JPS5855488A - ベンゾピラノピリジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式（Ｉ） 〔式中、ＲＦ！アルキル基を、Ｒ□け水素、アミノ基、
水酸基ま九はハロゲンを、Ｒ２Ｆｉカルボキシル基また
はカルボキシル基に変えうる基を、ｍは０，１ま九は２
をそれぞれ表わす〕で示される新規なベンゾピラノｌリ
ジン骨核を有する化合物の誘導体゛に関する。

さらに詳しくは、箪発明の一般式（Ｉ）で示されベンゾ
ビラノビリジン誘導体は抗アレルギー作用を有する化合
物として、またはその製造中間体として有用な本のであ
る。

前記式中、町で示されるアルキル基としては、たとえば
メチル、エチル、プロピル、インプロピル、ブチル、イ
ソブチル、−一プチル、ペンチル基などの炭素数１〜６
の直鎖、妙技アルキル基があげられ、なかでも１〜８の
低級アルキル基が実用上好ましい。これらの置換基は同
一ま九は興りて、７，８．９またけ１０位の任意の位置
に１またけ２個置換してもよい。

また−で示されるカルボキシル基に変えうる基としては
、九とえばニトリル、式−ＣＯＯＲ。

（Ｒ３はアルキル基を表わす）で示されるアルコキシカ
ルボニル、式Ｒ４＞Ｎ−Ｃｏ−（Ｒ，および−は水５ 素またはアルキル基を表わす）で示される置換されてい
てもよいカルバモイルなどがあげられＪリ−および−の
アルキル基としては置換基Ｒ工と同様の４のがあげられ
、表かでも嶽素歇１〜＄の低級アルキル基が実用上好ま
しい。

本発明の一般式（Ｉ）で示され、−にカルボキシル基に
変えうる基を有する化合物は、たとえば次のような方法
によって製造することができる。

すなわち、一般式（Ｎ）： 〔式中、ｋおよびｍけ前記と同意義を表わす〕で示され
る化合物をアルコールとアルカリ金属とから製したアル
コラード中、マロンジアミドと反応させることＫよ抄、
一般式（Ｉ−１）： 〔式中、Ｒおよびｍは前記と同意義を表わす〕で示され
る化金物が製造される。

この反６に用いるアルコールとしては、メタノール、エ
タノール、プロパロノール、イソプロパツール等が、ア
ルカリ金属としてはナトリウム。

カリクム、バリクム等が挙げられる。反応は通常Ｏ℃か
ら使用したアルコールの沸点で１０分から１６時Ｗ４程
度で行われる。

次いで、一般式（Ｉ−１）で示される化合物にオキシハ
ロゲン化リン（Ｐ　Ｏｘｊ、１　）　単独、ｉｈ　ｂ　
イは、五ハロゲン化リン（’ＰＸｔ；））との混合物を
反応させることによって一般式（Ｉ−２）：〔式中、Ｒ
およびｍは前記と同意義を、ｘＦｉハロゲンを表わす〕
で示される化合物が製造される。

本反応に用いるオキシハロゲン化リンとしては、オキシ
塩化リン、オキシ臭化リン、オキショク化リン等が、５
ハロゲン化リンとしては、６塩化リン、５臭化リン、６
オク化リン吟が挙げられる。

反ｌ１５ＦＪ通常、室温から１５０℃付近で、１時間か
ら、ｓＯ時間の条件で実施される。

かくして得られた一般式（１−ｆｉ）の化金物にアンモ
ニアを反応させることによって一般式（ｌ−８）： 〔式中、ＲおよびｍＦｉ前記と同意義を表わす〕で示さ
れる化合物が製造される。反応は一般に有機溶媒中単独
または混合溶媒中で行なうのが好ましく、この溶媒とし
ては、たとえば、クロロホルム、ジクロルメタン、１，
２−ジクロルエタン等のハロゲン化ｐ化水素、ベンゼン
、トルエン、石油エーテルなｐの炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン。

ジオキナン、エチルエーテル、エチレングリコールジメ
チルエーテルなどのエーテル類、アセトニトリル、メタ
ノール、エタノール、プロパツール等のアルコール類な
どが挙げられる。この反応は一般に、　０’〜１６０’
Ｃ付近の温度で、数時間から、２日間程度の条件で実施
される。

また一般式（ＩＩ−２）の化合物を、触媒および塩基の
存在下、接触還元することＫよって一般式％式％）： 〔式中、Ｒおよびｍｔｆ前記と同意覇を表わす〕で示さ
れる化合物が製造される。反応は一般に有機溶媒中で行
うのがｔ＋ＦｔＬ＜、この溶媒として、ベンゼン、トル
エン、石油エーテルなどの炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、エチルエ−チルなどのエーテル類、
酢酸エチル、酢酸メチル、などのエステル類などが、触
媒としては、酸化白金、パラジクム炭素、ラネーニッケ
ル、ＩＩＩＩが挙げられる。ま九この反応は塩基存在下
で実施されるのが好ましく、例えば巌陵ナトリクム、炭
酸カリクム、炭酸水素ナトリクム、炭酸水素カリウム９
等のアルカリ金属の塩類、ならびに、）リエチルアミン
、トリブチルアミン等の第８級有機アミン等が挙げられ
る。反応けＯｏから１００℃付近の温度で、数分間から
１０時間程度の条件で実施される。

次に１本発明の一般式（Ｉ）で示され、へがカルボキシ
ル基である化合物は、上記のようにして得られた一般式
（Ｉ−１）、（ＩＩ）、（夏−１）、（１−４）等の化
金物を加水分解に付すことＫよって製造される。加水分
解の条件としては通常の酸性あるいはアルカリ性加水分
解が用いられる。酸性加水分解の場合には硫酸、塩酸、
リン酸等を過剰に用い、その酸のみで、あるいけ、有機
溶媒たとえばギ酸、酢酸等の有機酸類と共に１通常６０
〜１５０℃付近で加熱することに゛より行なわれる。反
Ｆ）は化合物により異るが、通常１時間〜歌日−間程度
である。

またアルカリ性加水分解の場合には水酸化ナトリクム、
水酸化カリクム、水酸化パリクム、水酸化力ルシクム、
水酸化リチクム、水酸化テトラメチルアンモニクムなど
を用い、通常６０〜１２０℃程度で行なわれる。この加
水分解反応の溶媒としては反応の障害にならない限り制
限はないが、通常メタノール、エタノール、プロパツー
ル、テトラヒドロ７クン、ジオキサンなどが用いられる
。

また、かくして得られた一般１式（１−６）〔式中、Ｒ
およびｍは前記と同意義を表わす〕で示される化合物に
、オキシハロゲン化リン（ＰＯｘ３）単独、あるいは、
５ハロゲン化リン（ＰＩ３）との混合物を反応させ、つ
いで、一般式Ｒ３０Ｈ（Ｒ３け前記と同意義を表わす）
で示されるアルコールと処理することによって一般式（
１，−６）：〔式中、Ｒ，Ｒ３およびｍは前記と同意義
を表わす〕で示される化合物が製造される０反Ｉ１５に
用いるオキシハロゲン化リンとしては、前記の一般式（
Ｉ−２）の化合物を製造する際と同様のものが挙げられ
る。またＲ３０Ｈで示されるアルコールとしてれる。次
Ｋかくして得られた一般式（Ｉ−６）で示されゐ化合物
を、触媒および塩基存在下、接触還元することにより一
般式（Ｉ−７）：〔式中、Ｒ，Ｒ５およ・びｍｔｆ前記
と同意義を表わす〕で示される化合物が製°造される。

本反応は、一般式（Ｉ−４）で示される化合物を製造す
る場合と同様な条件で実施することができる。

上記のようにして得られた一般式（Ｉ−６）及び（Ｉ−
７）の化合物は、前記した加水分解に付すことによ抄一
般式（Ｉ）で示され、−がカルボキシル基である化合物
を製造することができる。

一般式（Ｉ）において、Ｒ２がカルボキシル基である化
合物は、九とえはエタノールアミン、ａ−メチルエフエ
Ｆリン、１−（８，６−シヒドロキシフエニル）−Ｌ−
イグプロビルアミノエタノール、イソプロテレノール、
デキストロメトルファン、へトラデン（ジエチルカルバ
マシン）、ジエチルアミン、トリエチルアミン々どの有
機アミン類あるいけたとえば水酸化ナトリクム、水酸化
カリクムなどのアルカリ金属の水酸化物あるいはアンモ
ニアなどと一般式（Ｉ）の化合物とをたとえば両者を適
宜の溶媒中で混合、加熱するなどＫよリ、対応す”る塩
を作ることができる。

゛　かくして製造−ぎれる一般゛式（Ｉ）１７ｃおいて
、Ｒ２がカルボキシル基である化合物は抗アレルギー作
用を有し、たとえばアレルギー性喘息、アレルギー性交
フ炎、枯草熱などのアレルギー性疾患の予防、治療剤と
して有用である。

一般式（Ｉ）の化合物をたとえば前記のアレルギー疾患
の予防、治療剤として用いる場合は、成人投与量として
通常約１〜５００岬／日程度゛を錠剤、カプセル剤、散
剤、水剤などｉして経口投与するほか、注射剤、噴雪吸
入剤、軟こう剤などの適−の調型で睨与することができ
る。

本発明の化合物のマクスに対するＬＤ６０値け゛５０６
■／＃以上である。

以下、ＫＳ実施例を挙げて本発明をよシ具体的に説明す
る。

実施例　１゜ マロンジアミド１．０２Ｆ、メタノールａＯＩＩ／の混
合物に２８％ナトリクムメトキシド・′メタノール溶液
４０ｄを加え、４０′ｃＫ加湿する。この溶液に６−エ
チル−４−オキソ−４Ｈ−（：　１　）ベンゾビラン−
゛８−カルボニトリル１．９９Ｆを加え、８０分間、還
流しながらかきまぜる。今後、析出′。

する黄色結晶をＰ取し、酢酸から再結晶し、９−エチル
−！−ハイドロキシー５−オ＋７−５■−〔１〕ベンゾ
ピラノ〔４，８−ｂ）ピリジン−８−カルボキサミドの
結晶をｔ、ｏ、ｔｐ得た。融点〉ＳＯＯ℃。

同様にして以下の化合物を得た。

（１）２−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−（１）ベ
ンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−８−カルボキサミ
ド、融点〉８００℃。

（２）　２−ハイドロキシ−９−イソプロピル−６−オ
キソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジ
ン−８−カルボキサミド、融点＞８００Ｔ：。

（３）　７　、９−ジメチル−２−ハイドロキシ−５−
オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリ
ジン−８−カルボキサミド、融点＞ｓｏｏ’ｃ。

実施例　２゜ ２−ハイドロキシ−９−イソプロピル−５−オキソ−５
Ｈ−（１］ベンゾピラノ（４，９−ｂ）ピリジン−３−
カルボキサミド１．５’Ｆ、オキシ塩化・リンＢｏｗｌ
、及び６塩化リン２．８ｆの混合物を１２０℃でｔｙ゛
時間加熱する。ついで反ｔ５１１！を滅・圧下オキシ塩
化リンを留去し、残留物をクロロホルムにとかし、水洗
し、クロロホルム層を無水硫酸す゛トリタムで乾燥し、
溶媒を留去、これをクロロホルム溶出剤としてシリカゲ
ルクロマトし、目的物を得、アセトニトリルから再結晶
し、２−りＰルー９−イソプロピル−６−オキソ−５Ｈ
−ＣＩ）”ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−８−
カルボニトリルの結晶を０．４７２ｆｌ！＃九。融点１
７５−１７７℃。

実施例　８゜ ２−クロル−９−インプロピル−５−オキンー６Ｈ−（
１）ベンゾピラノ（”４．８−ｂ）ピリジン−８−カル
ボニトリル０．８４０ＦｔクロロホルムｌＧ−にとかし
、これに６・％アンモニア・エタノール溶液１０−を加
え、還流下、８時間加熱した。反ＩＦ５混合物に水を加
え、クロロホルム可溶部のみを集め、ついで、クロロホ
ルムを減圧下溶媒−を留去し、ついで１．アセト−ニト
リルから再結晶して、２−アミノ−９−イソプロピル−
５−オキソ−５１−（１）ベンゾピラノ〔４；ａ−−ｂ
〕ピリジン７８−カルボニトリルの結晶を（）、８１７
’Ｆｌｌた。融点２，７８〜２７５℃、　　、 実施例　４゜ ２−クロル−９−イソプロピル−５−オキンー５Ｈ−（
１）ペンゾピライ〔４，Ｂ−ｂ：＋ピリジンー８でカル
ボニトリル０．２９８ｆ、テトラヒドロ７ラン８０ｄ、
５９６バラジクム４・′炭素８（１ｗ’、・炭酸カーリ
クム０，１００Ｆを加え、常圧下、コ寛温で。

接触還元し、ついで反応液を一過し、減圧下、溶媒を留
去し、インプロピ、ル、エーテルから再結晶″して、９
−インプロピル二器、＝’ｊキソニ６　Ｈ−（，１〕ベ
ンゾピラノＣ４，ｌ’８〒ｂ〕ピリジン−８−カルボニ
トリルの結晶をＯ，？、２ｆ得た〇融点　１８６〜１８
８℃。

実施例５゜ ９−エチル−２−ハイドロ干シー５−オキソ−５Ｈ−（
１）ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−８−力ｔＬ
ｔｄ？キＶ＝ド０．１５０ＦＫ６０Ｊ硫酸・酢酸（１：
１）溶液７ｓ／ｌ−加え、１２０’Ｃで８時間かきまぜ
る。今後、水８０−を加え、析出した結晶をｐＨＸシ、
ついで水洗する。これを酢酸から再結晶し、９−エチル
−２−ハイＦｏ＋シー５−オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾ
ピラノ（４，１ｌ−ｂ〕ピリジン−８−カルボン酸の結
晶を０ＩＩＦ得た。融点〉８００℃。

同様にして以下の化合物を得た。

（１）２−ハイドロキシ−５−オキソ−５Ｈ−（１）−
ベンゾピラノ（４，！１−ｂ）ピリジン−３−カルボン
酸　融点〉８００℃。

（り　！−ハイドロキシー９−イソプロピル−５−オキ
ソ−５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（，４，８−ｂ）ピリジ
ン−８−カルボン酸　融点　２．９４〜２９６℃。

（３）　７　、９−ジメチル−２−ハイドロキシ−５−
オキソ−６Ｂ−（１）ベンゾピラノ（：４，８−ｂ）ピ
リジン−８−カルボン酸、融点＞８００Ｔ：実施例　６
゜ ９−イソプロピル−５−オキソ−５Ｈ−（１）ベンゾピ
ラノ（：４．８−ｂ）ピリジン−８−カルボニトリル０
．２５Ｏｆ、５０＊ｆｆｌ酸・酢酸（１：１）溶液ＩＱ
ｓｆとともに、１２０℃、１６時間かきまぜる。今後、
反応波に水８１１／を加え、析出する結晶をｒ取し、こ
れをエタノールから再結晶して、９−イソプロピル−５
−オキソ−５Ｈ−〔！〕ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピ
リジン−８−カルボン酸の結晶を０．１９−ＯＦ得た。

融点　２６０〜２６２℃ 実施例　７゜ ２−アミノ−９−イソプロピル−５−オキソ−６Ｈ−（
１）ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−８−カルボ
ニトリル０．２１７ｊＦＫ５０Ｊ硫酸・酢酸（１：１）
溶液６−を加え、１２０℃、４時間かきまぜる。今後、
反応液に水２０ｄを加え析出すゐ結晶をＰ取し、ジメチ
ルホルムアミドから再結晶し、２−アミノ−９−イソプ
ロピル−６−オキソ−６Ｒ−（１）ベンゾピラノ（４，
８−ｂ〕ピリジン−８−カルボン酸の結晶を６．１８５
Ｆ得た。融点　２６０〜２６４℃（分解、）実施例　８
゜ ９−エチル−２−ハイドロキシ−６−オキソ−１ＩＨ＝
（１）ベンゾピラノ（４，８−１ｓ）ピリジン−１−カ
ルボン酸０．２７０　ｆに、オキシ塩化リン及び６塩化
リン０．１５　ｆを加え、１１０℃、１６時間かきまぜ
る。反応波を減圧下、オキシ塩化リンを留去し、得たる
残留物にメタノール３−を加え、６０℃で１０分間、加
熱すると白色沈澱物を得た。これをＰ取し、ついでシリ
カゲルカラムクロマトに付し、クロロホルム溶出部より
、２−クロル−９−エチル−６−オキソ−５Ｒ−（１）
ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−８−カルボン酸
メチルエステルを７０岬得え。

融点　１６５〜１６８℃ 同様にして次の化合物を得た。

２−クロル−９−エチル−６−オキソ−５Ｈ−（１）ベ
ンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル。融点１３６〜１８８℃爽施例　９゜ ２実施ロル−９−エチル−６−オキソ−５Ｈ−〔１〕ベ
ンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−＄−カルボン酸エ
チルエステｌし０゜１ｉｏｒ、テ）？ヒドロフラン８０
ｗ１，５％パラジクム・炭素８６岬、炭酸カリウム０．
１００Ｆを加え、常圧下、室温で、接触還元し、ついで
反応液を濾過し、減圧下、溶媒を留去し、９−エチル−
５−オキソ−６Ｈ−（１）ベンゾピラノ（４，８−ｂ）
ピリジン−８−カルボン酸エチルエステルの結晶ｔ８０
ｑ得た。融点　ｔＳＯ〜１８６℃。

実施例　１０゜ ２−クロル−９−エチ４／−５−オキソ−５１１−（１
）ベンゾピラノ（４，８−ｂ）−ピリジン−８−カルボ
ン酸エチルエステ７Ｅ１０．１８０ＰＫ５０％硫酸・酢
酸（１：１）溶液５ｄを加え、１２０℃で１０時間かき
まぜる。今後、水を加え、析出する結晶をＦ取し、水洗
乾燥して、９−エチル−２−ハイドロキシ−５−オキン
ー５Ｈ−（１）ベンゾピラノ（４，８−ｂ）ピリジン−
３−カルボン酸の結晶を得た。６６岬、融点＞ｓｏｏ’
ｃ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 〔式中、Ｒけアルキル基を、Ｒ□は水素、アミ７基、水
   酸基またはハロゲンを、Ｒ２Ｆｉカルボキシル基または
   カルボキシル基に変えうる基を、ｍけ０，１ｆ九は２を
   それぞれ表わす〕で示されるベンゾビラノビリジン誘導
   体。