原子；例えばメチル、エチル、
ｎ−ゾロビル、イソプロピル。

ｎ−ブチル、イソブチル、　ｔａｒｔ−ブチルのような
直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至４個ｔ−有する
アルキル基ニジアノ基；シアノメチル。

２−シアノエチル、３−シアノプロピル、４−シアノブ
チルのようなシアノ低級アルキル基；ヒドロキシメチル
、２−ヒドロキシエチル、４−ヒドロキシエチルのよう
なヒドロキシ低級アルキル基：メトキシカルゲニル、エ
トキシ力ルゲニル、！ロポキシカルｌニル、ｎ−プ）−
？シカ及ｌニル、イソブトキシカルダニルのような低級
アルコキシカルざニル基；カルざキシ基；芳香環に置換
基として例えばメチル、エチル。

ｎ−プロピル、イソプロピルのような低級アルキル基、
メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ。

イソプロ４キシのような低級アルコキシ基、トリフルオ
ロメチル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基若
しく社フッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を有す
るか有していないフェニルなどのアリール基；芳香環に
置換基として例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピルのような低級アルキル基、メトキシ。

エトキシ、ｎ−プロポキシのようｆｋ＠級アルコキシ基
、トリフルオロメチル基、シアノ基、水酸基、ニトロ基
、アミノ基若しくはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲ
ン原子を有するか有しナイヘアリル、フェネチル、フェ
ニルプロピルのようなアラルキル基；例えばメルカプト
メチル、メルカゾトエチル、メルカプトゾロビル。

メルカプトメチルのようなメルカプト低級アルキル基：
例えばメチルチオメチル、メチルチオエチル、メチルチ
オブチル、プロピルチオエチルのような低級アルキルチ
オ低級アルキル基または例えば化合物（Ｉ）が式（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，およびＡは先の定−義と同一
である。）で表わされるような前記メルカプト低級アル
キル基に対応する対称構造を有するダイサルファイド基
を示し、Ａは水酸基；例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−
！ロポキシ、イソ！口Ｉキシ、ｎ−ブトキシ、イソブト
キシ。

ヘキシルオキシ、デシルオキシ、ヘキサデシルオキシの
ような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数１乃至１６個を
有するアルコキシ基ニアミノ基：例えばメチルアミノ、
ジメチルアミノ、エチルアミノ、ノエチルアミノ、！１
−グロピルアミノ、イソ！ロピルアミノ、ｎ−ブチルア
ミノ。

イノジチルアミノのような低級アルキル置換アミノ基；
例えば２−クロロエチルアミノ、２−ブロモエチルアミ
ノ、３−クロロプロピルアミノのようなハロゲノ低級ア
ルキルアミノ基：例、ｔば２−カルバモイルエチルアミ
ン、３−カルバモイルプロピルアミノのようなカルバモ
イル低級アルキルアミノ基；ヒドラツノ基；例えばメチ
ルヒＰラジノ、　Ｎ、Ｎ−ツメチルヒドラジノ。

エチルヒドラジノ、　Ｎ、Ｎ−ツメチルヒドラジノのよ
うな低級アルキル置換ヒドラジノ基；芳香環に例えば置
換基としてメチル、エチル、１１−ゾロビル、イソプロ
ピルのような低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ
−！ロポキシ、イン！ロポキシのような低級アルコキシ
基若シくはフッ素、塩素、臭素のよりなノ・ロダン原子
を有するか有していないフェニルヒドラジノなどのアリ
ール置換ヒドラジノ基：ヒドロキシアミノ基；例えばメ
トキシアミノ、エトキシアミノ。

カーゾロＩキシアミノ、インゾロポキシアミノのような
低級アルコキシアミノ基または芳香環に例えば置換基、
とじてメチル、エチル、ｎ−ゾロビル、イソゾロビルの
ような低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−！ロ
ポキシ、イソ！ロポキシのような低級アルコキシ基若し
くはフッ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を有する
か有していないペンノルオキシアミノなどのアラルキル
オキシアミノ基を示す。

前記一般式（１）において、置換基Ａが水酸基またはヒ
ドロキシアミノ基であるカルざン酸またはヒドロキサム
酸化合物は必要に応じて薬理上許容される塩の形にする
ことができる。そのような塩としては、リチウム、ナト
リウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミ
ニウムのような無機金属の塩あるいはアンモニウム。

シクロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニ
ウム、トリエチルアンモニウムのようなアンモニウム塩
類をあげることができるが、好適にはナトリウム塩、カ
リウム塩およびカルシウム塩である。

なお、前記一般式（Ｉ）を有する化合物においては、不
斉炭素原子に基く光学異性体が存在し、それらの異性体
がすべて単一の式で示されているが、これによって本発
明の記載の範囲は限定されるものではない。従って、必
要に応じて元。

学異性体を常法、例えば目的化合物（１）の光学分割法
あるいは光学活性化合物を反応原料として用いる立体特
異的合成法によって得ることができる。

本発明によって得られる前記一般式（１）を有するアミ
ノ酸誘導体は新規な化合物であり、すぐれた免疫賦活作
用および抗腫瘍作用を表わす医薬として有用な化合物で
ある。

本発明者等は宿主介在性制癌剤の開発を目的として、ア
ミノ酸誘導体の合′成並びに薬理活性の研究を重ねた結
果、前記一般式（Ｉ）で表わされる新規なアミノ酸誘導
体が免疫賦活作用および抗腫瘍作用を有する医薬として
有用な化合物であることを見い出して本発明を完成した
。

本発明による新規化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。

方法　ｌ。

（式中、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は前述したものと同意義
を示し、Ｍ、は炭素数１乃至１６個の直鎖状若しくは分
枝鎖状のアルキル基を示す。）を有するアミノ酸誘導体
を式％式％（）（式中、Ｒ１は前述したものと同意義を示し、Ｘは塩素
、臭素などのハロゲン原子を示す。）を有する酸ハライ
ドまたはそのハロダン化水素酸付加塩を塩基の存在下不
活性溶剤中で反応させることによって、式（式中、Ｒ４，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＭｌは前述した
ものと同意義を示す。）を有する目的化合物を得ること
ができる。

反応は化学量論的に当モルにて進行する。本反応は塩基
の存在下において実施するが、使用される塩基としては
有機塩基例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
ジメチルアニリン。

ピリジン等の第三級アミンまたは無機塩基例えば水酸化
カリウム等の水酸化アルカリ金属、重炭酸カリウム、重
炭酸ナトリウム等の重炭酸アルカリ金属、水酸化カルシ
ウム、水酸化マグネシウム等の水酸化アルカリ土類金属
等が使用できるが、有機溶剤中での反応系は前記第三級
アミンであり、水との混合溶剤を使用する反応系では重
炭酸す）　ＩＪウム１重炭酸カリウム等の重炭酸アルカ
リ金属を使用するのが好適である。

また、使用される溶剤は特に限定はないが、メタノール
、エタノール、ｎ−ｆロバノール、イソゾロビルアルコ
ール、ｎ−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン
、トルエン、キシレン、クロロベンゼン、ジクロロベン
ゼンノヨウな芳香族炭化水素類、アセトン、メチルブチ
ルケトン、メチルブチルケトンのようなケトン類、クロ
ロホルム、ジクロロメタン、テトラクロロエタンのよう
なハロゲン化炭化水素類、ベンズニトリル、アセトニト
リルのようなニトリル類、Ｎ、Ｎ−ツメチルホルムアミ
ド、　Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド、ヘキサメチル燐
酸トリアミドのようなアミド類、ジメチルスルホキシド
およびこれらの溶剤の混合溶剤並びにこれらの溶剤と水
との混合溶剤が用りられる。反応温度には特に限定はな
いが、−２０℃乃至１００℃の範囲、好ましくはＯ℃〜
３０℃である。反応時間は原料化合物の種類や反応温度
によって異なるが、通常１乃至５時間である。

反応終了後、目的化合物頓は常法に従って反応混合物か
ら採取される０例えば目的化合物が反応糸よシ析出する
場合には戸数することにより、また析出しないときは溶
剤を留去することにより残留物として得ることができる
。また必要ならば再結晶法、真空蒸留法、クロマトグラ
フィー等によってさらにＦＥＷすることもできる。

該反応を遂行するに用いる原料であるアミノ酸類印）は
テトラヘドロン　レター４１７．１４５５−１４５８頁
（１９７７年）　（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｓｔｔ
＋ｓｒｓ＆１７　、　Ｐ、　１４５５−１４５８　（１
９７７））により下記に従って得られる。即ち式（式中、Ｒ４およびＭ、は先に記載したのと同意義を示
す。）を有するシッフ塩基を強塩基例エバトリメチルベ
ンジルアンモニウムヒドロキシド〔（４０係メタノール
溶液）（トリトンＢ）］、１．５−ジアザビシクロ［４
，３，Ｏ〕−５−ノネン（ＤＢＮ）、１，８−ジアザビ
シクロ（５，４，０）−７−ウンデセン（ＤＢＵ　）等
を用いて式％式％（式中、Ｒ２およびＲ，Ｆｉ先に記載したものと同意義
を示す。）を有する化合物と反応させて得られる式（式中、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４およびＭ、は先に記載したの
と同意義を示す。）を有する化合物を酸例えば塩酸のよ
うなハロダン水素酸、硫酸等の鉱酸で加水分解し、塩基
によシ中和することによって得られる。なお、加水分解
によって得られる式（式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＭ、は上記と同意義を
示し、Ｘはハロダン原子または硫酸基を示す。）を有す
るアミノ酸の塩類を中間体として単離せずそのまま水と
の混合溶剤中で該反応に使用することもできる。

次に、このようにして得られた化合物ＧＶ）を水溶液中
あるいは水との混合溶剤中で水酸化アルカリ金属によっ
て加水分解することにより、式（式中、Ｍ５はナトリウ
ム、カリウムなどの金属を示し、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，およ
びＲ４は先に記載したものと同意義を示す。）を有する
カルピン醗の金属塩が得られる。

反応は化学量論的に当モルにて進行するが、１、０乃至
２０モルの苛性アルカリを用いることが好ましい。また
５、使用する水との混合溶剤は本反応に不活性な溶剤で
あれば特に限定はない１）Ｅ、例、ＩＣ−ばメタノール
、エタノール、ｎ−ゾロパノール、イノプロピルアルコ
ール、ｎ−ブタノールのようなアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトンのよりなケトン類等が用いられる
。ｔた、使用される苛性アルカリは水酸化ナトリウム、
水酸化カリウムのような水酸化アルカリが用いられる。

反応温度は好適には０℃乃至５０℃である。

物より採取される。例えば目的物が反応液より析出する
場合には戸取しさらに不溶性の溶剤で洗浄することによ
り、また析出しないときには反応液に有機溶剤例えばメ
タノール、エタノールのようなアルコール類、アセトン
、メチルエチルケトンのよりなケトン類を加えることに
よって目的物■〕を析出せしめることができる。

次に、このようにして得られる化合動画を常法に従って
水溶液中あるいは水と有機溶剤との混合溶剤中で酸によ
り中和することにより、式（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ，お
よびＲ４は前述したものと同意義を示す。）を有するカ
ルざン酸が得られる。

反応終了後、目的物（ロ）は常法に従って反応混合物よ
り採取される。例えば目的物が反応液より析出する場合
には戸数することにより）また析出しないときは混合有
機溶剤を留去し水と混合しにくい有機溶剤で抽出し、溶
剤−を留去することにより得ることができる。抽出有機
溶剤は水と混合しにくい溶剤であれば特に限定はないが
、例えばジエチルエーテル、ジイソゾロピルエーテルの
ようなエーテル類、ジクロロメタン。

クロロホルムのよりなノ・ロダン化炭化水素、ベンゼン
、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素、酢酸エ
チルエステルのようなエステル類が用いられる。°また
、必要ならば再結晶法、クロマトグラフィー等によって
さらに精製することができる。

方法２式％式％）（式中、Ｒ，、Ｒ４およびＭ、は前述したものと同意義
を示す。）を有するアミノ酸と式Ｒ２−ＣＨ＝Ｃ−ＣＮ
　　　　　　　　　ＣＩＫ５（式中、Ｒ２およびＲ５は
前述したものと同意義を示す。）を有する化合物を強塩
基の存在下で反応せしめることにより式（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４およびＭ、は前述した
ものと同意義を示す。）を有する目的化合物を得ること
ができる。

反応は化学量論的に進行するが、化合物ＧＩｒ）１モル
に対して１．０乃至１．５モルの化合物■と１．０乃至
１．５モルの塩基を用いることが好ましい。また該反応
で使用される塩基は１，５−ジアザビシクロ［４，３，
Ｏ〕−５−ノ・ネン（ＤＢＮ）、１．８−ジアザビシク
ロ［：５，４，０）−７−ウンデセン（ＤＢＵ　）また
は水素化ナトリウム、水素化カリウムのような水素化金
属のような強塩基を用いる。使用される溶剤は該反応に
不活性なものであれば何れでもよいが例えばクロロホル
ム。

ジクロロメタン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭
化水素、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、
ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエーテル類、
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　Ｎ、Ｎ−ジエチルア
セトアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミドのようなアミ
ド類があげられる。反応温度は０℃乃至５０℃の範囲好
ましくは２０℃乃至３０℃である。反応時間は原料化合
物の種類反応温度によって異なるが、通常２乃至２０時
間である。

反応終了後目的物間は水洗し、溶剤を留去することによ
って得ることができる。必要ならば再結晶法、真空蒸留
法、クロマトグラフィー等によってさらに精製すること
ができる。

方法　３゜（式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，およびＲ４は前述したものと
同意義を示す。）を有する化合物を式％式％（式中、Ｍ２は前述した置換基Ａにおけるそれぞれ対応
するアミノ基、ハロゲン原子若しくはカルバモイル基を
有していてもよいアルキル置換アミノ基、ヒドラジノ基
、低級アルキル　若シ〈ハアリール置換ヒドラジノ基、
ヒドロキシルアミノ基、低級アルコキシアミノ基または
アラルキルオキシアミノ基を示す。）を有する有機塩基
と反応せしめることにより式（式中、Ｒ，、Ｒ２，Ｒ，、Ｒ４およびＭ２は前述した
ものと同意義を示す。）を有する化合物な得ることがで
きる。

反応は化学量論的に進行するが、１．０乃至１．５モル
のアミン類を用いることが好ましい。使用される溶剤は
該反応に不ゝ活性なものであれば特に問題はないが、例
えばベンゼン、トルエン。

キシレン等の芳香族炭化水素、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル類
、ジクロルエタン、クロロホルムのようなハロダン化炭
化水素類があげられる。反応温度は０℃乃至１００℃の
範囲で行われるが、通常は２０℃〜５０℃であり、反応
に要する時間は２乃至１２時間である。

反応終了後、水洗し、溶剤を留去することにより残留物
は目的物（至）として得ることができる。

必要ならば再結晶法、クロマトグラフィー等によって精
製することができる。

本方法の原料化合物である一般式（ト）を有するオキサ
シロン類はジャーナル　ツイヤ　ゾラクテイツシュ　ヘ
ミ−１８２巻、６０頁（１９１０年）　（Ｊ、　Ｐｒａ
ｋｔ、　Ｃｈｓｒｎ、　［２］　、８２．６０（１９１
０年））に従って合成することができる・方法　４゜キｒＣＨ−ＣＨ−ＣＮ１０ＯＨ（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ３は前述したものと同意義
を示す。）を有するアミノ酸を溶剤に溶かして加熱する
ことにより式（式中、Ｒ４，Ｒ２およびＲ３は前述したものと同一意
義を示す。）を有する化合物を得ることができる。使用
される溶剤は該反応に影響を及ぼさないものなら何れも
使用可能であり、例えばノイソゾロビルエーテル、テト
ラヒドロフラン、ノオキサンのようなエーテル類、ベン
ゼン。

トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素等が用いら
れる。反応を円滑にするにはトリエチルアミン、ツメチ
ルアニリン、ピリジン等の有機塩基を用いることができ
、さらには第三級有機塩基例えばピリジン、ジエチルア
ニリン等に単独に化合物瀘）を溶かし加熱することによ
っても目的物（Ｘ［Ｉｌ）を得ることができる。反応温
度は３０℃乃至１５０℃の範囲で行われるが、通常は５
０℃乃至１２０℃であり、反応時間は１時間乃至８時間
である。

反応終了後、目的物（Ｘ［［［）は常法に従って採取さ
れるが、該反応に上記等の塩基を使用する場合は、反応
後、反厄液を水洗し、有機溶剤を留去することにより目
的物（Ｘｒｌｌ）を得ることができる。また必要ならば
、再結晶、真空蒸留、クロマトグラフィー等によっても
精製することができる。さらに化合物（履）をエステル
化して式（式中、Ｒ１ｌ　Ｒ２１Ｒ５およびＭｌは前述
したものと同意義を示す。）を有する化合物が得られる
。エステル化する方法は常法に従って行えばよいが、好
ましくは溶剤としてＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、　
Ｎ、Ｎ−ジエチルアセトアミド。

ヘキサメチル燐酸トリアミドのようなアミド類が使用さ
れ、アルキル化剤としてハロダン化炭化水素を使用する
場合には、塩基として好ましくは、炭酸カリウム、炭酸
ナトリウムのような炭酸アルカリが使用される。

本発明に係る前記一般式（１）を有するアミノ酸誘導体
としては、例えば以下に記載する化合物をあげることが
できる。

（１）２−（２−シアノエチル）　−Ｎ−（２−テ／イ
、ル）アラニンメチルエステル（２）２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−（５−ク
ロロテノイル））アラニンメチルエステル（３）２−（２−シアノエチル）−Ｎ−ニコチノイルア
ラニンメチルエステル（４）２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（６−クロロニ
コチノイル）アラニンメチルエステル（５）Ｎ−ニコチ
ノイル−２−（２−シアノエチル）グリシンメチルエス
テル（６）Ｎ−ニコチノイル−２−（２−シアノエチル）メ
チオニンメチルエステル（７）　Ｎ−ニコチノイル−２−（２−シアノエチル）
アラニン（８）Ｎ−ニコチノイルアミノ−２−（２−シアノエチ
ル）マロン酸ジメチルエステル（９）Ｎ−ニコチノイル−２−（２−シアノエチル）フ
ェニルグリシンメチルエステル（１０Ｎ−ニコチノイル−２−（２−シアノエチル）フ
ェニルアラニンメチルエステル（１１）　　Ｎ−ニコチノイル−２−（２−シアノエチ
ル）ロイシンメチルエステル（ロ）　Ｎ−ニコチノイル−２−（２−シアノエチル）
セリンメチルエステル α３　　Ｎ−（６−ヒドロキシニコチノイル）−２−（
２−シアノエチル）アラニンメチルエステル α４　２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（５−ｎ−プチ
ルービコリノイル）アラニンメチルエステル α！１９Ｎ−（２，６−ノクロロニコチノイル）−２−
（２−シアノエチル）アラニンメチルエステルＣＩＩＮ−（２−メルカプトニコチノイル）−２＝（２
−シアノエチル）アラニンメチルエステル（１５Ｎ−（５−ニトロービコリノイル）−２−（２−
シアノエチル）アラニンメチルエステルＱＩＮ−１ソニコチノイル−２−（２−シアノエチル）
アラニンメチルエステル（１１２−（２−シアノエチル）　−Ｎ　−（２，６−
ジヒドロキシイソニコチノイル）アラニンメチルエステ
ル（ホ）　２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（３−ヒドロ
キシイソオキサゾール−５−イルカルざニル）アラニン
メチルエステルＣｌ２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−ａ−テロピ
ルオキサゾール−４−イルカルｌニル）アラニンメチル
エステルに）　２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（５−エトキシ
オキサゾール−２−イルカルｌニル）アラニンメチルエ
ステルに）　２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（２−フロイル
）アラニンメチルエステルＨ２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（５−プロモー２−
フロイル）アラニンメチルエステル（ハ）　Ｎ−（ピラジン−２−イルカルｌニル）−２−
（２−シアノエチル）アラニンメチルエステル（ト）　Ｎ　−（２，４−ジヒドロキシピリミジン−５
−イルカルがニル）−２−（２−シアノエチル）アラニ
ンメチルエステル＠　　Ｎ−（６−メドキシピリダノンー３−イルカルデ
ニル）−２−（２−シアノエチル）アラニンメチルエス
テル（ハ）　Ｎ−（２−ニトロチアゾール−４−イルカルｌ
ニル）−２−（２−シアノエチル）　７　ラニンメチル
エステル四　Ｎ−（４−フェニル−１，２，５−チアジアゾール
−３−イルカルｌニル）−２−（２−シアノエチル）ア
ラニンメチルエステル（１）　Ｎ−（３−フェニル−１，２，４−チアジアゾ
ール−５−イルカルｌニル）−２−（２−シアノエチル
）アラニンメチルエステル０め　Ｎ−（５−アミノ−２，３−ジメチルイミダゾー
ル−４−イルカルがニル）−２−（２−シアノエチル）
アラニンメチルエステル０■　２−（２−シアノエチル
）−Ｎ−（イミダゾール−２−イルカルｌニル）アラニ
ンメチルエステル（至）　Ｎ−（５−１０ロイミダゾール−２−イルカル
ｌニル）−２−（２−シアノエチル）アラニンメチルエ
ステル０４２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（ピロール−２−
１ルカルざニル）アラニンメチルエステル（ハ）　２−（２−シアノエチル）−Ｎ−（ピラゾール
−３−イルカルボニル）アラニンメチルエステル本発明の前記一般式中を有するアミノ酸誘導体は、すぐ
れた免疫賦活作用および抗腫瘍作用を表わすが、次にそ
の薬理活性に関して代表例を挙げて述べる。

１）担癌マウスの免疫回復効果エールリッヒ、癌細胞移植ＩＣＲ／ＪｃＬ　（雌性）マ
ウスを担癌マウスとし、対照として非担癌マウスを用い
、ＢＣＧを抗原として遅延型アレルギー反応をマウス足
耶反応として調べた。

即ち、免疫９日前に、エールリッヒ・癌細胞２Ｘ１０’
個をマウス皮下に移植しマウスを担癌状態として５００
μ２０ＢＣＧを１群１０匹の担癌マウス皮下に投与して
免疫し、免疫１４日後に後肢足隨皮内にＢＣＧを再接種
、２４時間後の足跳の腫脹をＢＣＧ非再種足随との差に
よって測定した。正常動物対照も同様にＢＣＧにて免疫
した。

その試験結果は表−１に示す。

表−１（注１）　被検化合物は免疫前４日、２日と２回、１回
投与量１”９，１０９ｔｌ？を腹腔内に投与した。

（注２）　担癌動物の免疫機能回復は次第に従って回復
率を計算し求めた。

回復率＝１００−（（（正常対照動物の定数腫脹−担癌
被検化合物投与動物の定数腫脹）／（正常対照動物の足１！腫脹 −担癌対照動物の足踵腫脹）ＩＸｌｏｏ）表から該被検
化合物には免疫応答の低下せる担癌マウスの免疫応答を
回復させる作用のあることが認められる〇２）マウス移植性腫瘍（Ｓａｒｃｏｍ＆−３７）に対す
る抗腫瘍効果ＩＣＲ／Ｊａｂ　？ウス（雌性、７週令）にＳａｒｃｏ
ｍａ−３７の癌細胞を２Ｘ１０’個、腋冨部皮下に移植
し、１〜４日及び７〜１ｏ日徒に１日１回検体を腹腔内
に投与した。２１日後に腫瘍直径を測定した。その試験
結果は表−２に示す。

表−２ンメチルエステル　　　　　　　　　１　　　　４２（
対照薬物）レパミゾール　　　　　　　　　　　３゜テロロン　　
　　　　　　　　　　３ｏ　　　　　−５以上の薬理試
験例から明らかなように、本発明のアミノ酸誘導体は、
腫瘍、細菌感染症若しくは自己免疫性疾患を対照とする
免疫賦活剤および宿主介在性制癌剤としてすぐれている
ことが明らかでおる。その投与形態としては皮下注射、
静脈内注射、筋肉内注射、坐剤などによる非経口投与法
あるいは錠剤、カプセル剤、散剤。

顆粒剤などによる経口投与法があげられる。その成人に
対する投与量は対象疾患、投与経路および投与回数など
によって異なるが、通常は１日５乃至３００ダを１回ま
たは数回に分けて投与する。

本発明のアミノ酸誘導体は、他の免疫賦活剤および制癌
剤から類推して任意慣用の方法で投与用に調製すること
ができる。従ってこの発明は人体用医薬として好適なア
ミノ酸誘導体を含有する製剤組成物をも包含するもので
ある。このような組成物は任意所要の割薬用担体により
慣用の方法で使用に供される。これらの組成物が単位投
与量からなる場合には、各単位は５乃至５０■の活性成
分を含有するのが好ましい。

次に実施例および製剤例をあげて、本発明をさらに具体
的に説明する。

実施例１゜２−　（２−シアノエチル）アラニンメチルエステル１
．５０ｉのジクロロメタン２〇−溶液に５℃でニコチノ
イルクロリド塩酸塩１．７８）とトリエチルアミン２．
８０−を加えてさらに５℃で２時間攪拌後、溶剤を減圧
下留去して得られる残渣をシリカダルクロマト（展開剤
：エーテル）にかけて得られる固形物をイソゾロビルエ
ーテルで再結晶化すると目的物である融点７０〜７１℃
の無色の粉末１．６１Ｐが得られる。

元素分析値　Ｃ１３Ｈ１５Ｎ３０．として計算値：　Ｃ
，５９，７６；Ｉ（，５，７９：Ｎ、１６．０８実測値
：　Ｃ、５９，８９：Ｈ、５，８２；Ｎ　、　１６．３
３同様な方法によって以下に例示するアミノ酸誘導体が
得られた。

製剤例１．注射剤２−（２−シアノエチル）−Ｎ−ニコチノイルアラニン
メチルエステル１０′ｍｇをＮ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド０．３−に溶解し、次いで生理食塩水４．７ｗ７に
−加え、常法に従って加熱滅菌して注射剤とした。

製剤例２．経ロ用カプセル剤２−（２−シアノエチル）−Ｎ−ニコチノイルアラニン
メチルエステル　　　　５０■乳糖　　　　　　１００
ｍ９トウモロコシ澱粉　　　　　　　　１４８．５〜計３０
０■ 上記処方の粉末を混合し、３ｏメツシユのふるいを通し
た後、この粉末３ｏｏｒｎ９を３号ゼラチンカプセルに
入れ、カプセル剤とした。

特許出願人　三共株式会社代理人　弁理士　樫出庄治第１頁の続き０発　明　者　北村公− 東京部品用区広町１丁目２番５８号三共株式会社生物研究所内０発　明　者　新海健吉東京部品用区広町１丁目２番５８号三共株式会社生物研究所内０発　明　者　安田紘東京部品用区広町１丁目２番５８号三共株式会社生物研究所内手続補正書（自発）昭和５７年７月２．ｑ日特許庁長官　　若杉和夫　殿 ■、事件の表示昭和５６年特許願第１５１８７３号２、発明の名称アミノ酸誘導体３、補正をする者事件との関係　特許出願人住所　〒１０３東京都中央区日本橋本町３丁目１番地の
６名称　　　（１８５）三共株式会社代表者　取締役社長　　河村喜典４、代理人居所　〒１４０東京部品川区広町１丁目２番５８号三共
株式会社内６、補正の対象　明細書の発明の詳細な説明の欄７、補
正の内容　別紙の通り１、　明細書第４Ｔ頁Ｔ行目の１表の記載」のＭＫ下記
の語句を挿入する。

「」仄　ｒ

Claims

【特許請求の範囲】１、式（式中、Ｒ，は酸素、硫黄若しくは窒素原子から選択さ
れるｌ乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員環
を示す複素環基を示し、Ｒ２およびＲ５は同一または異
なった水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水
素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級アルキ
ル基。ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルメニル
基、カルゲキシ基、アリール基、アラルキル基、メルカ
プト低級アルキル基、アルキルチオ低級アルキル基また
は前記メルカプト低級アルキル基に対応する対称構造を
有するダイサルファイド基を示し、Ａは水酸基、アルコ
キシ基、アミノ基、ハａ）ｆン原子若しくはカルバモイ
ル基を有していてもよいアルキル置換アミノ基、ヒドラ
ジノ基、低級アルキル若しくはアリール置換ヒドラジノ
基、ヒドロキシアミノ基。低級アルコキシアミノ基またはアラルキルオキシアミノ
基を示す、）で表わされる化合物およびその薬理上許容
し得る塩。２、式（式中、Ｒ４は水素原子、低級アルキル基、シアノ基、
シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルコキシカルざニル基。カルがキシ基、アリール基、アラルキル基、メルカプト
低級アルキル基。アルキルチオ低級アルキル基または前
記メルカプト低級アルキル基に対応する対称構造を有す
るグイサルファイド基を示し、Ｍｌはアルキル基を示し
、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子または
低級アルキル基を示す。）を有する化合物を式０式％（式中、Ｒ４は酸素、硫黄基しくは窒素原子から選択さ
れる１乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員環
を示す複素環基を示し、Ｘはハロダン原子を示す。）を
有する化合物またはそのへログン化水素酸付加塩を塩基
の存在下で反応せしめることを特徴とする式（式中、Ｒ１ｓ　Ｒ２，８５＃　Ｒ４およびＭ、は先の
定義と同一である。）で表わされる化合物の製法。３、式％式％（式中、Ｂ、は酸素、硫黄基しくは窒素原子から選択さ
れる１乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員環
を示す複素環基を示し、Ｒ２およびＲ６は同一または異
なった水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水
素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級アルキ
ル基。ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルぎニル
基、カルボキシ基、アリール基ｓ７：’ルキル基、メル
カプト低級アルキル基、アルキルチオ低級アルキル基ま
たは前記メルカプト低級アルキル基に対応する対称構造
を有するグイサルファイド基を示し、Ｍ、はアルキル基
を示す。）を有する化合物：を加水分解することを特徴
とする式％式％（式中、Ｒｔ　、Ｒ２＋　ＲｓおよびＲ４は先の一定義
と同一である。）で表わされる化合物およびその金属塩
の製法。４、式（式中、Ｒ１は酸素、硫黄基しくは窒素原子から選択さ
れる１乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員環
を示す複素環基を示し、Ｒ４は水素原子、低級アルキル
基、シアノ基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基。低級アルコキシカルメ二ル基、カルゲキシ基。アリール基、アラルキル基、メルカゾト低級アルキル基
、アルキルチオ低級アルキル基または前記メルカプト低
級アルキル基に対応する対称構造を有するグイサルファ
イド基を示し、Ｍ、はアルキル基を示す。）を有する化
合物を強塩基の存在下で式％式％（式中、Ｒ２およびＲ３は同一または異なって水素原子
または低級アルキル基を示す、）を有する化合物と反応
せしめることを特徴とする式０式％（式中、Ｒ１，Ｒ２，町、Ｒ４およびＭ、は先の定義と
同一である。）で表わされる化合物の製法。５、式（式中、Ｒ１は酸素、硫黄基しくは窒素原子から選択さ
れる１乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員環
を示す複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は同一または異
なった水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水
素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級アルキ
ル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカル
？ニル基、カルメキシ基、アリール基、アラルキル基８
メル力グト低級アルキル基、アルキルチオ低級アルキル
基または前記メルカプト低級アルキル基に対応する対称
構造を有するグイサルファイド基を示す。）を有する化
合物と式（式中、Ｍ２はアミノ基、）・ロダン原子若し
くはカルバモイル基を有していてもよいアルキル置換ア
ミノ基、ヒドラジノ基、低級アルキル若しくはアリール
置換ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、低級アルコキ
シアミノ基またはアラルキルオキシアミノ基を示す、）
を有する化合物を反応せしめることを特徴とする式％式％（式中、Ｒ１ゎＲ２，Ｒ，、Ｒ４およびＭ２は先の定義
と同一である。）で表わされる化合物の製法。６、式％式％）（式中、Ｒ１は酸素、硫黄若しくは窒素原子から選択さ
れる１乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員環
を示す複素環基を示１．．　Ｒ２およびＲ３は同一また
は異なった水素原子または低級アルキル基な示す、）を
有する化合物を塩基の存在下で加熱することを特徴とす
る式％式％（式中、Ｒ１，Ｒ２およびＲ５は先の定義と同一である
。）で表わされる化合物の製法。７、式％式％）（式中、Ｒ１は酸素、＠黄若しくは窒素原子から選択さ
れる１乃至４個のへテロ原子を含む五ｊｋ項または六ｊ
ｊ壌を示す複素環基を示し、Ｒ２およびＲ３は同一また
は異なった水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４
は水素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級ア
ルキル基、ヒＰロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ
カルデニル基、カルゲキシ基、アリール基、７フルキル
基、メルカプト低級アルキル基、アルキルチオ低級アル
キル基ま喪は前記メルカプト低級アルキル基に対応する
対称構造を有するグイサルファイド基を示し、Ａは水酸
基、アルコキシ基、アミノ基、）・ロダン原子若しくは
カルバモイル基を有していてもよいアルキル置換アミン
基、ヒドラジノ基、低級アルキル若しくはアリール置換
ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基）低級アルコキシア
ミノ基またはアラルキルオキシアミノ基を示す、）で表
わされる化合物およびその薬理上許容し得る塩を有効成
分とする免疫賦活部３゜８、式％式％（式中、Ｒ１は醗素、硫黄若しくは窒素原子力λら選択
される１乃至４個のへテロ原子を含む五員環または六員
環を示す複素環基を示いＲ２およびＲ３は同一または異
なった水素原子または低級アルキル基を示し、Ｒ４は水
素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級アルキ
ル基。ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルブニル
基、カルがキシ基、アリール基。アラルキル基、メルカプト低級アルキル基。アルキルチオ低級アルキル基または前記メルカプト低級
アルキル基に対応する対称構造を有するグイサルファイ
ド基を示し、ムは水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ハ
ロゲン原子若Ｌ　＜　ｔｉカルバモイル基を有していて
もよいアルキル置換アミノ基、ヒドラジノ基、低級アル
キル若しくはアリール置換ヒドラジノ基、ヒドロキシア
ミノ基、低級アルコキシアミノ基またはアラルキルオキ
シアミノ基を示す、）で表わされる化合物およびその薬
理上許容し得る塩を有効成分とする制癌剤。