JPS5857357A - 含フツ素アミジン類及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は含フツ素アミジン類及びその製造方法に関する
ものである。

フルオロアルキル基、特にモノフルオロアルキル基を有
する含フツ素化合物は生理活性を有し、各種の医薬、農
薬等にその利用が図られている０本発明者は、含フツ素
化合物及びその合成法について鋭意検討を加えた結果、
新規で有用な含フツ素アミジン類を見出し、本発明に到
達したものである。

即ち、本発明による含フツ素アミジン類は、一般式： （但、Ｒｆはフルオロアルキル基であって、一部に他の
置換基が導入されたものも含む。　Ｒ及びＷは同−又は
異なるアルキル基であって、互いに共同して窒素原子（
Ｎ）と共に複素環を形成したものも含む。　Ｒ“はアル
キル基又はアリール基若しくは複素環を形成した基であ
って、一部に置換基が導入されたものも含む。）で表わ
されることを特徴とするものである。

この本発明による含フツ素アミジン類は、フッ素原子を
有したＲｒを分子中に含んでいるた・めに、生理活性に
富んだものとなっておシ、有用な物質である。　特に、
Ｒｆがフッ素原子数の少ないフルオロアルキル基である
場合には、生理活性がより発輝される。

本発明による含フツ素アミジン類においては、Ｒｔとし
て、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基
等のアルキル基にフッ素原子が１つ以上導入されたもの
、このフルオロアルキル基の一部に塩素原子が導入され
たクロロフルオロアルキル基、更には上記フルオロアル
キル基の一部（特に末端）にアルコキシカルボニル基が
導入されたものが挙げられる。

また、上記のＲ及びＲ′は炭素原子数５以下のアルキル
基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基
であってよく、或いは結合している前記一般式中のＮと
共に５員環又は６員環からなる複素環、例えばピロリジ
ン環、ピペリジン環、モルホリン環を形成した基であっ
てもよい。

また、上記のＲ“は炭素原子数１０以下のアルキル基、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ペンチル基、ヘキシル基
、ヘプチル基、オクチル基等のアルキル基、又はこれら
に炭素−炭素間二重結合を有するアルケニル基であって
よい。　或いはフェニル基や、ベンゼン環の一部がメチ
ル基等のアルキル基又はＦＸＣｌ等のハロゲンで置換さ
れたフェニル基でも使用可能である。

本発明による含フツ素アミジン類は、次のようにして合
成するのがよい。

即ち、フルオロアルキル不飽和化合物（但、一部に０１
等の他の置換基が導入されたものも含む０）と、 一般式： （但１．−Ｒ及びＷは同−又は異なるアルキル基であっ
て、互いに共同して窒素原子（Ｎ）と共に複素環を形成
したものも含む。）で表わされる第二級アミンとを反応
させる工程と；この反応生成物と、 一般式： ％式％ （但、Ｒ“はアルキル基又は了り−ル基若しくは複素環
を形成した基であって、一部に置換基が導入されたもの
も含む。） で表わされる第一級アミンとを反応させる工程とによっ
て、 一般式： （但、Ｒｆは前記フルオロアルキル不飽和化合物から導
びかれたフルオロアルキル基であって、一部に他の置換
基が導入されたものも含む。　Ｒ，Ｒ’及びＲ“は前記
したものと同じ。） で表わされる含フツ素アミジン類を得ることを特徴とす
る方法によって、高収率にして含フツ素アミジン類を合
成することができ・る。

この方法で出発原料として使用するフルオロアルキル不
飽和化合物は、上記したＲｔを与えるものであって、末
端に炭素−炭素間不飽和結合を有するフルオロアルケン
、例えばＣＦ　ＦｃＦｃＦ　ｓ、が使用可能である。　
或いは、ＣＦ２−ＣＦＣｌｌＣＦ　２＝ＣＦＣＦ　２　
Ｃ１等のクロロフルオロアルケンも使用可能である。

また上記第二級アミンとしては、（ＣＨ３）２ＮＨ１（
Ｃ２Ｈ５）２ＮＨ、（Ｃ５Ｈ７）２ＮＨＮ（Ｃ４Ｈ９）
２ＮＨ等の如く各アルキル基が炭素原子数５以下のもの
、或いはを有するものが使用可能である。

また上記第一級アミンとしては、炭素原子数１０以下の
脂肪族第一級アミン、例えばＣＨｓＮＨ２、Ｃ２Ｈ３Ｎ
Ｈ２葛Ｃ５Ｈ７ＮＨ２蔦Ｃ４Ｈ９ＮＨ２，ＣｓＨ＋＋Ｎ
Ｈｚが使用可能である。　或いは、アニリン又はアニリ
ン誘導体、さらにはα、β−不飽和アミン及びヘテロ環
腫素環ヰ有する第一級アミンも使用してよい。

上記の方法で得られた含フツ素アミジン類は、更にアル
コールで加溶媒分解させ、次いで鉱酸で処理することに
よって、Ｒｆにアルコキシカルボニル基が導入されたカ
ルボアルコキシフルオロアミジンを得ることができる。

　この場合、Ｒｆが炭素原子数２のα、β、β、β−テ
トラフルオロエチル基であれば、上記アルコール分解に
よってモノフルオロ体となるが、これは生理活性を有し
、有用な物質となる。　ここで使用するアルコールは、
メタノール、エタノール、グロパノール、イソブタノー
ル、ブタノール又はイソブタノール等であってよく、ま
た使用する鉱酸は、塩酸、硫酸、硝酸又は燐酸等であっ
てよい。

更に、こうして得られたフルオロアミジンエステルを続
いて鉱酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸又は燐酸）中で煮
沸還流させることによって、上記エステルを加水分解に
引続いて脱炭酸させ、炭素原子数が１つ減少したＲｔ　
（特にモノフルオロアルキル基）を有するモノフルオロ
アミジン類を得ることができる。　このモノフルオロア
ミジン類、特にモノフルオロアセトアミジンは良好な生
理活性作用を有している。

次に、本発明をよシ具体的に説明する。

ヘキサフルオロプロペンは次式に示すように、ジアルキ
ルアミンと反応して付加体１と置換体色との混合物を生
成することが認められた。

ＣＦ２　＝ＣＦＣＦ３　＋　Ｒ２ＮＨ この混合物は、アルコール及びカルボン酸のフッ素化や
、オルト二官能性ベンゼン類からヘテロ環化合物の形成
等に極めて有用な試薬であることが分った。　また、公
知のフッ素化試薬としてのヤロベンコ（Ｙａｒｏｖｅｎ
ｋｏ　）試薬ｌは次のようにして合成される。

ＣＦ２；ＣＦＣｌ　＋（Ｃ２Ｈ５）２ＮＨ−−→（Ｃ２
Ｈ５）２ＮＣＦ　２　ＣＨＦＣ１】 そこで本発明者は、上記の如くにして得られた各試薬１
、至、互にアニリン誘導体を作用させることことによっ
て、夫々α、β、β、β−テトラフルオロプロピオン酸
アミジンま及びクロロフルオロアセトアミジン」を容易
に合成した。

即ち、アニリン誘導体２０ｍｍｏｔのジクロロメタン溶
液に上記１＋旦の混合物２０　ｒｒｍｏＬ又はヤロベン
コ試薬旦２０ｍｍｏＡのジクロロメタン溶液を加え、２
時間反応させた。　この結果、容易に縮合が起こり、対
応するＮ−アリール−Ｍ、Ｎ’−ジアルキル−α。

β、β、−−テドラフルオロプロピオン酸アミジン芝、
及びＮ−アリール−Ｎ／、　Ｎ／−ジアルキル−クロロ
フルオロアセトアミジン亙が高収率で得られた０ ！ これらの４及び見の収率は下記表−１に示す通りであっ
た。

表−１ 豪ピペリジン環の環式炭化水素基。

電電モルホリン環の環式エーテル。

アミジンのアルコール分解 次に上記アミジンのアルコール分解を試みた。

まず、アミシフ４をＣＨｓ　ＯＮａ／ＣＨｓ　ＯＨ中で
室温で５時間加溶媒分解させ、次いで濃塩酸で強酸にす
ると、土のトリフルオロメチル基がメチルエステルに変
換したアミジン止が選択的に得られた。

１ 互 このアミジンエステル１の収率を下記表−２に示した０
　　　　　　　表−２ 秦及び＊※前記したものと同じ。

更に、このエステル旦を１０％−ＨＣｌ中で煮沸還流さ
せることによって、エステルの加水分解に引続いて脱炭
酸が生じ、モノフルオロアセトアミシフ７が収率７０〜
８５％で得られた。

このｌを得るに至る反応機構は、次のスキームで表わせ
るものと考えられる。

旦　　　　　　　　　　脛 即ち、まず塩基（ＣＨ３０）によシα−位のプロトンが
脱離し、生じたカルボアニオン旦から脱フルオリドが起
こシ、ペルフルオロビニル基旦ヲ中間体として進行した
ものと考えられる。　そしてメトキシドによる付加、脱
フッ化水素を繰返し、オルトエステル旦を生成した彼、
酸性下で加水分解されてエステル至となシ、更に酸■を
経た後に脱炭酸してフルオロアセトアミジンＬが生成し
たものと推定される。

次に、本発明を実施例について更に詳細に説明するが、
以下の実施例は本発明を限定するものではな七、その技
術的思想に基いて更に変形が可能である。　なお、以下
の各実施例により得られた各アミジン類の物理化学的性
状は後記光−３Ａ〜３Ｇにまとめて示しだ。

実施例１ アニリ７９．３　Ｐ　（ｏ、ｔ■ｏｔ）の塩化メチレン
（１〇−漬液に、ＨＦＰ　−（ＣｚＨｓ　）２ＮＨ試薬
（（Ｃ２Ｈ５）２ＮＣＦ２ＣＨＦＣＦＳと（Ｃ２Ｈｓ：
ｈＮｃＦ＝ｃＦｃＦｓ　１体）のほぼ等景況合物〕の塩
化メチレン（１０ｒＩ１．）溶液を１０分間で滴下し、
室温で２時間攪拌した。　反応混合物を飽和炭酸水素ナ
トリウム水に注ぎ、中和後、有機層を分離して、水で数
回水洗し、ＭｇＳＯ４で乾燥した後に蒸留すると、目的
とするＮ−フェニル−Ｎ／　、　Ｎ／−ジエチル−α、
β、β、β−テトラフルオロプロピオン酸アミジン（表
−３Ａ）が得られた。

実施例２ アニリンの代りにアニリン誘導体を用い、実施例１と同
様に操作することによシ、種々のＮ−アリール−Ｎ／　
、　Ｎ／−ジエチル−α、β、β、β−テトラフルオロ
プロピオン酸アミジン（表−３Ａ）が得られた。　また
、ＲＦＰ　　（Ｃ２Ｈ５）２　ＮＨ試薬の二級アミン（
Ｃ２Ｈ５）２ＮＨの代りにＲ２ＮＨ（Ｒ２は例えば（ｎ
−（Ｃ４Ｈ９−）２、ヒペリジン環又はモルホリン環の
Ｎを除いた基）を用いて得られる試薬ＨＦＰ　ｎ　　（
０４Ｈ９）ＮＨ（ｎ　（Ｃ−４Ｈ？）２ＮＣＦ２ＣＨＦ
ＣＦ５）、ＨＦＰ　ＣＮＨ（ＯＣＦ　２　ＣＨＦＣＦ　
ｓ　）　及Ｄ　ＨＦＰ　−（ト（ＯＣＦ　２　ＣＨＦＣ
Ｆ訓い、同様な操作で対応するアミジン類（表−３１〜
３Ｄ）が収率よく得られた。　さらにＨＦＰ−Ｒ２ＮＨ
試薬（Ｒ２＝（Ｃ２Ｈ５）２、（ｎ　Ｃ４Ｈｔ　）ｚ、
ピペリジン環又はモルホリン環のＮを除いた基）とへテ
ロ環を有する第一級アミンとを反応させても、目的とす
るアミジン類（表−３Ｅ）が得られた。

実施例３ ＨＦＰ−Ｒ２ＮＨの代シにＦＡＲ（（Ｃ２Ｈ５）２ＮＣ
Ｆ　２Ｃ）（Ｆ″Ｃ１を用いて、アニリン誘導体及びヘ
テロ環アミノ化合物と反応させると、対応するＮ−アリ
ール−Ｎ′。

Ｎ′−ジエチル−クロロフルオロアセトアミジン類（表
−３Ｆ〜３Ｇ）が得られた。

実施例４ Ｎ−（２−フルオロフェニル）−１−ピペラジノ−α。

β、β、β−テトラフルオロプロピオアミジン（Ｘ＝２
−Ｆ。

Ｒ２＝（ＣＨ２−）ｓ）　ｚ、４ｙのメタノール（３１
ｒＬｔ）溶液にＭｅＯ／’ＭｅＯＨ（１ｍｍｏｔ＝０．
１９ｆ　）　１５　ｔを加え、室温２　で５時間攪拌し
た。　反応混合物をｃ−ＨＣＩ”？ｌ’中和し、飽和Ｎ
ａＨＣＯ３でアルカリ性にしたのち、ニー、）　チルで
抽出した。　次にエーテルを留去し、１０％１　　−Ｈ
Ｃｌ下で室温で１時間、攪拌したのち、飽和ＮａＨＣＯ
ｓでアルカリにし、エーテル抽出後、水洗し、ＭｇＳＯ
４で乾燥したのち、蒸留すると、目的とする化合物（フ
ルオロアミジンエステル）（表−３Ｆ（）が得られたｂ 実施例５ 実施例４で得られたＮ−（２−メチルフェニル）−、Ｎ
／　、　Ｎ／−ジエチル−カルボメトキシ−アセトアミ
ジン（Ｘ−２−ＣＨ３、ＲｍＣ２Ｈ５−）５．６Ｆ（２
０ＭＯｔ）　　をメタノール（１０ｄ１７ｊ溶かし、ｅ
−ＨＣＩ　２０ｒｎｔを加え、５時間還流した。　反応
混合物を飽和ＮａＨＣＯｓで中和後、エーテルにて抽出
し、水洗後にＭｇ　ＳＯａでψ賑し、蒸留すると、Ｎ−
（２−メチルフェニル）ｙ／　、　Ｎ／−ジエチル−フ
ルオロアセトアミジン（表−３Ｉ）が得られた。

（以下余白、次頁へ続く。） 代理人　弁理士　掻板　宏 （自発）手続補正書 昭和５７年ｔ２月１３日 特許庁　若杉和夫殿 １　事件の表示 昭和５６年　特許願第１１５５４４１、発明の名称　　
含フッ素アｊジン類及びその製造方法３、　補正をする
者 事件との関係　　特許出願人 住　所　　大阪府大阪市北区梅田１丁目１２番３９号（
１１、明細書第１Ｏ頁１２行目の［例えば］を「例えば
ＣＦ、＝ＣＦ、、Ｊと訂正します。

−以上一

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： （但、Ｒｆハフルオロアルキル基であって、一部に他の
   置換基が導入されたものも含む。Ｒ及びＲ′は同−又は
   異なるアルキル基であって、互いに共同して窒素原子（
   Ｎ）と共に複素環を形成したものも含むＯ Ｒ“　はアルキル基、アリール基又は複素環を形成した
   基でありて、一部に置換基が導入されたものも含む。） で表わされることを特徴とする含フツ素アミジン類０ ２、　Ｒｔがフルオロアルキル基、クロロフルオロアル
   キル基又はアルコキシカルボニル基置換フルオロアルキ
   ル基である、特許請求の範囲の第１項に記載した含フツ
   素アミジン類。 ３、　　Ｒｔがモノフルオロアルキル基、又はこのアル
   キル基に更にアルコキシカルボニル基が導入されたモノ
   フルオロアルキル基である、特許請求の範囲の第２項に
   記載した含フツ素アミジン類０４、Ｒ及びＷが共に炭素
   原子数５以下のアルキル基、或いはＮと共に５負環又は
   ６員環からなる複素環を形成した基である、特許請求の
   範囲の第１項〜第３項のいずれか１項に記載した含フツ
   素アミジン類。 ５、　　Ｒ及びＲ′が、Ｎの他に更に０と共に６員環か
   らなる複素環を形成している、特許請求の範囲の第４項
   に記載した含フツ素アミジン類。 ６、Ｒ＃が炭素原子数１０以下の脂肪族基、或いはフェ
   ニル基又は一部水素が置換されたフェニル基、若しくは
   Ｎ又はＮ及びＳと共に複素環を形成した基である、特許
   請求の範囲の第１項〜第５項のいずれか１項に記載した
   含フツ素アミジン類。 ７、フルオロアルキル不飽和化合物（但、一部に他の置
   換基が導入されたものも含む。）と、一般式： （但、Ｒ及びＷは同−又は異なるアルキル基であって、
   互いに共同して窒素原子（Ｎ）と共に複素環を形成した
   ものも含む０）で表わされる第二級アミンとを反応させ
   る工程と；この反応生成物と、 一般式： ％式％ （但、Ｒ”はアルキル基、アリール基又は複素環を形成
   した基であって、一部に置換基が導入されたものも含む
   。） で表わされる第一級アミンとを反応させる工程とによっ
   て、 一般式： （但、Ｒｆは前記フルオロアルキル不飽和化合物から導
   びかれたフルオロアルキル基であって、一部に他の置換
   基が導入されたものも含む。　ＲＸＲ’及びＲ′は前記
   したものと同じ。） で表わされる含フツ素アミジン類を得ることを特徴とす
   る含フツ素アミジン類の製造方法。 ８　フ１しオロア１し卑ル不飽和化合物として、末端に
   炭素−炭素間不飽和結合を有するフルオロアルケン又は
   クロロフルオロアルケンを特徴する特許請求の範囲の第
   ７項に記載した方法。 ９　Ｒ及びπが共に炭素原子数５以下のアルキル基、或
   いはＮと共に５員環又は６員環からなる複素環を形成し
   たアルキル基である第二級アミンを特徴する特許請求の
   範囲の第７項又は第８項に記載した方法。 １０、Ｒ及びＲ′がＮ及びＯと共に６員環を形成した第
   二級アミンを特徴する特許請求の範囲の第９項に記載し
   た方法。 １１、Ｒ’が炭素原子数１０以下のアルキル基、或いは
   アリール基、若しくはＮ又はＮ及びＳと共に複素環を形
   成した基である第一級アミンを特徴する特許請求の範囲
   の第７項〜第１０項のいずれか１項に記載した方法０ １２、生成された含フツ素アミジン類（但、Ｒｆはフル
   オロアルキル基であって、他の置換基は含まないもの。 ）を更にアルコールで加溶媒分解させ、次いで鉱酸で処
   理することによって、前記含フツ素アミジン類のＲｔに
   アルコキシカルボニル基が導入されたエステルに変換す
   る、特許請求の範囲の第７項〜第１１項のいずれか１項
   に記載した方法。 １３、アルコールとしてメタノール、エタノール、プロ
   パツール、インプロノくノール、フリノール又はイソブ
   タノールを使用し、鉱酸として塩酸、硫酸、硝酸又は燐
   酸を特徴する特許請求の範囲の第１２項に記載した方法
   。 １４、生成されたエステルを更に鉱酸中で煮沸還流させ
   ることによって、前記エステルを加水分解に引続いて脱
   炭酸させ、これによって炭素原子数が１つ減少したフル
   オロアルキル基（Ｒｆ）を有する含フツ素アミジン類を
   得る、特許請求の範囲の第１２項又は第１３項に記載し
   た方法０ １５、フルオロアルキル基（Ｒｒ）が末端にアルコキシ
   カルボニル基の導入されたモノフルオロアルキル基であ
   るモノフルオロアミジンエステルから、Ｒｆｌ）＞ノフ
   ルオロアルキル基のみからなるモノフルオロアミジン類
   を得る、特許請求の範囲の第１４項に記載した方法。