JPS5857439B2 - シンキカゴウブツルイトホウホウ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はリンコマイシン類似体類の化学的合成ｌける中
間体類としてのα−チオリンコサミニド誘導体類とそれ
らの製造と使用に関する。

更に詳しくは、本発明は新規なアルキルＮ−アシル−６
・７−アジリレツー６−デアミノーフーデオキシーα−
チオリンコサミニト顎および新規なアルキル７−ジオキ
シ−７（Ｓ）−アシロキシチオアルキル−α−チオリン
コサミニド類とそれらの製造と使用に関する。

７−ｏ−アルキル−置換−α−チオリンコサミニド類と
それらのアルキルＮ−アシル−６・７−アジリジノ−α
−チオリンコサミニト顎からの製造は、米国特許第３７
０２３２２号に記載されている。

１９７２年８月１５日のイラン特許第１０４６０号（１
９７２年３月２２日出願の係属中の米国特許出願番号第
２３７１２９号）は、アルキル７−ジオキシ−ツーメル
カプトアルキルチオ−α−チオリンコサミニド類、適当
な６・７−アジリレツー６−デアミノーフーデオキシー
α−チオリンコサミニド類のスルフィトリシスによるそ
れらの製造、および対応するリンコマイシン類似体への
それらの転化を記載している。

１９７２年８月１５日のイラン特許第１０３９５号（１
９７１年１１月１５日出願の係属中の米国特許出願番号
第１９８９９０号）は、例えばアルキルチオ、ヒドロキ
シアルキルチオ、およびアセトキシアルキルチオ基のよ
うな種々の置換チオ基を７（Ｓ）位置にもつアルキル７
−ゾオキシーα−チオリンコサミニド類を明らかにして
いる。

またかかる化合物類の製造手順も明らかにされているが
、その手順は適当な６・７−アジリレツー６−デアミノ
ーフーデオキシーα−チオリンコサミニト領のスルフィ
トリシス、およびリンコマイシン類似体類の製造に生成
したその化合物類を使用することからなる。

１９７２年８月１５日のイラン特許第 １０４０７号（１９７１年１１月１５日出願の係属中の
米国特許出願番号第１９９０４６号）は特に化合物メチ
ルＮ−アセチル−２・３・４−トリーローアセチル−７
（Ｓ） −Ｃ３−（３−アセトキシプロピルチオ）プロ
ピルチオ〕−７−ゾオキシーα−チオリンコサミニドと
そのリンコマイシン類似体を明らかにしている。

この特許は、メチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー
ローアセチル−６・７−アジリンツー６−テアミノーフ
ーデオキシ〜α−チオリンコサミニドへのトリメチレン
サルファイド添加によるこの特定的化合物の製造を教示
している。

概して本発明の化合物類は、」二記のイラン特許に記載
されている化合物類の多くをつくるための中間体である
。

本発明の中間体化合物類は、どれも上記の特許に説明さ
れている方法によってはつくることができない。

本発明の方法は、広い意味で特別な部類の環式硫黄化合
物類を使用する、あるアルキル６・７−アジリレツー６
−デアミノーフーデオキシーα−チオリンコサミニド類
のスルフィトリシスからなる。

本方法の生成物は、これらのイラン特許第１０３９５号
、第１０４０７号、および第１０４．６０号の方法で得
られるスルフィドレイト生成物収量の約２倍という、非
常な高収量で得られる。

本発明の方法で得られる７（Ｓ）−８−置換化合物類は
、加水分解すると該イラン特許のスルフィドレイト生成
物のあるものに定量的に転化されるため、本発明の方法
とその生成物は７（Ｓ）−チオ置換リンコマイシ？類を
製造する商業的に有利な手段を提供する。

その上、本発明の方法は、今までに知られていないか又
は今までに知られた方法でつくり得ない部類の抗菌剤、
すなわちアルキルＮ−（Ｌ−２＝ピロリジンカルボキサ
シル）−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（アセトキシメトキ
シ）−アルキルチオ−α−チオリンコサミニド類および
アルキルＮ−（Ｌ−２−ピロリジンカルボキサシル）−
７−ジオキシ−７（Ｓ）−（アセトキシメチルチオ）−
アルキルチオ−α−チオリンコサミニド類をつ（るのに
有用な、中間化合物を得る方法を提供する。

アルキルＮ−カルボキサシル−６，７−アジリレツー６
−デアミノーフーデオキシーα−チオリンコサミニド類
は、これまでにも明らかにされている。

例として米国特許第３６７１６４７号と第３７０２３３
２号、イラン特許第１０３９５号と第１０４６０号を参
照されたい。

しかし、Ｎ−カルボキサシル類似体の製造に対して上の
引用文献中に教示されている方法によって、すなわちＬ
−２−ピロリジンカルボン酸又は対応する１−アルキル
置換Ｌ−２−ピロリジンカルボン酸によるアジリジノの
Ｎ−アシル化反応によって、本発明のアルキルＮ−（Ｌ
−２−ピロリジンカルボキサシル）−６・７−アジリレ
ツー６−デアミノーフーテオキシーα−チオリンコサミ
ニド類を得ようとする試みは、これまで失敗を経験した
。

本明細書に明らかにされている新規方法によって、アル
キルＮ−（１−カルホヘンソキシー４−アルキル）−６
・７−アジリレツー６−デアミノーフーデオキシーα−
チオリンコサミニド類がつくられ、これから対応する有
用な１′−水素および１′−アルキル類似体が得られる
。

本発明は次式の化合物類からなる。

式中Ｒ１は独立に取られる時は水素を表わし、Ｒ２は独
立に取られる時は一価の部分Ａｃ−Ｎを表わす。

ここでＡｃはカルボキサシルと式のアシル基である。

式中Ｚは水素、低級アルキル、および水添分解によって
除去できる保護基から選ばれ、Ｒ５は低級アルキルであ
る。

Ｒ１とＲ２が一緒に取られる時は、式 〔式中ＺとＲ５は上の定義のとおり〕の二価の部分を形
成する。

Ｒ３はＲ１とＲ２を一緒に取ると水素であり、Ｒ１とＲ
２を独立に取るとＲ３は次式をもつ７（Ｓ）−位置の一
価のチオ基である。

式中Ａは水素とヒドロキシルから選ばれる。

Ｂは水素とヒドロキシアルキルから選ばれる。

Ｂがヒト和キシアルキルの時にはｎは整数Ｏであり、Ｂ
が水素の時にはｎはＯないし１の整数であり、Ｘは酸素
と硫黄から選ばれ、Ｄは低級炭化水素カルボン酸のアシ
ル基である。

Ｒ４は低級アルキルを表わし、Ｙはカルボキサシルと水
素から選ばれる。

式（Ｉ）に示すようにＲ５を分子の本体に結びつける波
線は、Ｒ５基がシス（窒素を含有する環の面より下）又
はトランス（窒素を含有する環の面より上）のいずれか
にあることを示す。

式（Ｉ）で７−位置の炭素原子にメチル基とＲ３を結び
つける波線は、化合物（Ｉ）のあるものが６（Ｒ）、７
（Ｒ）および６（Ｒ）、７（Ｓ）のエピマー型の両方で
存在すること、すなわちＲ５とＲ２を一緒に取る場合の
化合物Ｉが次の構造をもつことを示している。

又は 本明細書と特許請求の範囲を通して使われる「カルボキ
サシル」という用語は、炭化水素カルボン酸の、又は不
活性基で置換された炭化水素カルボン酸のアシル基であ
る。

カルボキサシル基として好ましいものは、その構造内に
２〜約１８個の炭素原子をもつ炭化水素カルボン酸、又
は不活性基で置換された炭化水素カルボ澤類のアシル基
である。

このようなカルボキサシル基の代表瓜式 のものである。

式中Ｅは１〜約１７個の炭素原子のヒドロカルビル、又
は水素原子が不活性置換基で置き代えられている１〜約
１７個の炭素原子のヒドロカルビルである。

Ｅがヒドロカルビルである場合の炭化水素カルボン酸の
アシル基の例は、（ａ）飽和又は不飽和、直鎖又は分枝
鎖脂肪族カルボン酸類、例えば酢酸、フロピオン酸、酪
酸、イン酪酸、第三ブチル酢酸、吉草酸、イソ吉草酸、
カプロ渇、カプリル酸、デカン酸、ドデカン酸、ラウリ
４、トリデカｌ、ミリスチン酸、ペンタデカン酸、パル
ミチン酸、マルガリン酸、ステアリン酸、アクリル酸、
クロトン酸、ウンデシレン酸、オレイン酸、ヘキシン酸
、ヘプチン酸、オクチン酸等；（ｂ）飽和又は不飽和の
脂環式カルボン酸類、例えばシクロブタンカルボン酸、
シクロペンタンカルボン酸、シクロペンチンカルボン酸
、メチルシクロペンテンカルボ４、シクロブタンカルボ
ン酸、ジメチルシクロヘキセンカルボン酸、ジフロピル
シクロヘキサンカルボン酸等：（Ｃ）飽和又は不飽和の
脂環式脂肪族カルボ渇類、例エバ、シクロペンクン！、
シクロペンクンプロピオン酸、シクロヘキサン酪酸、メ
チルシクロヘキサン酢酸等；（ｄ）芳香族カルボ１類、
例えば安息香酸、トルイル酸、ナフト４、エチル安息香
酸、イソブチル安息香酸、メチルブチル安息香酸等：お
よび（ｅ）芳香族−脂肪族カルボン酸類、例えばフェニ
ル昨駿、フェニル青草Ｊ 桂皮酸、フェニルプロピオン
酸、およびナフチル酢酸等、のアシル基である。

「不活性基で置換されている炭化水素カルボン酸」とい
う用語は、本明細書では、炭素原子に直換に結びついて
いる１個又はそれ以上の水素原子が、本発明の化合物（
Ｉ）の製造に以下に記載されている条件下の反応に対し
不活性であるような基で置換されている場合の、炭化水
素カルボン酸を意味するものとして使われている。

このような置換基の例は、ハロー、ニトロ−、ヒドロキ
シ−、アミノ−、シアノ−、チオシアノ−１又はアルコ
キシ基である。

ハロー、二ｌ−ロー、ヒドロキシ−、アミノ−、シアノ
−、チオシアノ−１およびアルコキシ−置換炭化水素カ
ルボン酸の例示は、モノ−、ジー、およびトリクロロ酢
酸、α−およびβ−クロロプロピオン酸；α−およびγ
−ブロモ酪酸；α−およびδ−ヨード酪酸；メバロン酸
、２−および４−クロロシクロヘキサンカルボン酸、シ
キミ酸、２−二ｌ−０−１−メチル−シクロブタンカル
ボン酸；１・２・３・４・５・６−へキサクロロシクロ
ヘキサンカルボン酸、３−ブロモ−２−メチルシクロヘ
キサンカルボッ酸、４−およヒ５−７”コモ−２−メチ
ルシクロヘキサンカルボン酸、５−および６−ブロモー
２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２・３−ジブロ
モ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、２・５−ジ
ブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボン酸、４・５
−ジブロモ−２−メチルシクロヘキサンカルボ図酸、５
・６−ジプロモー２−メチルシクロヘキサンカルボンｅ
、３−７”ロモー３−メチルシクロヘキサンカルボン酸
、６−ブロモ−３−ノーＬルシクロヘキサンカルボン酸
、１・６−ジプロモー３−メチルシクロヘキサンカルボ
ン酸、２−ブロモ−４−メチルシクロヘキサンカルボン
酸、■・２−ジブロモ−４−メチルシクロヘキサンカル
ボン酸、３−ブロモ−２・２・３−トリメチルシクロペ
ンタンカルボンＪｌ−−ｙ”ロモー３・５−ジ）チルシ
クロヘキサンカルボン酸、ホモゲンチシックアシッド、
０−１ｍ −、およびｐ−クロロ安息香酸、アニス酸、
サリチル酸、ｐ−ヒドロキシ安息香酸、β−レゾルシン
酸、没食子酸、ベラ） ＩＪン酸、ｌ・リメトキシ安息
香酸、トリメトキシ桂皮酸、４・４’−ジクロロベンジ
ル［ｔ、ｏ、ｍ−およびｐ−ニトロ安息香酸、シアノ酢
酸、３・４−および３・５−ジニトロ安息香酸、２・４
・６−トリニトロ安息香酸、チオシアノ酢酸、シアノプ
ロピ第４、乳酸、エトキシぎ酸（エチル水素カーボネー
ト）、ブチロキシぎ酸、ペンチロキシぎ酸、ヘキシロキ
シぎ酸、トチシロキシぎ酸１、キサデシロキシぎ酸等で
ある。

本明細書で使われる「水添分解によって除去できる保護
基」という用語は、アシル化に対しては不７Ｍ生である
が水添分解によって容易に除去できる基を意味する。

このような基はこの技術でよく知られており、その例と
してはｌ−ＩＪチル、ジフェニル−（ｐ−メ１１ジフェ
ニル）メチル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）−フェニ
ルメチル、ベンジル、又はｐ−二トロベンジルおよびヒ
ドロカルビロキシカルボニル基がある。

後者の例は第三級ブトキシカルボニル、 式 〔式中Ｗは水素、ニトロ、メトキシ、クロロ、又はブロ
モである〕のベンジロキシカルボニル基、例えばカルボ
ベンゾキシ、ｐ−ニトロカルボベンゾキシ、ｐ−ブロモ
−およびｐ−クロロカルポベンゾキシー：および 式 〔式中Ｗ１は水素、アリル、又は４回を越えない炭素原
子のアルキルである〕のフエニロキシカルボニ、４．
例えばフエニロキシ力ルボニル、ｐ−トリロキシカルボ
ニル、ｐ−エチルフエニロキシカルボニル、およびｐ−
アリルフェニルオキシカルボニル等である。

「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル、フロ
ビル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチ
ル、およびそれらの異性体型のような、１ないし約８個
の炭素原子のアルキルを意味するものとして、普通の感
覚で使用される。

「一緒に取られた時のＲ１とＲ２」という用語は、Ｒ１
とＲ２が一緒に単一の基を構成し、カリこう取られた時
に、その原子価を式■のそれぞれ６と７の位置の炭素原
子に対する共有結合によって満足させた、上記の二価部
分を表わすことを意味している。

本明細書中に使われる「ヒドロキシアルキル」と（・う
用語は、水素原子かヒドロキシル基で置換されている場
合の、上に定義されたアルキル基を意味する。

ヒドロキシアルキルの例示は、ヒドロキシメチル、ヒド
ロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシブチル
、ヒドロキシペンチル、およびヒドロキシヘキシルのよ
うな、■−６個の」炭素原子をもつヒドロキシアルキル
である。

「低級炭化水素カルボン酸のアシル基」という用語は、
１ないし約８個の炭素原子をもつ、上に定義された炭化
水素カルボ涜のアシル基である。

当業者は、Ｒ３基中のＡ又はＢが水素以外のものである
場合のこれらの化合物類（Ｉ）が、Ｄ−およびＬ−ジア
ステレオ異性体型の両方で存在しうろことを認めるだろ
う。

上の式（Ｉ）は、Ｄ−とＬ−ジアステレオ異性体の両方
を含むことが理解されるべきである。

本発明の化合物類（Ｉ）は、抗菌剤である既知のリンコ
マイシン類似体の化学合成における有用な中間体類であ
る。

本発明はまた、本発明の化合物類（Ｉ）を製造使用する
方法からなる。

これらの製造および使用法は、以下により詳細に記載さ
れるであろう。

本発明の方法は以下の手順に従って実施される。

プロセスＡ 本発明のこれらの化合物類（Ｉ）で、Ｚ（存在する場合
）が特に、水添分解によって除去できる保護基又は低級
アルキルであって、かつＲ３が特に上記のチオ基である
場合のもの、すなわち式〔式中Ａ、Ｂ、Ｘ、Ｄ、ｎ、Ｒ
４およびＹはすでに定義されたとおりであり、かつＡｃ
１はカルボキサシル又は式 （ここでＲ５は上に定義されたとおりであり、Ｇは水添
分解によって除去できる保護基又は低級アルキルである
）のアシノ曝である〕の化合物類は、対応するアルキル
Ｎ−アシル−６・７−アジリジン−６−デアミノ−７−
デオキシ−α−チオリンコサミニド（ＩＩＩ）を式 〔式中Ａ、Ｂ、Ｘおよびｎはすでに述べた意味をもって
いる〕の硫黄化合物および無水低級炭化水素カルボ４（
Ｖ）と一緒にすることによって容易につくられる。

起る反応を次の図式で例示するのが好都合である。

式中Ａ ｃ １、Ｒ４，Ａ、 Ｂ、 Ｄ 、 Ｘ、 Ｙ
、 ｎ、および波線は上に定義されたとおりである。

上の反応図式に例示するように、出発化合物アルキルＮ
−アシル−６・７−アジリレツー６−デアミノーフーデ
オキシーα−チオリンコサミニド（ＩＩｌ、 ）すなわ
ち６（Ｒ）、７（Ｒ）型をζ反応過程で６（Ｒ）、７（
Ｒ）型の７（Ｒ）位置における転化の結果として対応す
る７（Ｓ）誘導体（すなわちし−スレオ立体配置）へ転
化される。

本発明の化合物類（ＩＩＩ）は、有用な中間体化合物で
ある。

ヒドラジツリシスによって、例えば米国特許第３１７９
５６５号に説明されている手順に従ったヒドラジツリシ
スによって、アシル基（Ａｃ１、Ｄ、又はＹがカルボキ
サシルである時にはＹ）を除去すると、 〔式中Ａ、Ｂ、ｎ、Ｘ、およびＲ４は上に定義されたと
おり〕の対応化合物が得られる。

化合物類（Ｖｌ、）をトランス−プロピル−ヒゲリン酸
とモノイソブチルカーボネートの混合無水物（トランス
−プロピルヒゲリン酸をイソブチルクロロホルメートと
反応させて得られる）によって、米国特許第３３８０９
９２号に開示された方法でＮ−アシル化すると、対応す
る７（Ｓ）−８一置換リンコマイシンが得られる。

後者の化合物類は有用な抗菌剤である。

例として、前掲イラン特許第１０３９５号と第１０４６
０号を参照されたい。

上に例示されたように本発明のプロセスＡを実施するに
は、反応体（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｖ）を、慣用
の装置と手法を使用して一緒にし、混合する。

反応は広範囲の温度条件下に、すなわち約２５℃ないし
約１８０℃の範囲内で順調に進む。

本発明の方法を約６０℃ないし約１５０℃の温度範囲で
実施するのが好ましく、約８０℃ないし約１１０℃の温
度範囲はもつとも好ましい。

反応体（Ｉｌｌ ）、（ＴＶ ）、および（Ｖ）の割合
はプロセス反応にとって臨界的ではないが、生成物化合
物類（ＩＩ）の収量に影響する。

使用割合は化学量論量、すなわち実質的に等モルでよい
。

最適収量は、酸反応体（Ｖ）を過剰量で、すなわち少な
くとも２モル当量で、好ましくは約２〜８モル当量の範
囲内で使用することによって得られる。

硫黄化合物（ＩＶ）反応体は、化学量論的必要量より過
剰で、すなわち１モル過剰で、好ましくは少なくとも２
モル当量、および最も好ましくは約２モル当量ないし約
６０モル当量の範囲内の割合である。

上記の反応を不活性有機溶媒の存在下に実施するのが有
利である。

不活性有機溶媒は本発明の目的にとっては、少な（とも
部分的にチオリンコサミニド反応体（ＩＩＩ）を溶解し
、かつ望む反応過程に入らないか、又は決して悪影響し
ないような有機溶媒、と定義される。

不活性有機溶媒の例示はジオキサン、四塩化炭素、クロ
ロホルム、塩化メチレン、ベンゼン、ｌ・ルエン、ｎ−
ヘキサン等の有機溶媒である。

有機溶媒として好ましいものは、硫黄化合物（ｉｖ）の
過剰量、すなわち上記反応に必要な量より高い割合であ
るが、但し硫黄化合物（ＩＶ）が本方法の実施に選ばれ
た温度において、反応体（ＩＩＴ）を溶解させるための
上の基準に合うことを条件とする。

概して上記の反応は、式（ｌ’ ）と（ＩＩＩ）におけ
るＡｃ１、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｘ、およびＹ基の性質によって
、約ハないし約２４時間に終了する。

反応終了は気相クロマトグラフィ、薄層クロマトグラフ
ィ等の手順などの慣用の分析手順によって確かめられる
。

これらは出発化合物（ＩＩＩ ）の消滅と望む生成物化
合物（ＩＩ” ）の出現を示す。

反応が終了すると、本発明の化合物（ＩＩ）は慣用手順
によって反応混合物から容易に分離される。

例えば過剰の溶媒と過剰の反応体（ＴＶ）と（Ｖ）を蒸
留によって除去すると、粗化合物（ＩＴ）の残留物が残
る。

本発明の精製化合物（ＩＩ）は、向流分配法、クロマト
グラフィ、および溶媒抽出技術とその後の結晶化のよう
なよく知られた技術によって、粗残留物から分離される
。

式（Ｖ）の無水型嘩反応体出発化合物類は、よく知られ
た化合物である。

概してこれらは、少なくとも約Ｋａ＝１．７Ｘ１０
”の酸性恒数をもつことを特徴としている。

無水低級炭化水素カルボン酸（■）の例示は、降、プロ
ピオン酸、およびオクタン酸のような、２〜８個の炭素
原子の乾燥低級アルカン酸類；安息香酸とトルイル酸の
ような、７〜８個の炭素原子のアーレン酸（Ａｒｅｎｏ
ｉｃ Ａｃ１ｄｓ ）である。

無水炭化水素−）１ルボン酸として好ましいものは氷酢
酸である。

式（ＩＶ）の硫黄化合物反応体は、それらの製造と同じ
く、一般によく知られた化合物である。

ＡとＢが夫々水素である場合のこれらの化合物（ｒｖ）
は、よく知られた化合物１・３−オキサチオラン、■・
３−ジチオラン、１ ・３−オキサチアン、および１・
３−ジチアンである。

ヒドロキシ置換ジチアンとヒドロキシアルキル置換ジチ
オラン類は、イー・ジエー・コ＋） ’４、アンゲバ
ンテ・ヘミー（Ａｎｇｅｗａｎｔｅ Ｃｈｅｍ ｉｅ
） 、国際版（英国）、４巻１０７５頁（１９６５年）
、の方法に従って容易につ（られる。

既してこの方法は、ぶつ化はう素の存在下に適当なヒド
ロキシアルカンジチオールをジメトキシメタンと反応さ
せることからなる。

このように例えは、■・３−ジメルカプト−２−プロパ
ツールを出発ヒドロキシアルカンジチオールとして使用
して、５−ヒドロキシ−１・３−ジチアンが得られる。

式 〔式中ｐは１〜６の整数〕のヒドロキシアルカンジチオ
ールを使用して、式（ＩＶ）の範囲内の４−ヒドロキシ
アルキル−１・３−ジチアンが得られる。

このような４−ヒドロキシアルキル−１・３−ジチオラ
ン類の例示は、４−ヒドロキシメチル−１・３−ジチオ
ラン、４−（２−ヒドロキシエチル）−１・３−ジチオ
ラン、４−（１−メチル−１−ヒドロキシエチル）−１
・３−ジチオラン、４−（１・１−ジメチル−２−ヒド
ロキシエチル）−１・３−ジチオラン、４−（５−ヒド
ロキシペンチル）−１・３−ジチオランおよび４−（６
−ヒドロキシヘキシル）−１・３−ジチオランである。

これらは式（■）の適当なヒドロキシアルカンジチオー
ル類からつくられる。

ヒドロキシアルカンジチオール類（■）の例示は、■・
２−ジメルカプト−３−プロパツール、１・２−ジメル
カプト−４−ブタノール、■・２−ジノルカブ１−−３
−メチルー４−ブタノール、１・２−ジメルカプト−５
−ペンタノール、１・２−ジノルカブｌ−−３・３−ジ
メチル−４−ブタノール、１・２−ジメルカプト−６−
ヘキサノール、１・２−ジノルｈ７”ト−７−ヘプタノ
ール、および１・２−ジメルカプト−８−オクタツール
である。

式（ＴＶ ）の範囲内のヒドロキシ置換１ ・３−オキ
サチアン類とヒドロキシアルキル置換１・３−オキサチ
オラン類は、濃塩酸又はｐ−４ルエンスルホン酸のよう
な酸触媒の存在下に、適当なチオール置換アルカンジオ
ールをホルムアルデヒド（パラホルムアルデヒド）と縮
合させることによってつくるのが最も都合がよい。

〔アール・エム・ロバーツ（ＲｏＭ、 Ｒｏｂｅｒｔｓ
）等、Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍｏ、２３巻、９８３貞（１９５８年）〕。

チオール置換アルカンジオール類として、式 〔式中Ｑは１〜７の整数〕 の化合物類を使用して、対応する５−ヒドロキシアルキ
ル−１・３−オキサチオラン類、例えば５−（２−ヒド
ロキシエチル）−１・３−オキサチオラン、５−（３−
ヒドロキシプロピル）−１・３−オキサチオラン、５−
（１・１−ジメチル−２−ヒドロキシエチル）−１・３
−オキサチオラン、５−（５−ヒドロキシペンチル）−
１・３−オキサチオラン、５−（６−ヒドロキシヘキシ
ル）−１・３−オキサチオラン等が得られる。

化合物（■）は、■−メルカプトー２・４−ブタンジオ
ール、１−メルカプト−２・５−プロパンジオール、■
−メルカプトー３・３−ジメチル−２・４−ブタンジオ
ール、１−メルカプト−２・７−へブタンジオール、■
−メルカプトー２・８−オクタンジオール等に例示され
るようによく知られている。

本発明の新規化合物類（Ｉ）の製造に使われる式（ｉｖ
）の硫黄反応体は、実質的に等しい割合の５−ヒドロキ
シ−１・３−オキサチアンと５−ヒドロキシメチル−１
・３−オキサチオランの混合物であるのが有利である。

この混合物は、前掲アール・エム・ロバーツ等の方法ニ
従って１−メルカプト−２・３−プロパンジオールをホ
ルムアルデヒドと縮合させることによって得られる。

本発明のプロセスＡにおける反応体（ＴＶ）として５−
ヒドロキシ−１・３−オキサチアンと５−ヒドロキシメ
チル−１・３−オキサチオランの混合物を使用すること
は好ましい実施態様であり、本発明の対応化合物類（ｎ
）の混合物を高収量を生ずる。

こうして得られる化合物類（ｎ）の高い生成物収量の混
合物は、特に適当なアルキルＮ−アシル−２・３・４−
トリー０−アシル−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（３−ア
セトキシメトキシ−２−ヒドロキンプロピルチオ）−α
−チオリンコサミニドとアルキルＮ−アシル−２・３・
４−０−アシル−７−ジオキシ−７（Ｓ） −（２−ア
セトキシメトキシ−３−ヒドロキンプロピルチオ）−α
−チオリンコサミニドの混合物からなる。

上記の生成物混合物の個々の成分（ｎ）は、例えば米国
特許第３６７１６４７号に述べたヒドラジツリシス手順
のような慣用技術を使用して、混合物のままヒドラジン
分解されると、定量的収量の対応するアルキル７（Ｓ）
−（２・３−ジヒドロキシプロピルチオ）−７−ゾオキ
シーα−チオリンコサミニドを生ずる。

後者の化合物は、有用な抗菌剤である対応リンコマイシ
ン塩酸塩の製造に有用な中間体である。

前掲イラン特許第１０３９５号を参照。

Ａｃｔが特にカルボキサシルであるような出発アジリジ
ン化合物類（ｍ）はよく知られた化合物類である。

例えば米国特許第３６７１６４７号と第３７０２３２２
号、およびイラン特許第１０３９５号と第１０４６０号
を参照。

出発アジリジン化合物類（ＩＩＩ）で、そのＡｃ１が特
に４−アルキル置換Ｉ、−２−ピロリジンカルボン酸す
なわち式 〔式中Ｇは上に述べた意味をもち、かつＲ３、Ｒ４、Ｙ
および波線は前にそれらに対して指定した意味をもつ〕
の化合物のアシル基である場合のものは、上に与えた式
（Ｉ）の範囲内の新規化合物類である。

本明細書中で説明したように、新規化合物類（ＩＸ）は
、Ｒ３がすでに記載されたチオ基である場合の対応化合
物（ｎ）の製造に有用である。

プロセスＢ 本発明の新規化合物類（ＩＸ）＆ζ適当なアルキル６・
７−アジリレツー６−デアミノーフーデオキシーα−チ
オリンコサミニド（Ｘ）を適当な混合無水物（ＸＩ）で
Ｎ−アシル化することによってつくられる。

反応を次の図式で示すと都合がよい。式中Ｒ４、Ｒ５、
Ｙ、Ｇおよび波線は、それらに対して前に定められた意
味をもち、ｂは１〜３の整数である。

上に例示する方法は、慣用の装置と混合技術を使用して
、実質的に同じモル割合の反応体（Ｘ）と（ＸＩ）の混
合物によって実施される。

本方法に臨界的なのは、反応過程で反応混合物を約−１
０°Ｃないし５℃の温度に保持することである。

必要な温度は、反応混合物を冷却する慣用方法の使用に
よって保持される。

プロセスＢをすでに定義されているような不活性有機溶
媒の存在下に実施するのが有利である。

好ましい溶媒はアセトニトリル、ニトロメタン、テトラ
ヒドロフラン、およびジメチルホルムアミドであり、最
も好ましいのはアセトニトリルである。

チオリンコザミニド反応体（Ｘ）を混合無水物反応体（
ＸＩ）と混和するに先立って、不活性有機溶媒中に溶解
するのが有利である。

この好ましい実施態様においては、チオリンコサミ０ド
反応体（Ｘ）を溶解するのに使う不活性溶媒は、少なく
とも約６０の分子量をもつ脂肪族アルコールであるのが
好ましい。

このような脂肪族アルコールの例示はイソプロピルアル
コール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコール
、第三ブチルアルコール、ｎ−ヘキシルアルコール、シ
クロヘキサノール等の脂肪族アルコール類である。

上の反応を、例えば第三級アミン化合物のような酸受容
体化合物の存在下に実施するのも有利である。

ここで使用される第三級アミン類の例示は、トリエチル
アミン、トリエチルアミン、トリブチルアミン、トリペ
ンチルアミン、ｌ−’Ｊヘキシルアミン等である。

本発明の化合物類（ＩＸ）の製造のため上に例示した反
応の進行は、例えば薄層クロマトグラフィのような慣用
ノ分析法で追跡してよい。

それらは望む生成物化合物類（ＩＸ）の出現を示すだろ
う。

概して、反応は約１ないし約２４時間で終了する。

反応が終了すると、望む化合物（ＩＸ）は、溶媒蒸発、
溶媒抽出、クロマトグラフィ、向流分配法および同様な
方法のような慣用技術によって反応混合物から容易に分
離される。

上記プロセスＢに使われる出発チオリンコサミニド反応
体類（Ｘ）は、それらの製造と同じく、よく知られた化
合物類である。

例として米国特許第３６７１６４７号と第３７０２３２
２号を参照されたい。

式（ＸＩ）の混合無水物反応体類のノＣ９［Ｓ分はよく
知られており、 式 〔式中ＧとＲ５はすでに定義されたとおり〕の適当なＩ
、−２−ピロリジンカルボン酸又はその塩酸塩を、例え
ばクロロぎ酸エチル、クロロぎ酸インフロビル、クロロ
ぎ酸イソブチル等のような適当なりロロぎ酸アルキルと
反応させることによってつ（られる。

化合物（ＸＩ）をつくる方法はよく知られており、代表
的な詳細は、例えば米国特許第３５４４５５１号の実施
例２、Ｆ−２部、に与えられている。

式（■）の出発のＬ−２−ピロリジンカルボン酸は一般
によく知られている。

例として米国特許第３４７５４０７号、第 ３５４４５５１号、および第３５７４１８６号、１９７
２年１月２４日出願の係属中の米国特許出願番号第２２
０３８９号を参照のこと。

プロセスＣ 本発明の特別な化合物類（Ｉ）で、Ｒ３が前記のチオ基
、かつＺが水素を表わす場合のもの、すなわち （Ａ、 Ｂ、 ｎ、 Ｘ、 Ｄ、 Ｙ、 Ｒ４およびＲ
５ならびにＲ５への波線は上に定義されたとおりである
〕の化合物類は、Ｚが特に水添分解によって除去できる
保護基である場合の対応化合物（ＴＩ ）の水添分解に
よってつ（られる。

水添分解は、既知の手順例えば米国特許第３３８０９９
２号に説明された手順によって実施される。

本発明の化合物類（ｘｎｉ ）は有用な中間体化合物類
である。

例として米国特許第３３６６６２４号に説明されている
ような既知の方法によって、化合物類（ＸＩＩＩ ）中
のプロリン窒素はアルキルハライドとの反応によってア
ルキル化される。

その代わりに、化合物（ｘｍ）をアルデヒド又はケＩ・
ンと反応させ、生ずるアダクトを水素添加してもよい。

この方法で、本発明の化合物類（Ｘ）は特別な式 〔式中Ｒ６は低級アルキルであり、Ａ、Ｂ、ｎ、Ｘ、
Ｄ、 Ｙ、 Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６への波線は前に定
義されたとおりである〕をもつ本発明の新規化合物類（
Ｉ）をつくる方法を提供する。

Ｙが特にカルボキサシルである場合の、本発明の化合物
類（ＸＩＶ ）を、例えば塩基加水分解のような慣用的
手法によって容易に加水分解させると、有用な抗菌剤と
して１９７１年１１月１５日出願されている係属中の米
国特許出願番号第 １９９０４６号に明らかにされている対応７−ジオキシ
−ツーヒドロキシアルキルチオリンコマイシン類が得ら
れる。

本発明の化合物類（ｘｉｖ ）でＹが特に水素である場
合のものは、本発明の好ましい化合物類（Ｉ）である。

これらが好ましいのは、例えばイラン特許第１０３９５
号と第１０４６０号に明らかにされた７−チオキシ−７
（Ｓ）−アルキルチオリンコマイシン類に（ＪＪた抗菌
性状をもち、７−ジオキシ−７（Ｓ）一置換リンコマイ
シン類と同じ目的に有用であり、かつ同じやり方で有用
なためである。

プロセスＤ 特定の式 〔式中Ａ、 Ｂ、 Ｘ、 Ｒ４、Ｒ５、Ｙ、Ｄ、ｎ、お
よび波線はすでに定義されたとおりであり、かつＧは低
級アルキル又は水添分解によって除去できる保護基を表
わす〕をもつ本発明の化合物類（Ｉ）の好ましい製造法
は、以下の段階からなる三段階の手順で実施される。

（１）上の式（Ｘ）の適当なアジリジンと式〔ＧとＲ５
は上に定義されたとおりであり、ｂは１〜３の整数であ
る〕の適当な混合無水物を、約−１０℃ないし約５℃温
度で反応させる。

（２） こうして得られる反応混合物を約２５℃ない
し約１８０℃の温度に暖める。

（３）暖められた反応混合物に式（ＩＶ）の適当な硫黄
化合物を加える。

上記の好ましいプロセスＤにおける、段階（１）の手順
を実施する詳細は、プロセスＢとして本明細書中で前に
明かにしたものである。

プロセスＤの段階（２）は、段階（１）で起る反応が終
了すると、但し式（ＩＸ）の中間体化合物を反応混合物
から分離しないで実施される。

段階（２）で反応混合物を暖めるのは、約６０℃ないし
約１５０℃の範囲内の温度までとするのが好ましく、か
つ約８０℃ないし約１１０℃の範囲内の温度までとする
のが最も好ましい。

プロセスＤの段階（２）を実施する手順の詳細は、使用
する特定の出発アジリジン反応体についてのみ異なる、
プロセスＡとして本明細書中で明らかにされているもの
である。

好ましい溶媒をプロセスＡに使う時は、プロセスＢに使
う時に好ましいものとは異なる。

期待のごとく、プロセスＤの種々の段階に使う溶媒は従
って異なるのが有利である。

このような場合には、所定の溶媒をプロセスＤの連続段
階の間で容易に放散せしめられ、所望により、当業者に
よく知られた慣用方法によって、置き代えてもよい。

プロセスＥ 式 をもつものとしてすでに記載した本発明の化合物類（ｘ
ｍ）を製造する代わりの好ましい方法は、混合無水物（
ＸＩ）においてＧが特に水添分解によって除去できる基
である場合の、上記プロセスＤを変更させることによっ
て実施される。

プロセスＤの変更は、その中の段階（２）において、段
階（１）の反応混合物を約２５℃ないし約５０℃の範囲
内の温度に暖め、かつ段階（３）の前に間にはさむ段階
（２Ａ）を行うことからなる。

段階（２Ａ）は、段階（２）で得られた暖められた反応
混合物を接触水素添加にかけることからなる。

接触水素添加の手順は慣用のよく知られた方法によって
実施される。

概してこのような方法（ｉ、水素添加触媒の触媒の割合
を反応混合物に加え、反応混合物を１ないし約５０気圧
の水素ガス雰囲気下にかきまぜることからなる。

この手法はよく知られている。このような水素添加の詳
細には、例えば米国特許第３３８０９９２号の実施例２
．０部を参照されたい。

水素消費の停止によってわかるように、概して約３〜２
４時間で終了する水素添加段階が終了するとプロセスＤ
の段階（３）が始まる。

この段階（３）に進む前に、まず水素添加された混合物
をろ過して触媒残留物を除去するのが好ましい。

上記のプロセスＤとＥは、式（ＩＸ）をもつ適当な中間
体類を単離せねばならないことがなく、塩基性アジリジ
ン（Ｘ）から望む化合物類（Ｘ１１１． ）と（ＸＶ）
を連続的に製造する方法を提供しているため、特に有利
である。

これは多くの理由がら重要な利点である。

例えば生成される中間体のあるもの、特にアルキルＮ−
（１−アルキル−４−プロピル−Ｌ−プロリル）−６・
７−アジクジツー６−デアミノーフーデオキシーα−チ
オリンコサミニド類とアルキルＮ−（Ｌ−２−ピロリジ
ンカルボキサシル）−６・７−アジクジツー６−デアミ
ノーフーデオキシーα−チオリンコサミニド類は、高収
量の純粋材料として分離しにくいためである。

従ってプロセスＤとＥの連続法は、これらの場合に商業
的な観点から最も実際的な方法を提供している。

以下の調製例と実施例は、本発明の製造と使用法を記載
し、また本発明の実施について発明者が意図した最良の
態様を示しているが、限定的に考えられてはならない。

調製例 １ ５−ヒドロキシ−１・３−オキサチアンと５−ヒドロキ
シメチルート３−オキサチオラン２・３−ジヒドロキシ
プロパンチオール（α−チオクリセロール）２００Ｐ（
ｔモル当量）、バラホルムアルテ゛ヒト５５．６Ｐ（１
モル当量）、ｐ−トルエンスルホンｅ １．ＯＰ、おヨ
ヒベンゼン７５０ｍ１の混合物を、１００’Ｃの油浴中
のディーン・スターク水分離装置内で１２時間加熱し、
この間たえずかきまぜる。

この期間の終りに大気圧ト次に水銀７ｍ１１下に蒸留に
よってベンゼンヲ反応混合物から除去する。

残留物を高真空下の蒸留にかげ、残留物として水銀０．
５ｍ、で沸点６６〜６７°Ｃの無色液体を与える。

これは５−ヒドロキシ−１・３−オキサチアンと５−ヒ
ドロキジメチルート３−オキサチオランとのほぼ同じ割
合の混合物である。

混合物成分の構造を気相クロマトグラフィと質量スペク
トル分析によって確かめる。

この生成物混合物は、フエイグル（Ｆｅｉｇｌ） ［
有機分析におけるスポット試験Ｊ （５ｐｏｔ Ｔｅ５
ｔｓ ｉｎＯｒｇａｎｉｃ Ａｎａｌｙｓｉｓ ）英語
、版第７版（１９６６年）、エルズバイアー出版社、Ｎ
、Ｙ、、Ｎ、Ｙ、、２１９〜２２０頁の方法によって、
チオ出発材料を含まないことが実証された。

分析：Ｃ４Ｈ８０２Ｓ 計算値： Ｃ，３９，９８；Ｈ，６，７１；Ｓ、２６．
６９ 測定値：Ｃ１３９，６４；Ｈ１６，８３；８１２７．０
７ 調製例 ２ メチルＮ−（１−カルボベンゾキシ−トランス−４−プ
ロピル−Ｌ−プロリル、）−６（Ｒ） ・７（Ｒ）−
アジリジノ−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリ
ンコサミニド 無水アセトニトリル１００ｍｌ中の１−カルボベンゾキ
シ−トランス−４−フロビルーＬ−プロリン（米国特許
第３７５３８５９号（將願昭４８−４２５６号特公昭５
６−３１１１９号参照）の方法に従って、トランス−４
−プロピル−Ｌ−プロリンのＮ−カルボキシル化によっ
て製造）２．９１１（１モル当量）の啓液に、トリエチ
ルアミン１１１ Ｐ （１，５３１１Ｌｌ、１．１モ＃
当量）をかきませながら加える。

かきまぜた溶液を氷−メタノール浴中で一５℃に冷却す
る。

生ずる混合物にクロロぎ酸イソブチル１．３６ ？ （
１，３０ｍｌ、１モル当量）を加え、混合物を２０分間
かきまぜ、その間温度を約−５℃に保持する。

塩化トリエチルアンモニウムの沈殿物が生ずる。

インプロビルアルコール５Ｑ ６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ−７−
デオキシ−αーチオリンコサミニド２．３５１（１モル
当量）の懸濁液を上の混合物に加え、冷却材を補充せず
に混合物をかきまぜる。

アジリジンは約１０分間にかげて溶解する。

溶媒を、４０℃の回転蒸発器上で、水銀７ｍｍ下に除去
し、残留物をメタノール中に溶解し、６Ｎ水酸化ナトリ
ウムの添加によって溶液を塩基性（約ｐＨ １ ０ ）
にする。

約１時間後、溶媒を上のように除去し、残留物を塩化メ
チレンと水との間で分配させる。

塩化メチレン抽出液を水洗し、無水硫酸ナトリウム上で
乾燥させる。

溶媒を除去すると、メチルＮ−４１−カルホヘンゾキシ
ートランスー４−プロピル−Ｌ−プロリル、）−６（Ｒ
） ・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ−７−テ
オキシーα−チオリンコサミニドの無定形固体（５，０
１’、理論の１００％）を与える。

生成物の構造は、アシルアジリジンの１７００ｃｒｆＬ
−１での吸収を示す赤外線スペクトルで、確かめられる
。

実施例 １ メチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー〇−アセチル
−７−ゾオキシー７（Ｓ）−（２−アセトキシメチルチ
オ）−エチルチオ−α−チオリンコサミニド 適当な反応容器にメチル２・３・４−トリー。

−アセチルー６（Ｒ）・７（Ｒ）−アセチルアジリジノ
−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリンコサミニ
ド（米国特許第３６７１．６４７号の実施例１９．１９
−Ａ部、の方法に従って調製）５．０グ（１モル当量）
、１・３−ジチオラン５０グ、および氷酢酸５．２５
Ｆ （５，０ｍｌ、７モル当量）を仕込む。

生ずる混合物を約１００℃の温度に保持された油浴中で
約２０時間加熱する。

この期間の終りに反応混合物１００℃の温度と水銀７ｉ
ｎｍの圧力下に蒸留する。

固体残留物を水と塩化メチレンとの間で分配させる。

有機層を分離し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液と次に水
で洗う。

洗った溶液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥する。

乾燥材料をエタノール−水−酢酸エチル−シクロヘキサ
ン（１： １ ： １ ： ３ Ｖ／Ｖ／Ｖ／Ｖ ）の
系で向流分配すると、０．９８のに値でメチルＮ−アセ
チル−２・３・４−トリー０−アセチル−７−ジオキシ
−７（Ｓ） −（２−アセトキシメチルチオ）エチルチ
オ−α−チオリンコサミニドを生ずる。

酢酸エチルースケリソルプＢ（１）から再結晶させると
、無色付晶形の生成物５．８．１（理論の８３％）が得
られる。

融点１６４℃〜１６５℃、〔α〕９＝＋１６７°（Ｃ１
０，９７、ＣＨＣｌ３）。

分析 Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ１０Ｓｓ（パーセント）計算値
：Ｃ１４６，３８；Ｈ，６，１９；Ｎ、２．４６；Ｓ、
１６．８９；分子量 ６９ 測定値：Ｃ１４６，０７；Ｈ１６，１８；Ｎ、２．２９
；Ｓ、１６．８５；分子量 （質量スペクトル、Ｍ−１） ５６９ （１）本質的にｎ−へキサン、沸点６００〜６８℃。

スケリソルブ・オイル社 同様に上の手順に従うが、ここで使われる１ ・３−ジ
チオランの代わりに等モル割合の以下の式ＩＶ硫黄化合
物類、すなわち１・３−オキサチアン、５−ヒドロキシ
ート３−ジチアン、４−ヒドロキシメチル−１・３−ジ
チオラン、および４−（６−ヒドロキシヘキシル）−１
・３−ジチオランを使用して、それぞれメチルＮ−アセ
チル−２・３・４−トリー〇−アセチル−７−デオギシ
ー７（Ｓ）−（３−アセトキシメトキシ）−プロピルチ
オ＝α−チオリンコサミニド、メチルＮ−アセチル−２
・３・４− トリー〇−アセチル−７−ゾオキシー７（
Ｓ）−（３−アセトキシメチルチオ−２−ヒドロキシプ
ロピルチオ）−α−チオリンコサミニド、メチルＮ−ア
セチル−２・３・４−トリー０−アセチル−７−ジオキ
シ−７（Ｓ）＝（２−アセトキシメチルチオ−３−ヒド
ロキシプロピルチオ）−α−チオリンコサミニドとメチ
ルＮ−アセチル−２・３・４−１・リーＯ−アセチル−
７−ゾオキシー７（Ｓ）−（３−アセトキシメチルチオ
−１−ヒト和キシプロピルー２−チオ）−α−チオリン
コサミニドとの混合物、およびメチルＮ−アセチル−２
・３・４−トリー〇−アセチル−７−ゾオキシー７（Ｓ
）−（２−アセトキシメチルチオ−８−ヒドロキシオク
チルチオ）−α−チオリンコサミニドとメチルＮ−アセ
チル−２・３・４−トリー〇−アセチル−７−テオキシ
ー７（Ｓ）−（１−アセトキシメチルチオ−８−ヒドロ
キシオクチル−２−チオ）−α−チオリンコサミニドと
の混合物がそれぞれ得られる。

上の異性体混合物を分離したい時には、クロマトグラフ
ィ技法のような慣用的な方法によってそれらの異性体成
分へ容易に分離される。

実施例 ２ メチルＮ−７−ｔチル−２・３ ・４−トリー０−アセ
チル−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（３−アセトキシメチ
ルチオ）フロピルチオーα−チオリンコサミニド 適当な反応容器にメチル２・３・４−１・’） −。

−アセチル−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アセチルアジリジノ
−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリンコサミニ
ド（前掲）５．０ｆ（１モル当量）と１・３−ジチアン
５０Ｐを仕込む。

混合物を溶融状態まで加熱する。

溶融混合物へ氷酢酸５．２５Ｐ（５，０ｍ７．７モル当
量）を加え、次に反応混合物をかきまぜその間１００℃
の温度に保持された油浴中で約２０時間暖める。

この期間の終りに反応混合物を放冷し、メタノール７５
ＴＬｌを加える。

分離する結晶１・３−ジチアン（２４，５？）をろ過に
よって除去する。

ろ液を４０℃（水銀圧７ｍｍ）の回転蒸発器上で乾固す
るまで蒸発させる。

乾燥残留物をシリカゲル（３ｋｇ、カラム、１０．５Ｃ
ｒ／ＬＸ７２ＣｒｒＬ）上で酢酸エチルースケリソルブ
Ｂ（前掲（］：１ｖ／ｖ））によってクロマトグラフィ
にかげると、未反応１・３−ジチアン残留物（全溶離液
９．５リツトル）が除去される。

次にカラムを放散させるために溶離液を酢酸エチルに変
える。

最終溶離液の−すくいは、薄層クロマトグラフィによっ
て、より低いＲｆ値の痕跡量の汚染物をもった主要材料
を示す。

エタノール−水−酢酸エチル−シクロヘキサン（１：
］ ： ］ ： ３ｖ／ｖ／ｖ／ｖ）における最終溶離
液の向流分配法は、１．２９のに値でメチルＮ−アセチ
ル−２・３・４−トＩＪ−０−アセチル−７−テオキシ
ー７（Ｓ）−（３−アセトキシメチルチオ）プロピルチ
オ−α−チオリンコサミニドを生ずる。

酢酸エチルースケリソルブＢ（１：１、ｖ ／ ｖ ）
から再結晶させると、無色斜方晶形の生成物４．９’ｌ
（理論の６９％）を生ずる。

融点１３１．５℃〜１．３２．５℃。

〔α、）Ｄ−＋１６４゜（Ｃ１０，９４、ＣＨＣｌ３） 分析 Ｃ２３Ｈ３，ＮＯ５゜Ｓ３ 計算値：Ｃ１４７，３２；Ｈ１６，３９；Ｎ、２．４０
；Ｓ、１６．４８；分子量 ８３ 測定値：Ｃ１４７，４９；Ｈ１６，４０；Ｎ、２．０４
；Ｓ、１６．２０ ；分子量（質量スペクトル、Ｍ＋）
５８３ 実施例 ３ メチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー〇−アセチル
−７−ゾオキシー７（Ｓ）−（２−アセトキシメトキシ
）−エチルチオ−α−リンコサミニド 適当な容器にメチル２・３・４−トリーｏ−アセチル−
６（Ｒ）・７（Ｒ）−アセチルアジリジノ−６−デアミ
ノ−７−テオキシーα−チオリンコサミニド（前掲）５
．０Ｐ（１モル当量）、■・３−オキサチオラン５０Ｐ
、および氷酢酸５，２５＠（５，□ｍｌ、７モル当量）
を仕込む。

生ずる混合物を約１００℃の温度に保持された油浴上で
２０時間加熱する。

この期間の終りに、反応混合物を１００℃の温度で水銀
７１ｎ７１Ｌの圧力下に蒸留する。

固体残留物を水と塩化メチレンとの間で分配する。

有機層を分離して飽和重炭酸すトリウム水溶液と次に水
で洗う。

洗った溶液を無水硫酸すトリウム上で乾燥する。

乾燥溶液から溶媒除去によって得られる残留物を、エタ
ノール−水−酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１：］
：２、ｖ／ｖ／ｖ／Ｖ）の系で向流分配すると、０．７
０のに値でメチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー０
−アセチル−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（２−アセトキ
シメトキシ）エチルチオ−α−チオリンコサミニドを生
ずる。

酢酸エチルースケリソルブＢ（１： １、ｖ ／ ｖ
）から再結晶させると、生成物５．１’（理論の８３％
）が無色針晶の形で得られる。

融点１４８〜１４９℃、（α）ｐ−＋１．５８°（Ｃ。

１．０１ ； ＣＨＣｌ３） 分析 Ｃ２□Ｈ３５ＮＯ］１ ｓ２ 計算値：Ｃ１４７，７２；Ｈ，６，３７；Ｎ、２．５３
；Ｓ、 １１．５８ ；分子量５３ 測定値：Ｃ，４７，９１；Ｈ，６，５０；Ｎ、２．４０
； Ｓ、Ｉ １．３７ ；分子量（質量スペクトル、
Ｍ＋）５５３ 実施例 ４ メチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー〇−アセチル
−７−ゾオキシー７（Ｓ）−（３−アセトキシメトキシ
−２−ヒドロキシプロピル）チオーα−チオリンコサミ
ニドおよびメチルＮ−アセチル−２・３・４−トリーｏ
−アセチル−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（２−アセトキ
シメトキシ−３−ヒドロキシプロピル）チオーα−チオ
リンコサミニド 前掲調製例１で得られる５−ヒドロキシ”−１・３−オ
キサチアンと５−ヒドロキシメチル−１・３−オキサチ
オランの混合物５０グに、メチル２・３ ・４−１リ−
０−アセチ＃−６（Ｒ） ・７ （Ｒ）−アセチルアジ
リジノ−６−デアミノ−７−テオキシーα−チオリンコ
サミニド（前掲）１０．０Ｐと氷酢酸５．２５１（５，
Ｑ＋７１１．３．５モル当量）をかきませながら加える
。

生ずる溶液を約１００°Ｃの温度に保持された油浴中で
約２０時間加熱する。

次に揮発性材料を１００℃の温度で〈１１ｎ１１Ｌの水
銀圧下の、蒸留によって除去する。

固体残留物を水と塩化メチレンとの間で分配し、洗った
塩化メチレン抽出液を無水硫酸す） ＩＪウム上に乾燥
する。

溶媒を除去すると固体残留物を生じ、これをエタノール
−水−酢酸エチル−シクロヘキサン（１：１：１：０．
５、ｖ ／ ｖ ／ ｖ ／ ｖ ）の系で向流分配に
かけると、１．１４のに値でメチルＮ−アセチル−２・
３・４−トリー〇−アセチル−７−ゾオキシー７（Ｓ）
−（３−アセトキシメトキシ）−２−ヒドロキシ−プロ
ピルチオ−α−チオリンコサミニドとメチルＮ−アセチ
ル−２・３・４−トリー〇−アセチル−７−ゾオキシー
７（Ｓ）−（２−アセトキシメトキシ−３−ヒドロキシ
プロピル）チオーα−チオリンコサミニドとの混合物３
．７５ ？ （理論の５２％）を生ずる。

これらの材料ははっきりと定まったひとつのピークとし
て存在するが、薄層クロマトグラフィはほぼ同じ割合の
２材料の存在を明らかにしている。

実施例 ５ メチルＮ−（１−カルボベンゾキシ−トランス−４−プ
ロピル−し−プロリル）−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（
２−アセトキシメトキシ）−エチルチオ−α−チオリン
コサミニト メチルＮ−（１−カルボベンゾキシ−トランス−４−プ
ロピル−Ｌ−プロリル）−６・７−アジリレツー６−デ
アミノーフーデオキシーα−チオリンコサミニド（前掲
調製例２に従って調製）５．０２に１・３−オキサチオ
ラン５０グと氷酵４、．２ Ｆ （４，０ｍｌ、７モル
当量）を混和する。

生ずる溶液を１００℃の油浴中で、磁気かきませを行な
って２０時間加熱する。

この時間の終りに反応混合物の−すくいについて薄層ク
ロマトグラフィ（シリカゲル、メタノール−クロロホル
ム、１ニアｖ／ｖ）は、出発のチオリンコサミニド材料
（Ｒｆｏ、５１）の不在と、生成物の新帯域（ＲｆＯ，
５７）の出現を示す。

得られる反応混合物をシリカ（１２００Ｐ、カラム寸法
５．８Ｘ９３ｃｒｒＬ）上でクロマトグラフィ処理する
。

酢酸エチルースケリソルブＢ（３：１、ｖ／■）の溶媒
系で溶離を行ない、溶離液を１５００ｍｌまで集め、次
に溶媒系を酢酸エチルースケリソルブＢ−メタンール（
３：１：０．２、ｖ／ｖ／ｖ）に変えて、５０ｍ１フラ
クシヨンを集める。

フラクション２６１〜３４０を一緒にして標準条件下に
溶媒を除去すると、シロップの形のメチルＮ−１−カル
ボベンゾキシ−トランス−４−フロヒンレーＬ−プロリ
ル）−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（２−アセトキシメト
キシ）−エチルチオ−α−チオリンコサミニド４．１ｉ
（理論の６３％）を生ずる。

生成物の構造は、置換側鎖の特徴的な吸収スペクトルを
示す核磁気共鳴分析により、また１ ７４ ｏＣＩｒＬ
−’と１６６０ＣＩｒＬ−１に特徴的な吸収を示す赤外
線分析によって確かめられる。

実施例 ６ メチルＮ−（トランス−４−プロピル−Ｌ −７’ロリ
ル）−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（２−アセトキシメト
キシ）エチルチオ−α−チオリンコサミニド 適当な容器にメチルＮ−（１−カルボベンゾキシ−トラ
ンス−４−プロピル−Ｌ−プロリル）−７−ジオキシ−
７（Ｓ）−（２−アセトキシメトキシ）エチルチオ−α
−チオリンコサミニド（前掲実施例５）２．８’ｌ、お
よび木炭上の１０％パラジウム１．５費仕込む。

混合物を室温で水素の初期圧力３．５１５ ｋｇ／ｃｒ
ｉｔ （５０ｐｓｉ ）で２４時間水素添加する。

この期間の終りに、反応混合物の−すくいについて薄層
クロマトグラフィ（シリカゲル、酢酸エチルースケリソ
ルブＢ−メタノール、３ ： １ ： ０．２ ｖ／
ｖ／ ｖ ）は、出発カルボベンゾキシ化合物（Ｒｆｏ
、３５）の不在と、原点での新帯域（すなわちＲｆｏ、
０）の存在とを示している。

シリカゲル上で溶媒系（メタノール−クロロホルム、１
：５ｖ／ｖ）による反応溶液の薄層クロマトグラフィは
、ＲｆＯ，４２に於いてメチルＮ−（トランス−４−フ
ロビルーＬ−プロリル）−７＝デオキシ−７（Ｓ）−（
２−アセトキシメトキシ）エチルチオ−α−チオリンコ
サミニドを示す。

次の参考例は、既知の価値と有用性をもった化合物類製
造における中間体としての本発明の化合物類（ｎ）の使
用を例示する。

参考例 メチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー〇−アセチル
−７−ゾオキシー７（Ｓ）＝（２−アセトキシメトキシ
−３−ヒドロキシプロピル）チオーα−チオリンコサミ
ニドとメチルＮ−アセチル−２・３・４−トリーＯ−ア
セチル−７−ゾオキシー７（Ｓ）−（３−アセトキシ−
メトキシ−２−ヒドロキシグロピル）−チオーα−チオ
リンコサミニドの混合物（前掲実施例５で得られるもの
）３．７５ Ｐに、ヒドラジン水和物１００グを加える
。

生ずる混合物を１４０℃に保持された油浴中でおだやか
な還流下に約２２時間加熱する。

この期間１つに過剰のヒドラジン水和物を真空下に蒸留
し、残留物をメタノール−アセトニトリル混合物１０ｍ
１から結晶化させると、メチル−７−ジオキシ−７（Ｓ
）−（２・３−ジヒドロキシプロピルチオ）−α−チオ
リンコサミニド２．２１ ？ （理論の１００％。

出発のメチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー０−ア
セチル−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミ
ノ−７−デオキシ−α−チオリンコサミニドに基づいて
、理論の２６％）が、無色斜方晶形で得られる。

融点１５８℃〜１５９℃。

比較例 本例は本発明の実施例ではないが、イラノ特許第１０３
９５号の実施例２５０手順に従い、本明細書中の実施例
５と８への比較によって、本発明の方法で得られる改良
された生成物収量を示す。

メチルＮ−アセテルー２・３・４−トリー〇−アセチル
−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ−７
−デオキシ−α−チオリンコサミ＝ド５．０ｙ（１モル
当量）、２・３−ジヒドロキシプロビルメチルサルファ
イド５０ ｃｃ、および氷酢酸５．２５？（７モル当量
）の混合物を、蒸気浴中でパイレックス製の密閉管の中
で２０時間加熱する。

揮発材料を１００℃の蒸留によって反応混合物から除去
し、残留物を塩化メチレン中に溶解し、重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液の過剰量と共にかきまぜる。

有機層を水で洗い、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、４
０°７７ｍｍの回転蒸発器上で溶媒を除去すると固体を
生ずる。

■エタノール：１水：１，５酢酸エチル：０．５シクロ
ヘキサン（ｖ／ｖ／ｖ／Ｖ）の系におけるこの固体の向
流分配は、酢酸エチルから無色小板として、０．９１の
に値でメチルＮ−アセチル−２・３・４−トリー〇−ア
セチル−７−ゾオキシー７（Ｓ）−（２・３−ジヒドロ
キシプロビル）チオーα−チオリンコサミニド１．０２
１ （理論の１６．２％）を生ずる。

融点２５５℃〜２５７℃。〔α） 、−＋１６４°（Ｃ
１０，６７、クロロホルム） こうして得られるアシル化生成物９００〜に、ヒドラジ
ン水和物１００ｍ１を加える。

混合物をかきませ、１６０℃の油浴中でおだやかな還流
下に２２時間加熱する。

１１０℃／７朋の油浴上で蒸留によって揮発性材料を無
色溶液から除去すると、メチル７−ジオキシ−７（Ｓ）
−（２・３−ジヒドロキシプロピルチオ）−α−チオリ
ンコサミニド、融点１５８℃ないし１５９℃、６００η
（理論の約１００％）を生ずる（出発のメチルＮ−アセ
チル−２・３・４−トリー〇−アセチル−６（Ｒ）・７
（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ−７−デオキシ−α
−チオリンコサミニドに基づく全収率は、理論の約１６
．６％である）。

実施例 ７ メチルＮ−（１−メチル−トランス−４−プロピル−Ｌ
−プロ リル＞６ （Ｒ） ・ ７ （Ｒ） −アジ
リジノ−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリンコ
サミニド １−）チル−トランス−４−プロピル−Ｌ −７’ロＩ
Ｊ ４Ｌ酸塩（４，４１Ｐ、１モル当量）をアセトニト
リル１ｏｏｃｃ中にかきませながら室温で懸濁させ、ト
リエチルアミン４，３グ（５，９ＴＬｌ、 ２モル当
量）を懸濁液に加える。

次に生ずる溶液を氷−メタノール浴中で一５℃に冷却す
る。

塩化トリエチルアンモニウムの沈殿物が現われる。

クロロぎ酸インブチル２．９ Ｐ（２，７８ｒａｌ、
１−Ｅ／Ｌ／当量）を、反応混合物温度が一５℃と０℃
との間にとどまるような速度で、最後の混合物へ加え、
生ずる混合物を一５℃の温度で更に５分間かきまぜる。

イソプロピルアルコール（１２０ｃｃ）中のメチル６（
Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ−７−デオ
キシ−α−チオリンコサミニド５．０′？（１モル当量
）のスラリーを加え、反応混合物をかきませて、室温ま
で暖まるようにする。

２時間後、薄層クロマトグラフィは、アジリジン出発反
応体（Ｒｆｏ、０９）の不在とＲｆＯ，３１の新帯域出
現を示す。

４０および水銀７ｍｍの回転蒸発器上で揮発性溶媒を除
去すると、メチルＮ−〔１−メチル−トランス−４−プ
ロピル−Ｌ−プロリル〕−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリ
ジノ−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリンコサ
ミニドす含有する残留シロップを生ずる。

後者の化合物は分離が望まれる時には、残留物を塩化メ
チレン中に先ず溶解することによってシロップ残留物か
ら分離される。

生ずる溶液を重炭酸ナトリウム水溶液添加によっておん
和なアルカリ性に、好ましくはｐＨ約８．３にする。

生ずる混合物を振とうし、有機相を分離する。

有機相を分離してからこの相を水洗し、乾燥して蒸発さ
せると、精製メチルＮ−（１−メチル−トランス−４−
プロピル−Ｌ−プロリル）−６（Ｒ） ・７（Ｒ）−ア
ジリジノ−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリン
コサミニドを生じ、これは対応するリンコマイシンの製
造用中間体として有用である。

同様に上の手順に従うが、ここで使われている］、−メ
ｆルートランスー４−グロビル−Ｌ −７’ロリン塩酸
塩の代わりに、同じモル割合の１−ｎ−ヘキシル−４−
プロピル−Ｌ−７”ロリン塩酸塩ヲ使用して、メチルＮ
−（１−ｎ−ヘキシル−４−プロピル−Ｌ−プロリル）
−６（Ｒ） ・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ
−７−テオキシーα−チオリンコサミニドが得られる。

実施例 ８ メチルＮ−（１−メチル−トランス−４−プロピル−Ｌ
−プロリル）−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（２−アセト
キシメトキシ）−エチルチオ−α−チオリンコサミニト メチルＮ−（１−メチル−トランス−４−プロピル−Ｌ
−プロリル）−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−
デアミノ−７−デオキシ−α−チオリンコサミドを上の
実施例７の終りに述べた残留シロップから分離せずに、
残留シロップを１・３−オキサチオラン６５Ｐ（３４モ
ル当量）と混和し、反応混合物が溶液となるまで混合物
を１００℃の油浴中でかきまぜ加熱する。

次に氷酢酸８．９ ？ （８，５ｍｌ、 ７ モ／Ｌ／
当量）の溶液に加え、加熱を１８時間保持する。

この期間１つに、１００℃で減圧下の油浴からの蒸留に
よって、揮発性材料を反応溶液から除去すると、シロッ
プ状残留物を生じ、薄層クロマトグラフィ（シリカゲル
、メタノール−クロロホルム、１ニアｖ／ｖ）、ＲｆＯ
，４９によって、すなわちメチルＮ−（１−メチル−ト
ランス−４−プロピル−Ｌ−プロリル）−７−ジオキシ
−７（Ｓ）−（２−アセトキシメトキシ）−エチルチオ
−α−チオリンコサミニドである主生成物を示す。

後者の化合物ヲ所望により慣用方法によって、例えばク
ロマトグラフィと向流分配法によって純粋な形で残留物
から分離してよい。

同様に上の手順に従うが、ここで使われているメチルＮ
−（１−メチル−トランス−４−プロピル−Ｌ−プロリ
ル）−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ
−７−テオキシーα−チオリンコサミニドを含有するシ
ロップ残留物の代わりにメチルＮ−（１−ｎ−へキシル
−４−プロピル−Ｌ−プロリル）−６（Ｒ）・７（Ｒ）
−アジリジノ−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオ
リンコサミニドを使用して、メチルＮ−（１−ｎ−ヘキ
シル−４−プロピル−Ｌ−プロリル）−７−チオキシ−
７（Ｓ） −（２−アセトキシメトキシ）−エチルチオ
−α−チオリンコサミニドが得られる。

参考例 本例は本発明の実施例ではないが、有用な抗菌剤を得る
ための本発明の化合物類（ＴＸ、 ）の加水分解を例示
したものである。

メチルＮ−（１−メチル−トランス−４−プロビルーＬ
−プロリル）−７−ジオキシ−７（Ｓ）−（２−アセト
キシメトキシ）−エチルチオ−α−チオリンコサミニド
を前掲実施例１１で終りに述へたシロップ状残留物から
分離せずに、このシロップ残留物をメタノール５０ｍ１
に溶解し、ＩＮ水酸化ナトリウム水溶液の添加によって
約ｐＨ１０に調整し、室温に１．５時間放置する。

次にメタノールを水銀７ｍｍ下に４０℃の回転蒸発器上
でアルカリ溶液から除去する。

残留水相をクロロホルムで抽出し、抽出液を無水硫酸す
トリウム上で乾燥する。

水銀ｑｍｒｎ下に４０℃で回転蒸発器上で溶媒を除去す
ると、無色シロップ７．６９ｆを生ずる。

シリカゲル（１２０１’、カラム寸法５．８×９１ぼ）
上のクロマトグラフィをメタノール−塩化メチレン（１
： １２ｖ／ｖ ）によって行ない、５０ｍ１フラクシ
ヨンを集める。

フラクション１１４〜２１４を一緒にして、溶媒を一緒
にしたフラクションから放散させると、シロップ残留物
を生じ、これは有用な抗菌剤である７−ジオキシ−７（
Ｓ）−（２−ヒドロキシエチルチオ）リンコマイシンで
ある。

イラン特許第１０４０７号を参照。

実施例 ９ メチルＮ−４１−ランス−４−プロピル−Ｌ−プロリル
）−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ−
７−デオキシ−α−チオリンコザミニド メタノール２００ｍ１中のメチルＮ−〔１−カルボベン
ゾキシ−トランス−４−プロピル−Ｌ−プロリル）−６
（Ｒ）−７（Ｒ）−アジリジノ−６−デアミノ−７−デ
オキシ−α−チオリンコサミニド（前掲、実施例１ ）
５．０８ ′？（１０ミリモル）の溶液に、炭素上の
１０％パラジウム０．５１’を加える。

混合物をパール低圧水素添加容器へ仕込み、約３．５１
５ｋｇ／ｃｄ（ゲージ） （５０ｐｓｉｇ）の圧力で水
素ガス雰囲気下に２４時間かきまぜる。

この期間の終りに反応混合物をろ過し、溶媒を蒸発によ
って除去する。

残留物はメチルＮ−４ｍ１−ランス−４−プロピル−Ｌ
−プロリル）−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−
テアミノ−７−チオキシ−α−チオリンコサミニドを含
有する粗混合物である。

所望により、メチルＮ−（トランス−４−プロピル−Ｌ
−）治すル、＞６（Ｒ） ・７（Ｒ）−アジリジノ−
６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリンコザミニド
を慣用の分離方法によって粗混合物から分離してよい。

例えば、混合物をメタノールに溶解し、固体残留物を除
去するためにろ過し、ろ液を塩基、好ましくは重炭酸ナ
トリウムの添加によって、好ましくは約８．３のｐＨま
でおだやかなアルカリ性にする。

アルカリ溶液を次いで蒸発し残留物を塩化メチレンと水
の間で分配する。

塩化メチレン抽出液を水洗、乾燥、溶媒蒸発させると、
純粋な形のメチルＮ−（１−ランス−４−プロピル−Ｌ
−プロリル）−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−
デアミノ−７−デオキシ−α−チオリンコサミニドを生
ずる。

実施例 １０ メチルＮ−（トランス−４−プロピル−Ｌ−プロリル）
−７−ジオキシ−７（５）−（２−アセトキシメトキシ
）−エチルチオ−α−チオリンコサミニド 上の実施例９で得られるメチルＮ−（トランス−４−プ
ロピル−Ｌ−プロリル）−６（Ｒ） ・７（Ｒ）−ア
ジリジノ−６−デアミノ−７−デオキシ−α−チオリン
コサミニドを含有する粗混合物に１・３−オキサチオラ
ン２７．０′？（３００ミリモル）を加え、１００℃の
油浴中で混合物が溶液となるまで加熱する。

溶液に氷酢酸４．２１（７０ミ！Ｊモル）を加え、生ず
る混合物を約１８時間かきまぜて、その間反応混合物の
温度を約１００℃に保持する。

この期間の終りに溶媒を反応混合物から放散させると、
生成物残留物を生じ、こレカ粗メチルＮ−（）ランス−
４−プロピル−Ｌ−プロリル）−７−ジオキシ−７（Ｓ
）−（２−アセトキシメトキシ リンコザミニドである。

生成物を慣用のクロマトグラフィ方法によって精製する
と、精製メチルＮ−（＋ーランス−４−プロピル−Ｌ−
プロリル）−７−チオキシ−７（Ｓ）−（２−アセトキ
シメトキシ）エチルチオ−αーチオリンコサミニドを生
ずる。

特定の式 〔式中りは水素と低級アルキルから選ばれ、Ｒ４とＲ５
は各々が低級アルキルであり、力りＹは水素とカルボキ
サシルから選ばれる〕をもつ本発明の化合物類（Ｉ）は
、広範囲のリンコマイシン類似体の合成に特に価値のあ
る中間体である。

例えば本発明の化合物類（ ＸＶＩ ）を、上の米国特
許第３５４４５５ １号、第３６７１６４７号、第３７
０ ２３ ２２号、イラン特許第１０３９５号、１０
４０ ７号と第１０４６０号の諸方法におけるアルキル
Ｎ−アシル−６（Ｒ）・７（Ｒ）−アジリジノ−６−デ
アミノ−７−デオキシ−αーチオリンコサミニド類の代
わりに使用してよい。

このような置換はそれらの方法の生成物として、それぞ
れリンコマイシン類似体を生じ、か（してリンコマイシ
ン誘導体が望む最終生成物である時には、Ｎ−カルボキ
サシル基を除去してＮ−Ｌ−２−ピロリジンカルボキサ
シル基と置換する必要がない。

この利点は、Ｎ−カルボキサシルブロッキング基の除去
がチオリンコサミニド分子の別の部分からのアシル基の
望ましくない除去と同時に起るような場合には、特に重
要である。

例えばＡｃｔとＤが共にカルボキサシル基であるような
本発明の化合物類（ＩＩ）において、カルボキシル基り
を保持しながら、Ａｃ１カルボキサシル基をＩ、−２−
ピロリジンカルボキシル基で置換したいことがある。

これは、上のプロセスＡにおける出発反応体■として適
当な化合物（ｘｖｉ ）を使用することによって達成さ
れる。

本発明は特許請求の範囲に記載の方法であるか、以下の
態様を包含する。

１、約２５℃ないし約１８０℃の温度範囲内で実施され
る、特許請求の範囲第１項の方流 ２、反応体（１）、（２Ｌおよび（３）の割合は、チオ
リンコサミニド反応体（１）の各モル当量に対し約２な
いし約８モル当量の酸反応体（２）と少なくとも２モル
当量の硫黄化合物反応体（３）が存在することとする、
特許請求の範囲第１項の方法。

３、不活性有機溶媒の存在下に実施される、特許請求の
範囲第１項の方法。

４、酸反応体（２）が氷酢酸である、特許請求の範囲第
１項の方法。

５、硫黄反応体（３）が５−ヒドロキシ−１・３−オキ
サチアンと５−ヒドロキシメチル−１・３−オキサチオ
ランの混合物である、特許請求の範囲第１項の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（１）式 〔式中ＡＣ，はカルボキシアシルと式 （ここでＧは低級アルキルと水添分解によって除去でき
   る保護基とから選ばれ、かつＲ５は低級アルキルである
   ）のアシノ曝とから選ばれ、Ｒ４は低級アルキルを表わ
   し、かつＹはカルボキシアシルと水素から選ばれる〕の
   対応アルキルＮ−アシル−６・７−アジリレツー６−デ
   アミノーフ＝デオキシ−α−チオリンコザミニド、 （２）無水低級炭化水素カルボン酸、および（３）式 〔式中Ａは水素、ヒドロキシから選ばれ、Ｂは水素とヒ
   ドロキシ低級アルキルから選ばれ、ｎはＢがヒドロキシ
   アルキルの時に（ま整数Ｏであり、Ｂが水素の時にはＯ
   〜１の整数であり、かつＸは酸素と硫黄から選ばれる〕
   の対応する硫黄化合物、を一緒にすることからなる、 式 〔式中Ａ、 Ｂ、 ｎ、 Ｘ、 Ａｃ１、Ｒ４、および
   Ｙは上に定義されたとおりであり、かつＤは低級炭化水
   素カルボン酸のアシル基である〕の化合物類の製法。