JPS6332780B2 - - Google Patents

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JPS6332780B2
JPS6332780B2 JP55036562A JP3656280A JPS6332780B2 JP S6332780 B2 JPS6332780 B2 JP S6332780B2 JP 55036562 A JP55036562 A JP 55036562A JP 3656280 A JP3656280 A JP 3656280A JP S6332780 B2 JPS6332780 B2 JP S6332780B2
Authority
JP
Japan
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group
lower alkyl
formula
alkyl group
hydrogen atom
Prior art date
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Expired
Application number
JP55036562A
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English (en)
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JPS56147753A (en
Inventor
Mitsuo Nagano
Koichi Hirai
Koichi Kitamura
Kenkichi Shinkai
Hiroshi Yasuda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Priority to GB8107862A priority patent/GB2072173B/en
Priority to ES500585A priority patent/ES500585A0/es
Priority to IT67391/81A priority patent/IT1172237B/it
Priority to FR8105597A priority patent/FR2478629A1/fr
Priority to CA000373489A priority patent/CA1165328A/en
Priority to CH1912/81A priority patent/CH651820A5/de
Priority to DE19813111025 priority patent/DE3111025A1/de
Priority to BE0/204213A priority patent/BE888057A/fr
Priority to NL8101439A priority patent/NL8101439A/nl
Publication of JPS56147753A publication Critical patent/JPS56147753A/ja
Priority to US06/597,817 priority patent/US4545942A/en
Publication of JPS6332780B2 publication Critical patent/JPS6332780B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は一般式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
いてもよい。R2およびR3は同一または異なつて
水素原子または低級アルキル基を示し、R4は水
素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級
アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
ルコキシカルボニル基またはアリール基を示し、
Ａは水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン
原子若しくはカルバモイル基を有していてもよい
アルキル置換アミノ基、ヒドラジノ基、低級アル
キル若しくはアリール置換ヒドラジノ基、ヒドロ
キシアミノ基、低級アルコキシアミノ基またはア
ラルキルオキシアミノ基を示す。）で表わされる
アミノ酸誘導体およびその薬理上許容し得る塩、
その製法並びに本化合物を有効成分とする免疫賦
活剤あるいは制癌剤に関するものである。 前記一般式（）において、好適にはR1は水
素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−
ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数
１乃至４個を有するアルキル基または塩素、臭
素、沃素、弗素のようなハロゲン原子を示し、
R2およびR3は同一または異なつて水素原子また
は例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプ
ロピルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数
１乃至３個を有するアルキル基を示し、R4は水
素原子、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、tert−
ブチルのような直鎖状若しくは有枝鎖状の炭素数
１乃至４個を有するアルキル基、シアノ基、シア
ノメチル、２−シアノエチル、３−シアノプロピ
ル、４−シアノブチルのようなシアノ低級アルキ
ル基、ヒドロキシメチル、２−ヒドロキシエチ
ル、４−ヒドロキシブチルのようなヒドロキシ低
級アルキル基またはメトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、ｎ−
ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニルの
ような低級アルコキシカルボニル基または芳香環
に置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピル、
イソプロピルのような低級アルキル基、メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ
のような低級アルコキシ基、トリフルオロメチル
基、シアノ基、水酸基、ニトロ基、アミノ基若し
くはフツ素、塩素、臭素のようなハロゲン原子を
有するが有していないフエニルなどのアリール基
を示し、Ａは水酸基、例えばメトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、イソブトキシ、ヘキシルオキシ、デシルオ
キシ、ヘキサデシルオキシのような直鎖状若しく
は有枝鎖状の炭素数１乃至16個を有するアルコキ
シ基、アミノ基、例えばメチルアミノ、ジメチル
アミノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プ
ロピルアミノ、イソプロピルアミノ、ｎ−ブチル
アミノ、イソブチルアミノのような低級アルキル
置換アミノ基、例えば２−クロロエチルアミノ、
２−ブロモエチルアミノ、３−クロロプロピルア
ミノのようなハロゲノ低級アルキルアミノ基、例
えば２−カルバモイルエチルアミノ、３−カルバ
モイルプロピルアミノのようなカルバモイル低級
アルキルアミノ基、ヒドラジノ基、例えばメチル
ヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ、エチ
ルヒドラジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドラジノのよ
うな低級アルキル置換ヒドラジノ基、例えば芳香
環に置換基としてメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピルのような低級アルキル基、メト
キシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキ
シのような低級アルコキシ基若しくはフツ素、塩
素、臭素のようなハロゲン原子を有するか有して
いないフエニルヒドラジノなどのアリール置換ヒ
ドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、例えばメトキ
シアミノ、エトキシアミノ、ｎ−プロポキシアミ
ノ、イソプロポキシアミノのような低級アルコキ
シアミノ基または例えば芳香環に置換基としてメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピルのよ
うな低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、ｎ−
プロポキシ、イソプロポキシのような低級アルコ
キシ基若しくはフツ素、塩素、臭素のようなハロ
ゲン原子を有するか有していないベンジルオキシ
アミノなどのアラルキルオキシアミノ基を示す。 前記一般式（）において、置換基Ａが水酸基
またはヒドロキシアミノ基であるカルボン酸また
はヒドロキサム酸化合物は必要に応じて薬理上許
容される塩の形にすることができる。そのような
塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩
あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニ
ウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエチル
アンモニウムのようなアンモニウム塩類をあげる
ことができるが、好適にはナトリウム塩、カリウ
ム塩およびカルシウム塩である。 なお、前記一般式（）を有する化合物におい
ては、不斉炭素原子に基く光学異性体が存在し、
それらの異性体がすべて単一の式で示されている
が、これによつて本発明の記載の範囲は限定され
るものではない。ここで必要に応じて光学異性体
を常法、例えば目的化合物（）の光学分割法あ
るいは光学活性化合物を反応原料として用いる立
体特異的合成法によつて得ることができる。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
するアミノ酸誘導体は新規な化合物であり、すぐ
れた免疫賦活作用および抗腫瘍作用を表わす医薬
として有用な化合物である。 本発明者等は宿主介在性制癌剤の開発を目的と
して、アミノ酸誘導体の合成並びに薬理活性の研
究を重ねた結果、前記一般式（）で表わされる
新規なアミノ酸誘導体が免疫賦活作用および抗腫
瘍作用を有する医薬として有用な化合物であるこ
とを見い出して本発明を完成した。 本発明による新規化合物は以下に示す方法によ
つて製造することができる。 方法１ 式 （式中R2、R3およびR4は前述したものと同意義
を示し、M1は炭素数１乃至16個の直鎖状若しく
は分枝状のアルキル基を示す。）を有するアミノ
酸誘導体を式 （式中R1、およびｎは前述したものと同意義を
示し、Ｘは塩素、臭素などのハロゲン原子を示
す。）を有する酸ハライドを塩基の存在下不活性
溶剤中で反応させることによつて、式 （式中、R1、R2、R3、R4、M1およびｎは前述し
たものと同意義を示す。）を有する目的化合物を
得ることができる。 反応は化学量論的に当モルにて進行する。本反
応は塩基の存在下において実施するが、使用され
る塩基としては有機塩基例えばトリエチルアミ
ン、ジメチルアニリン、ジエチルアニリン、ピリ
ジン等の第三級アミンまたは無機塩基例えば水酸
化カリウム等の水酸化アルカリ金属、重炭酸カリ
ウム、重炭酸ナトリウム等の重炭酸アルカリ金
属、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム等の
水酸化アルカリ土類金属等が使用できるが、有機
溶剤中での反応系は前記第三級アミンであり、水
との混合溶剤を使用する反応系では重炭酸ナトリ
ウム、重炭酸カリウム等の重炭酸アルカリ金属を
使用するのが好適である。また、使用される溶剤
は特に限定はないが、メタノール、エタノール、
ｎ−プロパノール、イソプロピルアルコール、ｎ
−ブタノールのようなアルコール類、ベンゼン、
トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、
アセトン、メチルブチルケトン、メチルアミルケ
トンのようなケトン類、テトラクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲ
ン化炭化水素類、ベンズニトリル、アセトニトリ
ルのようなニトリル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサ
メチル燐酸トリアミドのようなアミド類、ジメチ
ルスルホキシドおよびこれらの溶剤の混合溶剤並
びにこれらの溶剤と水との混合溶剤が用いられ
る。反応温度には特に限定はないが、−20℃乃至
100℃の範囲、好ましくは０℃〜30℃である。反
応時間は原料化合物の種類や反応温度によつて異
なるが、通常１乃至５時間である。 反応終了後、目的化合物（）は常法に従つて
反応混合物から採取される。例えば目的化合物が
反応系より析出する場合には取することによ
り、また析出しないときは溶剤を留去することに
より残留物として得ることができる。また必要な
らば再結晶法、真空蒸留法、クロマトグラフイー
等によつてさらに精製することもできる。 該反応を遂行するに用いる原料であるアミノ酸
類（）はテトラヘドロンレターNo.17、1455−
1458頁（1977年）（Tetrahedron Letters No.17、
PP1455−1458（1977））により下記に従つて得ら
れる。即ち式 （式中、R4およびM1は先に記載したのと同意義
を示す。）を有するシツフ塩基を強塩基例えばト
リメチルベンジルアンモニウムヒドロキシド
〔（40％メタノール溶液）（トリトンＢ）〕、１，５
−ジアザビシクロ〔4.3.0〕−５−ノネン（DBN）、
１，８−ジアザビシクロ〔5.4.0〕−７−ウンデセ
ン〔DBU）等を用いて式 （式中、R2およびR3は先に記載したのと同意義
を示す。）を有する化合物を反応させて得られる
式 （式中、R2、R3、R4およびM1は先に記載したの
と同意義を示す。）を有する化合物を酸例えば塩
酸等の鉱酸で加水分解し、塩基により中和するこ
とによつて得られる。なお、加水分解によつて得
られる式 （式中、R2、R3、R4およびM1は上記と同意義を
示し、Ｘはハロゲン原子または硫酸基を示す。）
を有するアミノ酸の塩類を中間体として単離せず
そのまま水との混合溶剤中で該反応に使用するこ
ともできる。 次に、このようにして得られる化合物（）を
水溶液中あるいは水との混合溶剤中で水酸化アル
カリ金属によつて加水分解し、酸により中和する
ことにより、式 （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前述したも
のと同意義を示す。）を有するカルボン酸が得ら
れる。 反応は化学量論的に当モルにて進行するが、
1.0乃至2.0モルの苛性アルカリを用いることが好
ましい。また、使用する水との混合溶剤は本反応
に不活性な溶剤であれば特に限定はないが、例え
ばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、
イソプロピルアルコール、ｎ−ブタノールのよう
なアルコール類、アセトン、メチルブチルケトン
のようなケトン類等が用いられる。また、使用さ
れる苛性アルカリは水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのような水酸化アルカリが用いられる。反
応温度は好適には０℃乃至50℃である。 反応終了後、目的物（）は常法に従つて反応
混合物より採取される。例えば目的物が反応液よ
り析出する場合には取することにより、また析
出しないときは混合有機溶剤を留水し水と混合し
にくい有機溶剤で抽出し、溶剤を留去することに
より得ることができる。抽出有機溶剤は水と混合
しにくい溶剤であれば特に限定はないが、例えば
ジメチルエーテル、ジエチルエーテルのようなエ
ーテル類、ジクロロメタン、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素、ベンゼン、トルエン、キ
シレンのような芳香族炭化水素、酢酸エチルエス
テルのようなエステル類が用いられる。また、必
要ならば再結晶法、クロマトグラフイー等によつ
てさらに精製することができる。 方法２ 式 （式中、R1、R4、M1およびｎは前述したものと
同意義を示す。）を有するアミノ酸と式 （式中、R2およびR3は前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物を強塩基の存在下で反応
せしめることにより式 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびM1は前述し
たものと同意義を示す。）を有する目的化合物を
得ることができる。 反応は化学量論的に進行するが、化合物（）
１モルに対して1.0乃至1.5モルの化合物（）と
1.0乃至1.5モルの塩基を用いることが好ましい。
また該反応で使用される塩基は1.5−ジアザビシ
クロ〔３，４，０〕ノネン−５（DBN）、１，８
−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン−７
（DBU）または水素化ナトリウム、水素化カリウ
ムのような水素化金属のような強塩基を用いる。
使用される溶剤は該反応に不活性なものであれば
何れでもよいが例えばクロロホルム、ジクロロメ
タン、ジクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素、ジメチルエーテル、ジエチルエーテル、ジイ
ソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロ
フランのようなエーテル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、ヘ
キサメチル燐酸トリアミドのようなアミド類があ
げられる。反応温度は０℃乃至50℃の範囲好まし
くは20℃乃至30℃である。反応時間は原料化合物
の種類、反応温度によつて異なるが、通常２乃至
20時間である。 反応終了後目的物（）は水洗し、溶剤を留去
することによつて得ることができる。必要ならば
再結晶法、真空蒸留法、クロマトグラフイー等に
よつてさらに精製することができる。 方法３ 式 （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは前述したも
のと同意義を示す。）を有する化合物を式 HM2 （） （式中、M2は前述した置換基Ａにおけるそれぞ
れ対応するアミノ基、ハロゲン原子若しくはカル
バモイル基を有していてもよいアルキル置換アミ
ノ基、ヒドラジノ基、低級アルキル若しくはアリ
ール置換ヒドラジノ基、ヒドロキシルアミノ基、
低級アルコキシアミノ基またはアラルキルオキシ
アミノ基を示す。）を有する有機塩基と反応せめ
ることにより式 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびM2は前述し
たものと同意義を示す。）を有する化合物を得る
ことができる。 反応は化学量論的に進行するが、1.0乃至1.5モ
ルのアミン類を用いることが好ましい。使用され
る溶剤は該反応に不活性なものであれば特に問題
はないが、例えばベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素、ジオキサン、テトラヒドロフラ
ン、ジイソプロピルエーテルのようなエーテル
類、ジクロルエタン、クロロホルムのようなハロ
ゲン化炭化水素類があげられる。反応温度は０℃
乃至100℃の範囲で行われるが、通常は20℃〜50
℃であり、反応に要する時間は２乃至12時間であ
る。 反応終了後、水洗し、溶剤を留去することによ
り残留物は目的物として得ることができる。必要
ならば再結晶法、クロマトグラフイー等によつて
精製することができる。 本方法の原料化合物である一般式（）を有す
るオキサゾロン類はジヤーナルフイヤプラクテイ
ツシユヘミー82巻60頁（1910年）（J.Prakt.
Chem.〔２〕、82、60（1910年））に従つて合成し、
当文献に例示していない化合物は末尾に参考例と
して記載した。 方法４ 式 （式中、R1、R2、R3、およびｎは前述したもの
と同意義を示す。）を有するアミノ酸を溶剤に溶
かして加熱することにより式 （式中、R1、R2、R3およびｎは前述したものと
同一意義を示す。）を有する化合物を得ることが
できる。使用される溶剤は該反応に影響を及ぼさ
ないものなら何れも使用可能であり、例えばジイ
ソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエ
ン、キシレンのような炭化水素等が用いられる。
反応を円滑にするにはトリエチルアミン、ジメチ
ルアニリン、ピリジン等の有機塩基を用いること
ができ、さらには第三級有機塩基例えばピリジ
ン、ジエチルアニリン等に単独に化合物（XI）を
溶かし加熱することによつても目的物（XII）を得
ることができる。反応温度は30℃乃至150℃の範
囲で行われるが、通常は50℃乃至120℃であり、
反応時間は１時間乃至８時間である。 反応終了後、目的物（XII）は常法に従つて採取
されるが、該反応に上記等の塩基を使用する場合
は、反応後、反応液を水洗し、有機溶剤を留去す
ることにより目的物（XII）を得ることができる。
また必要ならば、再結晶、真空蒸留、クロマトグ
ラフイー等によつても精製することができる。さ
らに化合物（XII）をエステル化して式 （式中、R1、R2、R3、M1およびｎは前述したも
のと同意義を示す。）を有する化合物が得られる。
エステル化する方法は常法に従つて行えばよい
が、好ましくは溶剤としてＮ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、ヘキ
サメチル燐酸トリアミドのようなアミド類が使用
され、アルキル化剤としてハロゲン化水素を使用
する場合には、塩基として好ましくは、炭酸カリ
ウム、炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリが使
用される。 本発明の前記一般式（）を有するアミノ酸誘
導体は、すぐれた免疫賦活作用および抗腫瘍作用
を表わすが、次にその薬理活性に関して代表例を
挙げて述べる。 (1) 担癌マウスの免疫回復効果 エールリツヒ・癌細胞移殖ICR／Jcl（雌性）
マウスを担癌マウスとし、対照として非担癌マ
ウスを用い、BCGを抗原として遅延型アレル
ギー反応をマウス足蹠反応として調べた。 即ち、免疫９日前に、エールリツヒ・癌細胞
２×106個をマウス皮下に移殖しマウスを担癌
状態として500μｇのBCGを１群10匹の担癌マ
ウス皮下に投与して免疫し、免疫14日後に後肢
足蹠皮内にBCGを再接種、24時間後の足蹠の
腫脹をBCG非再接種足蹠との差によつて測定
した。正常動物対照も同様にBCGにて免疫し
た。その試験結果は表−１に示す。
【表】 表から該被検化合物には免疫応答の低下せる
担癌マウスの免疫応答を回復させる作用のある
ことが認められる。 (2) マウス移殖性腫瘍（Sarcoma−37）に対す
る抗腫瘍効果 ICR／Jclマウス（雌性、７週令）に
Sarcoma−37の癌細胞を２×106個、腋窩部皮
下に移植し、１〜４日及び７〜10日後に１日１
回検体を腹腔内に投与した。21日後に腫瘍直径
を測定し、それを対照群と比較して腫瘍抑制率
を算出した。また45日後には腫瘍完全消失率を
調べた。その試験結果は表−２に示す。
【表】 (3) 同系腫瘍MM−46に対する抗腫瘍活性 C3H／Heマウス（雌性、７週令）に同系の
マウス乳癌MM−46の癌細胞を２×106個、腋
窩部皮下に移植し、３日後から10日後まで、１
日１回検体を腹腔内に投与した。30日後に腫瘍
直径を測定し、それを対照群と比較して腫瘍抑
制率を算出し、また45日後には腫瘍完全消失率
を調べた。その試験結果を表−３に示す。
【表】 (4) 急性毒性試験 Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シ
アノエチル）アラニンメチルエステルを検体と
して用いた雄性ddyマウスの腹腔内投与による
急性毒性試験（１週間観察）において、100お
よび300mg／Kg投与で死亡例は全くなく、体重
増加の抑制も見られなかつた。 以上の薬理試験例から明らかなように、本発明
のアミノ酸誘導体は、腫瘍、細菌感染症若しくは
自己免疫性疾患を対照とする免疫賦活剤および宿
主介在性制癌剤としてすぐれていることが明らか
である。この投与形態としては皮下注射、静脈内
注射、筋肉内注射、坐剤などによる非経口投与法
あるいは錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤などに
よる経口投与法があげられる。その成人に対する
投与量は対象疾患、投与経路および投与回数など
によつて異なるが、通常は１日５乃至300mgを１
回または数回に分けて投与する。 本発明のアミノ酸誘導体は、他の免疫賦活剤お
よび制癌剤から類推して任意慣用の方法で投与用
に調製することができる。従つてこの発明は人体
用医薬として好適なアミノ酸誘導体を含有する製
剤組成物をも包含するものである。このような組
成物は任意所要の製薬用担体により慣用の方法で
使用に供される。これらの組成物が単位投与量か
らなる場合には、各単位は５乃至50mgの活性成分
を含有するのが好ましい。 次に実施例、参考例および製剤例をあげて、本
発明をさらに具体的に説明する。 実施例 １ Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シア
ノエル）アラニンメチルエステルおよびＮ−
（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シアノエ
チル）アラニン ２−（2′−シアノエチル）アラニンメチルエス
テル7.8ｇをジクロロエタン100mlに溶かし、５℃
で（ｐ−クロロベンゾイル）クロライド8.7ｇを
滴下後同一温度でトリエチルアミン6.0ｇを加え
てさらに０℃〜５℃で１時間撹拌後、反応溶液を
水洗（100ml×２）し、有機層を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥する。溶剤を留去して得られる残渣を
シリカゲルカラムクロマト（展開剤；ベンゼン：
酢酸エチルエステル＝９：１）で精製しさらに酢
酸エチルエステルで再結晶をすると、融点91〜92
℃を有する無色針状晶の目的物12.4ｇを得る。 元素分析値 C14H15O3N2Clとして 計算値：
Ｃ、57.05；Ｈ、5.13；Ｎ、9.50；Cl、12.03 実測値：
Ｃ、56.81；Ｈ、5.11；Ｎ、9.20；Cl、12.06 さらに、Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−
（2′−シアノエチル）アラニンメチルエステル
29.4ｇをメタノール100mlに溶かし、５℃で1N−
苛性ソーダ150mlを加えて、さらに０〜５℃で３
時間撹拌後、水100mlに加えて酢酸エチルエステ
ル（300ml）で洗浄し、水層を５℃で濃塩酸でPH
2.0に調整して酢酸エチルエステル300mlで抽出
し、有機層を硫産マグネシウム上で乾燥する。溶
剤を留去して得られる残渣をエチルエーテルで再
結晶すると、融点82〜85℃の無色粉末の目的物
21.6ｇを得る。 元素分析値 C15H13O3N2Clとして 計算値：
Ｃ、55.62；Ｈ、4.67；Ｎ、9.98；Cl、12.63 実測値：
Ｃ、55.57；Ｈ、4.85；Ｎ、9.57；Cl、12.34 同様な方法によつて以下に例示するアミノ酸誘
導体が得られる。
【表】
【表】 実施例 ２ Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シア
ノエチル）フエニルグリシンメチルエステル Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）フエニルグリシ
ンメチルエステル6.0ｇをジクロロメタン溶液
（100ml）にアクリロニトリル1.6ｇとDBU3.6ｇを
加え室温で16時間撹拌後溶剤を留去し、エチルエ
ーテル100mlを加えて水洗（100ml×２）し、有機
層を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を留去
して得られる残渣をエチルエーテルで再結晶する
と、融点127〜128℃の無色粉末の目的物5.8ｇを
得る。 元素分析値 C19H17O3N2Clとして 計算値：
Ｃ、63.95；Ｈ、4.80；Ｎ、7.85；Cl、9.94 実測値：
Ｃ、64.04；Ｈ、4.85；Ｎ、7.90；Cl、9.76 同様の方法によつて以下に例示するアミノ酸誘
導体が得られる。
【表】 実施例 ３ ４−シアノ−２−（Ｎ−ｐ−クロロベンツアミ
ド）−２−メチル−ブチリルアミド 28％アンモニア水9.5mlとテトラヒドロフラン
５mlの混合溶液に５℃で２−（ｐ−クロロフエニ
ル）−４−（2′−シアノエチル）−４−メチル−５
−オキサゾロン2.0ｇのテトラヒドロフラン溶液
（５ml）を加えて、さらに０〜５℃で１時間撹拌
後酢酸エチルエステル（50ml）で抽出し、有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を留去し
て得られる残渣をエチルエーテルで再結晶する
と、融点118〜120℃の無色粉末1.8ｇを得る。 元素分析値 C13H14O2N3Clとして 計算値：
Ｃ、55.82；Ｈ、5.04；Ｎ、15.02；Cl、12.67 実測値：
Ｃ、55.76；Ｈ、5.27；Ｎ、14.37；Cl、12.41 同様の方法によつて以下に例示するアミノ酸誘
導体が得られる。
【表】 実施例 ４ Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シア
ノエチル）グリシンおよびＮ−（ｐ−クロロベ
ンゾイル）−２−（2′−シアノエチル）グリシン
メチルエステル Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シア
ノエチル）アミノマロン酸3.2ｇのピリジン溶液
（20ml）を還流１時間後、溶剤を留去して得られ
る残渣に水50mlと酢酸エチルエステル50mlを加え
て、3N−塩酸でPH２に調整し、有機層を硫酸マ
グネシウム上で乾燥する。溶剤を留去して得られ
る残渣を酢酸エチルエステルで再結晶すると、融
点152〜154℃の無色粒状晶の目的物2.5ｇを得る。 元素分析値 C12H11O3N2Clとして 計算値：
Ｃ、54.05；Ｈ、4.16；Ｎ、10.50；Cl、13.29 実測値：
Ｃ、53.91；Ｈ、4.25；Ｎ、10.29；Cl、13.09 次に得られたカルボン酸1.5ｇのジメチルホル
ムアミド溶液（５ml）にヨードメチル1.6ｇと炭
酸カリウム1.1ｇを加えて、室温で16時間撹拌後、
反応液に酢酸エチルエステル50mlを加えて、水洗
（50ml×３）し、有機層を硫酸マグネシウム上で
乾燥する。溶剤を留去して得られる残渣をエチル
エーテルで再結晶すると、融点110〜111℃の無色
粉末の目的物1.3ｇを得る。 元素分析値 C13H13O3N2Clとして 計算値：
Ｃ、55.62；Ｈ、4.67；Ｎ、9.98；Cl、12.63 実測値：
Ｃ、55.78；Ｈ、4.69；Ｎ、10.01；Cl、12.57 実施例 ５ Ｓ−Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−
シアノエチル）アラニンメチルエステル(7)およ
びＲ−Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−
（2′−シアノエチル）アラニンメチルエステル
(8) (a) 化合物(1)、(2)より化合物(3)、(4)の合成 Ｎ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリ
ン(1)10.0ｇと五塩化燐8.4ｇから得られる粗Ｎ
−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−プロリルク
ロライドのジクロロメタン100ml溶液に５℃で
２−（2′−シアノエチル）アラニンメチルエス
テル(2)6.2ｇとトリエチルアミン5.6mlを加えて
さらに０〜５℃で１時間撹拌後、反応溶液を水
洗（100ml）し、有機層を硫酸マグネシウム上
で乾燥する。溶剤を留去して得られる残渣をシ
リカゲルローバーカラムクロマト（展開剤；シ
クロヘキサン：酢酸エチルエステル：トリエチ
ルアミン＝10：10：１；24ml／min）で２種の
ジアステレオアイソマーを分離精製し各々エー
テル再結すると、無色粉末状の化合物(3)3.8ｇ
と化合物(4)4.1ｇを得る。 化合物(3)の物性：融点98〜99℃、 〔α〕25 D−67.1゜（ｃ＝１、MeOH）（Ｓ−Ｓ配位） 元素分析値 C20H25N3O5として 計算値：Ｃ、62.00；Ｈ、6.50；Ｎ、10.85 実測値：Ｃ、62.12；Ｈ、6.47；Ｎ、10.89 化合物(4)の物性：融点108〜109℃、 〔α〕25 D−36.6゜（ｃ＝１、MeOH）（Ｓ−Ｒ配位） 元素分析値 C20H25N3O5として 計算値：Ｃ、62.00；Ｈ、6.50；Ｎ、10.85 実測値：Ｃ、62.14；Ｈ、6.47；Ｎ、10.88 (b) 化合物(3)より化合物(5)の合成 Ｎ−（N′−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−
プロリル）−２−（2′−シアノエチル）−アラニ
ンメチルエステル(3)3.0ｇのジクロロメタン30
ml溶液に五塩化燐1.7ｇを加え30分間加熱還流
後溶剤を減圧下留去して得られる残渣をジクロ
ロメタン40mlに溶解し、−40℃に冷却下ｎ−プ
ロパノール5.0mlとトリエチルアミン10.0mlを
加える。冷却浴をはずし30分間さらに室温で
1.5時間撹拌後溶剤を減圧下留去して得られる
残渣をメタノール30mlに溶解し５℃で0.5N−
HCl30mlを加えさらに室温で1.5時間撹拌し、
水50mlを加えエーテル洗浄（100ml）し、水層
を炭酸水素ナトリウムでPH≒８に調製後ジクロ
ロメタン（100ml×３）で抽出し、有機層を硫
酸マグネシウム上で乾燥する。溶剤を留去して
得られる残渣をシリカゲルカラムクロマト（展
開剤：酢酸エチルエステル）で精製すると、淡
黄色液体の化合物(5)0.91ｇを得る。 化合物(5)の物性：n25 D1.4485、 〔α〕25 D＋19.2゜（ｃ＝１、MeOH）（Ｓ配位） 元素分析値 C7H12N2O2として 計算値：Ｃ、53.83；Ｈ、7.74；Ｎ、17.94 実測値：Ｃ、53.85；Ｈ、7.86；Ｎ、18.10 (c) 化合物(4)より化合物(6)の合成 化合物(3)より化合物(5)の合成と同様に反応、
後処理、精製を行い、淡黄色液体の化合物(6)
0.93ｇを得る。 化合物(6)の物性：n25 D1.4527. 〔α〕25 D−19.6゜（ｃ＝１、MeOH）（Ｒ配位） 元素分析値：C7H12N2O2として 計算値：Ｃ、53.83；Ｈ、7.74；Ｎ、17.94 実測値：Ｃ、54.17；Ｈ、7.94；Ｎ、17.65 (d) 化合物(5)より化合物(7)の合成 ２−（2′−シアノエチル）−アラニンメチルエ
ステル(5)0.85ｇのジクロロメタン20ml溶液に５
℃でｐ−クロロベンゾイルクロライド0.91ｇと
トリエチルアミン0.91mlを加え、さらに０〜５
℃で２時間撹拌後、反応溶液を水洗（20ml）
し、有機溶剤を硫酸マグネシウム上で乾燥す
る。溶剤を留去して得られる残渣をシリカゲル
ローバーカラム（展開剤：
【式】 ACoEt＝１：１、流速12ml／min）で精製する
と、無色粉末体の化合物(7)1.13ｇを得る。 化合物(7)の物性：融点61〜62℃． 〔α〕25 D−19.0゜（ｃ＝１、MeOH）（Ｓ配位） 元素分析値 C14H15N2O3Clとして 計算値：
Ｃ、57.05；Ｈ、5.13；Ｎ、9.50；Cl、12.03 実測値：
Ｃ、57.48；Ｈ、5.34；Ｎ、9.45；Cl、12.02 (e) 化合物(6)より化合物(8)の合成 実験：化合物(5)より化合物(7)の合成と同様に反
応、後処理、精製すると、無色粉末体(8)1.10
ｇを得る。 化合物(8)の物性：融点64〜65℃． 〔α〕25 D＋19.9゜（ｃ＝１、MeOH）（Ｒ配位） 元素分析値 C14H15N2O3Clとして 計算値：
Ｃ、57.05；Ｈ、5.13；Ｎ、9.50；Cl、12.03 実測値：
Ｃ、57.20；Ｈ、5.03；Ｎ、9.38；Cl、11.90 参考例 １ ２−（ｐ−クロロフエニル）−４−（2′−シアノ
エチル）−４−メチル−５−オキサゾロン Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シア
ノエチル）アラニン2.8ｇと無水酢酸2.0ｇをベン
ゼン30mlに溶かし、還流１時間し、溶剤を留去し
て得られる残渣をイソプロピルエーテルで再結晶
すると、融点97〜98℃の無色粉末の目的物2.1ｇ
を得る。 元素分析値 C13H11O2N2Clとして 計算値：
Ｃ、59.44；Ｈ、4.22；Ｎ、10.66；Cl、13.50 実測値：
Ｃ、59.58；Ｈ、4.24；Ｎ、10.70；Cl、13.40 製剤例 １ 注射剤 Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シア
ノエチル）アラニンメチルエステル10mgをＮ，Ｎ
−ジメチルアセトアミド0.3mlに溶解し、次いで
生理食塩水4.7mlを加え、常法に従つて加熱滅菌
して注射剤とした。 製剤例 ２ 経口用カプセル剤 Ｎ−（ｐ−クロロベンゾイル）−２−（2′−シアノ
エチル）アラニンメチルエステル 50mg 乳 糖 100mg トウモロコシ澱粉 148.5mgステアリン酸マグネシウム 1.5mg 計 300mg 上記処方の粉末を混合し、30メツシユのふるい
を通した後、この粉末300mgを３号ゼラチンカプ
セルに入れ、カプセル剤とした。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。R2およびR3は同一または異なつて
    水素原子または低級アルキル基を示し、R4は水
    素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級
    アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基またはアリール基を示し、
    Ａは水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン
    原子若しくはカルバモイル基を有していてもよい
    アルキル置換アミノ基、ヒドラジノ基、低級アル
    キル若しくはアリール置換ヒドラジノ基、ヒドロ
    キシアミノ基、低級アルコキシアミノ基またはア
    ラルキルオキシアミノ基を示す。）で表わされる
    化合物およびその薬理上許容し得る塩。 ２ 式 （式中、R4は水素原子、低級アルキル基、シア
    ノ基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
    ルキル基、低級アルコキシカルボニル基またはア
    リール基を示し、M1はアルキル基を示し、R2お
    よびR3は同一または異なつて水素原子または低
    級アルキル基を示す。）を有する化合物を式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。Ｘはハロゲン原子を示す。）を有す
    る化合物を塩基の存在下で反応せしめることを特
    徴とする式 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびM1は先の定
    義と同一である。）で表わされる化合物の製法。 ３ 式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。R2およびR3は同一または異なつて
    水素原子または低級アルキル基を示し、R4は水
    素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級
    アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基またはアリール基を示し、
    M1はアルキル基を示す。）を加水分解することを
    特徴とする式 （式中、R1、R2、R3、R4およびｎは先の定義と
    同一である。）で表わされる化合物の製法。 ４ 式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。R4は水素原子、低級アルキル基、
    シアノ基、シアノ低級アルキル基、ヒドロキシ低
    級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、ま
    たはアリール基を示し、M1はアルキル基を示
    す。）を有する化合物を強塩基の存在下で式 （式中、R2およびR3は同一または異なつて水素
    原子または低級アルキル基を示す。）を有する化
    合物と反応せしめることを特徴とする式 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびM1は先の定
    義と同一である。）で表わされる化合物の製法。 ５ 式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。R2およびR3は同一または異なつて
    水素原子または低級アルキル基を示し、R4は水
    素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級
    アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基またはアリール基を示す。）
    を有する化合物と式 HM2 （式中、M2はアミノ基、ハロゲン原子若しくは
    カルバモイル基を有していてもよいアルキル置換
    アミノ基、ヒドラジノ基、低級アルキル若しくは
    アリール置換ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ
    基、低級アルコキシアミノ基またはアラルキルオ
    キシアミノ基を示す。）を有する化合物を反応せ
    しめることを特徴とする式 （式中、R1、R2、R3、R4、ｎおよびM2は先の定
    義と同一である。）で表わされる化合物の製法。 ６ 式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。R2およびR3は同一または異なつて
    水素原子または低級アルキル基を示す。）を有す
    る化合物を塩基の存在下で加熱することを特徴と
    する式 （式中、R1、R2、R3およびｎは先の定義と同一
    である。）で表わされる化合物の製法。 ７ 式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。R2およびR3は同一または異なつて
    水素原子または低級アルキル基を示し、R4は水
    素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級
    アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基またはアリール基を示し、
    Ａは水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン
    原子若しくはカルバモイル基を有していてもよい
    アルキル置換アミノ基、ヒドラジノ基、低級アル
    キル若しくはアリール置換ヒドラジノ基、ヒドロ
    キシアミノ基、低級アルコキシアミノ基またはア
    ラルキルオキシアミノ基を示す。）で表わされる
    化合物およびその薬理上許容し得る塩を有効成分
    とする免疫賦活剤。 ８ 式 （式中、R1は水素原子、低級アルキル基または
    ハロゲン原子を示し、ｎは１乃至５を示し、ｎが
    ２乃至５を示す時にはR1は同一または異なつて
    いてもよい。R2およびR3は同一または異なつて
    水素原子または低級アルキル基を示し、R4は水
    素原子、低級アルキル基、シアノ基、シアノ低級
    アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級ア
    ルコキシカルボニル基またはアリール基を示し、
    Ａは水酸基、アルコキシ基、アミノ基、ハロゲン
    原子若しくはカルバモイル基を有していてもよい
    アルキル置換アミノ基、ヒドラジノ基、低級アル
    キル若しくはアリール置換ヒドラジノ基、ヒドロ
    キシアミノ基、低級アルコキシアミノ基またはア
    ラルキルオキシアミノ基を示す。）で表わされる
    化合物およびその薬理上許容し得る塩を有効成分
    とする制癌剤。
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