JPS5857400A - 薬物吸収補助剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔１）　　発明の背景 技術分野 本発明は、トリテルペノイドサポニンを有効成分とする
経口投与用薬物吸収補助剤に関する。このトリテルペノ
イドサポニンはムクロジ（１３ａｐｉｒｄｕｓｍｕｋｕ
ｒｏｓｓｌ　Ｇａｅｒｔｎ、）　　の果皮（以下エンメ
イヒという）より抽出、単離することができる。

先行技術 サポニンは、その精製単離の困難性と構造の複雑性のた
めに、研究の進展を見せたのはここ士数年のことである
。

サポニンの特性は、水溶液中の起泡性と赤血球破壊作用
（溶血活性）、魚毒性、コレステロール（ステロイドｆ
ｉ）とのコンプレックス形成能で代表されるが、医薬品
としては、去痰、鎮咳、抗炎症、中枢抑制、抗疲労、抗
潰瘍、コレステロール代謝促進、脂質代謝の促進、核酸
、タンパクの合成促進の他に感染防御、抗腫瘍などの薬
理作用が近年見出だされている。サポニン含量が比較的
高く、今なお日本薬局方に収載されているすＩニン含有
生薬は、セネガ、オンジ、キキョウ、カンゾウ、ノシツ
、サイコ、チクセツニンジン、ニンジン、／々クモンド
ウ、モクツウなどある。

サポニンは、そのサポゲニン部分の化学構造により、ス
テロイドサポニンおよびトリテルペノイドサポニンに分
類される。トリテルペノイドサポニンの一つであるエン
メイヒサボニンは、従来医療用としては使用されていな
かったが、化学構造の類偏性からその抗炎症作用が検討
され、ラットのカラゲニン浮腫、アジュバント関節炎に
おいて抑制効果を示したという報告がある。

以上のようなサポニンについての様々な薬理作用が発見
されているが、本格的な薬理学的研究は始まったばかり
で、今後も従来の医薬品には見られない新しい薬理作用
が発見される可能性を秘めている。

またヘデラゲニンをゲニンとするトリテルペノイドサポ
ニンは、例えば、アケビ（Ａｋａｂｉａ　ｇｕｉｎａｔ
ａＤｅｃｎｅ、）　（Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒｍ、Ｂｕｌｌ
、　２４．１０２１　（１９７６））、ルイ冒つＩタン
（Ｃａｕｌｏｐｈｙｌｌｕｍ　ｒｏｂｕｓｔｕｍ　ｇａ
ｘｉｒｎ、）（Ｃ，Ａ、　８５　、１０６６４４ｈ（１
９７６））、ヤツデ（ｐ’ａｔｓｉａｊａｐｏｎｌｃａ
　Ｄｅｃｎｅ、）　（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｌｓｔｒｙ　
１５　、７８１　（１９７６））、ムクロジ（５ａｐｉ
ｎｄｕｓ　ｍｕｋｕｒｏａｓｉ　Ｇａｅｒｔｎ、）　（
Ｃ、Ａ、　７３　。

７７５４４　、１１００６２ｍ、　１１００７１ｐ（１
９７０）及びＣ，Ａ。

ハ、　１３３８４ｆ　（１９７１）　）、Ｌｅｃａｎｌ
ｏｄｌｓｃｕｓ　ｃｕｐｍｌｏｉｄｅｓＰｌａｊｌＩｃ
ｈ、ｅｘ　Ｂａｎｔｈ、（Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙ　２０　、１９３９（１９８１）　）などの植物から
種々得られているが、やはりその本格的な薬理学的研究
は進んでいない。

一方、抗１１１１Ｉｌｉ剤の投与においては、最低有効
血中濃度が知られており、これ以下の薬物血中濃度では
、薬物が体内にどれほど長時間存在しても有効ではない
。その為に、経口投与の場合の薬物の吸収利用率は非常
に重要であり、従来、薬物の吸収効率を高めてより少量
の薬物で有効血中濃度を維持できる方法が、製剤的見地
から、あるいは投与法などから検討されてきた。

しかし、通常の経口投与剤を通常の経口投与法で投与し
て吸収利用率を高めることができれば榊益するところは
大きい。

４近、本発明者は、す／＝ン成分含有生薬抽出物が、薬
理活性物質の吸収促進効果を有することを発見したが（
特願昭５６−３２０１２号）、具体的な化合物を提示す
るＫは至っていなかった。

したがって、このような作用を有する具体的な化合物が
提示できれば、将来、製剤的見地、安全性、薬理学的見
地あるいは品買管理的見地などからみて、褥益するとこ
ろは大きい。

（６）発明の概要 本発明は上記の点に解決を与えることを目的とし、吸収
補助剤として特定の化合物を提示することによってこの
目的を達成しようとするものである。

したがって、本発明による経口投与されたー埋活性物質
の吸収を補助するための経口投与用薬物吸収補助剤は、
下式で示されるトリテルペノイドサポニンを有効成分と
すること、を特徴とするものである。

また、本発明によるトリテルペノイドサポニンの製造法
は、ムクロジ（ｇａｐｉｎｄｕｉ　ｍｕｋｕｒｏｓｓｉ
　Ｇａｅｒｔｎ、）合物を抽剤とする抽出に付して得ら
れ抽出画分より、前式で表わされるトリテルペノイドサ
ポニンを分取すること、を特徴とするものである。

帥　発明の詳細な説明 １．１！三Ｚ 本発明で利用するす／二ンは、鵠記一般式中の基Ｒの種
類によって、サポニンＡ、ＢおよびＣの三種である。

Ｈ Ｈ １）サポニンＡ サポニ７Ａは、公知物質である（　Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ
ｉａｔｒｙ。

社、１９３９（１９８１）　）。丁なわちサポニンＡは
、３−０−（α−Ｌ−アラビノピラノシル−（ｌ→３）
−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（ｌ→２）−α−Ｌ−ア
ラビノピラノシル〕−へデラゲニンである。

２）サポニンＢ サポニンＢは、公知物質である（Ｃ，Ａ、　７３　。

７７５４４ｖ　（１９７０）　）、すなわちサポニンＢ
は、３−〇−〔β−Ｄ−キシロピラノシル−（１→３）
−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→２）−α−り一ア
ラピノピラノシル〕−へデラゲニンである。

３）サポニンＣ すｐ二ｙｃは、公知物質である（　Ｐｈｙｔｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ。

２０　、１９３９　（１９８１）　）ｏ　ｊなわちすｙ
＊二ｙｃは、３−０−［α−Ｌ−アラビノフラノシル−
（ｌ→３）−α−Ｌ−ラムノピラノシル−（１→２）−
α−Ｌ−アラぎノビラノシル〕−へテラゲニンである。

２、すＩニンＡ、Ｂ％Ｃの製造 本発明で利用するサポニンＡ、Ｂ、Ｃは、エンメイヒよ
り得ることができる。

製造工程の祥細を一具体例について示せば、下記の通り
である。

エンメイヒを脱脂せずＫあるいは通常の脂溶性有機溶媒
を用いて脱脂してから、低級脂肪族アルコール、％ＫＣ
１〜ｃ、　−価アルコール、するいは水と低級脂肪族ア
ルコールとの混合物を抽剤とする抽出に付して抽出物を
得る。この抽出物について順相の吸着剤（望ましくはシ
リカゲル）を用いたクロマトグラフィー〔展開溶媒は不
溶性の有機溶媒（例えば酢酸エチル、クロロホルム、ｎ
−ブタノール）とアルコール類（例えばメタノール、エ
タノール）と水との混合溶媒〕Ｋかげ、サポニンクラク
ションを得る。これについて、可能ならば再結晶等の精
製操作を行なって目的とするサポニンを得る。

３、薬物吸収補助剤 本発明による薬物吸収補助剤は、上記の操作によって得
られたサポニンＡ、Ｂ％Ｃを有効成分とするものである
。すなわち、この薬物吸収補助剤は、サポニンＡ％Ｂ％
Ｃいずれか単独または相互の混合物からなるか、これと
液体または固体の賦形剤とからなるか、のいずれかであ
ることができ、る、そして投与の剤型としては、散剤、
火剤、錠剤、乳剤、−カプセル剤、茶剤、顆粒剤、細粒
外液剤（流エキス剤、シロップ剤などを包含する）、ト
ローチ剤その他、経口投与可能な任意のものがありうる
。

服用量は、本発明による薬物吸収促進効果が藺められる
限り任意である。一般に、成人１回当りの服用量は、２
．５〜２５０ｍｇ、好ましくは２５〜５０ｍｇ、程度で
ある。また、後記実験例での十二指腸粘膜についての所
見から、サポゲニンＡ−Ｃの軽口急性毒性は低いと考え
られる。

本発明の薬物吸収補助剤は、その吸収を促進しようとす
る薬理活性物質と別々に製剤化されるのがふつうである
。しかし、希望するならば、対象薬理活性物質と合体し
て製剤化することもできる。

前記のよ５に、ヘデラゲニンをゲニンとするトリテルペ
ノイドサポニンはさまざまな植物から得られているが、
一般にす７ｊｆ＝ンの薬理作用はサボゲニンの種類に依
存することが大きいということができ（例えば、柴田承
二編集、［生吻活性天然物質Ｊ　４１８（１９７８））
、したがって、％にエンメイヒから抽出・単離されたヘ
デラゲニンをゲニンとする本発明のサポニン以外のトリ
テルペノイドサポニンについても同様の作用が期待でき
よう。

４、薬理活性物質 上記のようなサポニンによって吸収を促進すべき薬理活
性物買は、経口投与される薬物であってその血中濃度を
その最低血中濃度値以上に長時間保持したい薬物、であ
る。

このよ５な薬理活性物質には、β−ラクタム型抗生物質
、特にペニシリン類およびセファロスポリン類、生理活
性ペプチド類、その他がある。これらのうちでは、β−
ラクタム型抗生物質、特に下記のよ５なペニシリン類お
よびセファロスポリン類、が代表的である。

ペニシリン類としては、アンピシリン、シクラシリン、
クロキサシリン、ベンジルペニシリン、カル４ニジリン
、ピペラジリン、メゾロシリン、スルペニシリン、チカ
ルシリン、アンピシリン（Ａｐａｌｃｉｌｌｉｎ）、ア
モキシシリン、ヘタシリン、タランピシリン、およびこ
れらのナトリウム塩、がある。

セファロスポリン類としては、セファレキシン、セファ
ゾリン、セファビリン、セファロチン、セフオキシチン
、セフメタゾール、セファゾリン、セファロリジン、セ
フアセドリル、セフオチアム、セフオラニド、セファノ
ン、セファクロール、セファドロキシル、セファトリジ
ン、セフラジン、セファログリシン、セフオペラゾン（
Ｃｅｆｏｐｅｒａｚｏｎｅ（Ｔ−１５５１））、および
これらのナトリウム塩、などがあげられる。

５、実験例 １）抽　出 エンメイヒ３７０ｇを手でこまかくちぎって、メタノー
ルで冷浸脱脂した（室温、１リツトル）。

脱脂後の生薬をメタノールで温浸抽出した（７０℃、１
リツトル×２）。このメタノール抽出層を蒸発させて、
メタノール抽出物的２００ｇを得た。メタノール抽出物
のうち約１４０ｇを保存用とし、６０．０ｇを水２００
ｍ１　　Ｋ１１１濁させてｎ−ヘキサンで抽出した。こ
のときエマルジョンとなるのを防ぐため、エタノール８
ｍｌを加えた。このｎ−へキサン層を蒸発させて、抽出
物２９０　ｍｇを得た。ｎ−ヘキサン抽出後の水層な酢
酸エチルで抽出した（２００ｍｌ　Ｘ　６回）。この酢
酸エチル層を蒸発させて、酢酸エチル１〜３回め抽出層
２．７ｇ、　４〜６回め抽出層１．０ｇをそれぞれ得た
。酢酸エチル抽出後の水層をさらに水飽和ｎ−シタノー
ルで抽出しく２００ｍ１Ｘ１回）、ブタノール層を蒸発
させて、シタノール抽出物１１．４１　（ＴＮ−３−Ｂ
ｕ　）を得た。

２）単　離 前記抽出操作で得られたＴＮ−３−Ｂｕ　１１．４ｇに
ついてシリカゲルカラムクロマトグラフィーな行なって
（展開溶媒＝酢酸エチル−エタノール−水（１５：　２
　：　０．８→１５：　３　：　１．２）　）、フラク
ションＮｏ、１〜５０を得た。

フラクションＮｏ、３１から溶媒を留去して得た残渣３
５０　ｍｇから、サポニンＡ　１１０ｍｇが得られた。

フラクションＮｏ、１９〜２２から溶媒を留去して得た
残渣１．３２　ｇについてシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーな行なって（展開溶媒＝酢酸エチル−エタノー
ル−水（８：２：１））、フラクションＮｏ、　５１〜
１００１に得た。７ラクシヨンＮ００８０及び８１から
溶媒を留去して得た残渣３３０　ｍｇから、サポニンＢ
２７０ｍｇが得られた。

フラクションＮｏ、１６．１８，１９から溶媒を留去し
て得た残渣６３０　ｍｇについてシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーを行なって（展開溶媒＝酢酸エチル−エ
タノール−水（１６：２：１））フラクションＮｏ、１
０１〜１１０を得、また、フラクションＮｏ。

１７から溶媒を留去して得た残★１７０ｍｇ　Ｋついて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行なって（展開
溶媒＝酢酸エチル−エタノール−水（４５：１０：１）
）、フラクションＮｏ、　１１１〜１２０を得たＣフラ
クションＮｏ、　１０３及び１１２かも溶媒を留去して
得た残渣から、サポニンＣ２１０ｍｇが得られへ３）薬
理実験 〔実験方法〕 ラット（体重１８０〜２２０　ｇ　）をペントパル♂タ
ールナトリウＡ　（３０ｍｇ／ｋｇ　）　　テ麻酔し、
３９℃の恒温水な循環させた金属製ウォーターベッド上
に仰臥固定する。常法により胃幽門部下１　ｃｍ　を始
点として長さｌＱｃｍの十二指腸ルーズを作製する。

このループ内に、アンピシリンナトリウムおよびサポニ
ンＡまたはサポニ／Ｂまたはす４ニンＣを溶解したｐＨ
５，５リン醸緩衝液をラット体重２００　ｇあたり０．
５　ｍｌの割合で注入する。注入直後から１０分、（９
）分、４０分、ω分、頭分、１２０分、および１８０分
く頚動脈より採血し、生物学的検定法によって活性濃度
を測定した。

すなわち、日本抗生物質基準に準拠して、検定菌として
はバチルスΦスデチリス（Ｂ、５ｕｂｔｌｌｌａ）を用
い、（−・ぞ−ディスク法で３７　’Ｃ／　１５〜２０
時間培養、検定した。

投与溶液組成は次の通りである。

アンピシリンナトリウム　　２０ｍｇ／ｍｌサポニンＡ
またはＢまたはＣ５ｍｇ／ｍ　１上記実験方法による実
施例を実施例１〜３に示した。なお、いずれの場合にも
、実験で用いた十二指腸の肉眼による観察によれば、粘
膜の損傷（たとえば粘膜剥離）あるいは出血斑等の異常
はみられなかった。

〔実施例１〕 サポニンＡを用いた結果を表１に示した。

〔実施例２〕 サポニンＢを用いた結果を表２に示した。

〔実施例３〕 サポニンＣを用いた結果を表３に示した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下式で示されるトリテルペノイドサポニンを有効成
   分とすることを特徴とする、経口投与された薬理活性物
   質の吸収を補助するための経口投与用薬物吸収補助剤。 ２、薬理活性物質がβ−ラクタム型抗生物質である特許
   請求の範囲第１項記載の薬物吸収補助剤。 ３、ムクロジ（８ａｐｌｎｄｕｓ　ｍｕｋｕｒｏｓｓｌ
   　Ｇａｅｒｔｎ、）の果皮を、脱脂せずＫあるいは脱脂
   後、低級脂肪族アルコールあるいは水と低級脂肪族アル
   コールとの混合物を抽剤とする抽出に付して得られた抽
   出画分より、下式で示されるトリテルペノイドサポニン
   を分取することを特徴とする、トリテルペノイドサポニ
   ／の製造法。 リｎ