JPS585902B2 - β↓−ニトロスチレン誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なβ−ニトロスチレン誘導体、さらに詳し
ては、つぎの一般式〔Ｉ〕： 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｘはハ
ロゲン原子を示す〕 で表わされるβ−ニトロスチレン誘導体およびその酸付
加塩に関する。

本発明の化合物は、すぐれた抗菌作用および血小板凝集
抑制作用を有し、抗菌剤および血栓予防薬として有用な
ものである。

上記一般式〔■〕において低級アルキル基とは、炭素数
１〜４の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を示し、例え
ば、メチル、エチル、プロピル、インプロピル、プチル
、ｔｅｒｔ−プチルなどが挙げられる。

また、ハロゲン原子はフッ素原子、塩素原子、臭素原子
およびヨウ素原子を含む。

本発明における代表的な化合物を列挙すればつぎのとお
りである。

４−アミノ−３・５−ジクロロ−β−ニトロスチレン、 １−（４−アミノ−３・５−ジクロロフエニル）−２−
ニトロ−１−プロペン、 １−（４−アミノ−３・５−ジクロロフエニル）−２−
ニトロ−１−ヘキセン、 ４−アミノ−３・５−ジフルオロ−β−ニトロスチレン
、 １−（４−アミノ−３−クロロ−５−プロモフエニル）
−２−ニトロ−１−プロペン、 １−（４−アミノ−３・５−ジフルオロフエニル）−２
−ニトロ−１−ブテン、 ４−アミノ−３・５−ジブロモ−β−ニトロスチレン、 １−（４−アミノ−３・５−ジクロロフエニル）−２−
ニトロ−３−メチル−１−ブテン。

本発明の化合物は各種の方法で製造でき、その一例を示
せば、下記の反応式で示される方法があげられる。

〔式中、Ｒ１およびＸは前記に同じ、Ｒ２は低級アルキ
ル基を示す〕。

上記反応式において、出発原料として用いられる一般式
〔■〕で表わされる化合物は公知であるかまたは公知の
化合物と同様にして製造される。

つぎに上記反応式にしたがい、本発明の化合物の製法を
さらに詳細に説明する。

まず、一般式〔■〕の化合物とハロゲン化剤とを適当な
溶媒中にて反応させる。

該ハロゲン化剤としては、通常用いられている各種のハ
ロゲン化剤を含み、好ましくは、フッ素、塩素、臭素、
ヨウ素、二フッ化キセノン、臭化スルフリル、塩化スル
フリル、次亜塩素酸、次亜臭素酸ナ さらし粉などが挙げられる。

また、溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであ
ればすべて使用でき、好ましくは、クロロホルム、ジク
ロルメタン、四塩化炭素、酢酸などを例示できる。

該ハロゲン化反応は室温〜１００℃、好ましくは４０〜
８０℃にて１〜３時間行なわれる。

使用されるハロゲン化剤の量は、同一のハロゲン原子を
導入する場合には、一般式〔■〕の化合物に対して少な
くとも２倍モル量、好ましくは２〜３倍モル量、を用い
るのがよい。

また異なったハロゲン原子を導入する場合には、一般式
〔■〕の化合物に対して等モル〜１．５倍モル量のハロ
ゲン化剤を反応させ、えられたモノハロゲノ化合物を単
離するかまたは単離することなく、さらに等モル〜１．
５倍モル量の他のハロゲン化剤を反応させればよい。

上記の方法でえられた一般式〔■〕の化合物を適当な溶
媒中で還元剤と反応させる。

該還元剤としては、通常のカルボン酸エステルをアルコ
ールに還元できる各種の還元剤を使用でき、好ましくは
リチウムアルミニウムハイドライドが挙げられる。

また溶媒としては、反応に悪影響を与えないものであれ
ばすべて使用でき、好ましくは、エーテル、ジオキサン
、テトラヒドロフランなどが挙げられる。

該還元反応は０℃〜室温、好ましくは、０〜１０℃にて
３０分〜２時間で行なわれる。

使用される還元剤の量は、一般式〔■〕の化合物に対し
て、少なくとも等モル量、好ましくは等モル〜２倍モル
量である。

えられた一般式〔■〕の化合物を適当な溶媒中で酸化剤
と反応させて一般式〔■〕の化合物に導く。

該酸化剤としては通常のベンジルアルコールをベンズア
ルテヒドへ酸化できる各種の酸化剤を使用でき、好まし
くは、三酸化クロムおよびピリジン、三酸化クロムおよ
び酢酸、三酸化クロムおよび硫酸、ｔ−ブチルクロメー
ト、ベツクマン混液などを例示できる。

また、使用される溶媒としては、反応に悪影響を与えな
いものであればすべて使用でき、好ましくは、ジクロル
メタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゼンなどを挙
げることができる。

該酸化反応は、０〜５０℃、好ましくは室温で、５〜１
５分間行なわれる。

使用される酸化剤の量は、一般式〔■〕の化合物に対し
て、少なくとも等モル量、好ましくは３〜６倍モル量で
ある。

ついで、一般式〔■〕の比合物を一般式〔■〕の化合物
と反応させて目的とする一般式〔■〕の化合物がえられ
る。

この反応は無溶媒もしくは適当な溶媒中、触媒として酢
酸アンモニウムの存在下で行なわれる。

使用される溶媒として悪影響を与えないものであればす
べて使用でき、例えばベンゼン、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン、メタノール、エタノール、グロパノールな
どが挙げられる。

該反応は５０〜１５０℃、好ましくは７０〜１００℃、
にて１〜３時間加熱することにより行なわれる。

使用される一般式〔ＶＩ〕の化合物の量は、無溶媒で反
応を行なう場合には、一般式〔■〕の化合物に対して、
過剰量、溶媒中で反応を行なう場合には、少なくとも等
モル量、好ましくは等モル〜２倍モル量である。

上記のようにして製造された一般式〔■〕の化合物は医
薬的に許容されうる酸と容易に酸付加塩を形成させるこ
とができる。

該酸としては例えば塩化水素、臭化水素などのハロゲン
化水素、硫酸、硝酸などの無機酸、シュウ酸、マレイン
酸、クエン酸、酒石酸、酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの有機酸が挙げられる。

かくして製造される本発明の化合物は通常の分離手段に
より容易に単離精製することができる。

該分離手段としては、溶媒抽出法、溶媒稀釈法、再結晶
法、液体クロマトグラフイー、ガスクロマトグラフィー
などが例示される。

つぎに参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体
的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものでは
ない。

参考例 ｌ ４−アミノ安息香酸エチル５０ｇを四塩比炭素６００ｍ
ｌに懸濁し、これに室温で塩化スルフリル５４ｍｌを滴
下する。

１．５時間攪拌下に還流後、反応混合物を氷水中に注ぎ
、四塩化炭素で抽出する。

この抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でアルカリ
性となし、さらに水洗乾燥後、溶媒を留去し、残渣をベ
ンゼン−ｎ−ヘキサンで再結晶すれば、４−アミノ−３
・５−ジクロロ安息香酸エチル５１．５ｇを得る。

融点６７〜６８℃元素分析値：Ｃ９Ｈ９Ｏ２ＮＣｌ２と
して理論値（％）：Ｃ４６．１７；Ｈ３．８８；Ｎ５．
９８ 実験値（％）：Ｃ４６．１４；Ｈ３．８１；Ｎ６．０４ 参考例 ２ リチウムアルミニウムハイドライド６ｇをエーテル２０
０ｍｌに懸濁し、水冷下に４−アミノ−３・５−ジクロ
ロ安息香酸エチル２０ｇのエーテル１２０ｍｌ溶液を徐
々に滴下する。

水冷下、さらに１時間攪拌後過剰のリチウムアルミニウ
ムハイドライドをエタノールでつぶし、その後適量の水
を加え、析出する白色の沈殿を濾過により除く。

濾液を水洗乾燥後、留去し、残渣をエーテル−ｎ−へキ
サンで再結晶すれば４−アミノ−３・５−ジクロロベン
ジルアルコール１４．９ｇを得る。

融点１１１〜１１２°Ｇ 元素分析値：Ｃ７Ｈ７０ＮＣｌ２として 理論値（％）：Ｃ４３．７８；Ｈ３．６８；Ｎ７．２９ 実験値（％）：Ｃ４３．８１；Ｈ３．６６；Ｎ７．１７ 参考例 ３ ピリジン１９ｍｌを含むジクロルメタン３００ｍｌ溶液
に、室温で三酸化クロム１２ｇを少量ずつ添加する。

室温で１５分間攪拌した後、４−アミノ−３・５−ジク
ロロベンジルアルコール４ｇを加える。

同温度で１０分攪拌した後、溶液を傾斜法を用いて分け
、残分をジクロルメタンで数回洗い、この洗液を前記分
離した溶液と合わせて、順次、５％水酸化ナ 酸水素ナ 後、溶媒を留去する。

えられた残渣をジクロルメタン−ｎ−ヘキサンから再結
晶すれば、４−アミノ−３・５−ジクロロベンズアルデ
ヒド３．０ｇを得る。

融点１４３〜１４４℃実施例 １ ４−アミノ−３・５−ジクロロベンズアルデヒド８ｇ、
酢酸アンモニウム４．２ｇ、ニトロメタン５０ｍｌの混
合物を１時間還流する。

この反応混合物を氷水中に注ぎ、析出する結晶を沢取し
、メタノールから再結晶すれば４−アミノ−３・５−ジ
クロロ−β−ニトロスチレン７２ｇを得る。

融点１９９〜２００℃ 元素分析値：Ｃ８Ｈ６Ｏ２Ｎ２Ｃｌ２として理論値（％
）：Ｃ４１．２３；Ｈ２．６０；Ｎ１２．０２ 実験値（％）：Ｃ４１．３４；Ｈ２．５６；Ｎ１１．９
４ 実施例 ２ ４−アミノ−３・５−ジクロロベンズアルデヒド８ｇ、
酢酸アンモニウム４．２ｇ、ニトロエタン３０ｍｌの混
合物を２時間還流する。

この反応混合物を氷水中に注ぎ、析出する結晶を沢取し
、メタノールから再結晶すれば１−（４−アミノ−３・
５−ジクロロフエニル）−２−ニトロ−１−プロペン７
．３ｇを得る。

融点１４９〜１５１℃元素分析値：Ｃ９Ｈ８Ｏ２Ｎ２Ｃ
ｌ２として理論値（％）：Ｃ４３．７５；Ｈ３．２７；
Ｎ１１．３４ 実験値（％）：Ｃ４３．５１；Ｈ３．００；Ｎ１１．３
０ つぎに本発明化合物の抗菌作用および血小板凝集抑制作
用についての実験結果を示す。

（１）抗菌作用 本発明化合物のバクテリア、真菌類に対する最低発育阻
止濃度（ＭＩＣ）を第１表に示す。

（２）血小板凝集抑制作用 本発明の化合物の血小板凝集抑制作用をボーンの方法〔
Ｇ．Ｖ．Ｒ．Ｂｏｒｎ、Ｎａｔｕｒｅ ９２７〜９２９
頁（１９６２年）〕により測定した。

すなわち、兎から採取した血液試料を１００ｏｒｐｍで
１５分間遠心分離して血小板濃度の高い血清（ＰＲＰ）
を得、さらに３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血
小板濃度の低い血清（ＰＰＰ）を得る。

得られたＰＲＰをＰＰＰにて適度に希釈してアデノシン
・ジホスフエート（ＡＤＰ）−誘発凝集試験用ＰＲＰ試
料（血小板濃度：３０００００／ｍｍ２）およびコラー
ゲンー誘発凝集試験用ＰＲＰ試料（血小板濃度：４５０
０００／ｍｍ２）を調製する。

試験化合物１０−４モルを含有する溶液 ０．０１ｍｌに、上記調製した各試料０．６ｍｌを加え
、３７℃の恒温槽に１分間保持し、これにコラーゲンま
たはＡＤＰ溶液０．０７ｍｌを加え、透過度を測定する
。

これらの結果ならびに、別途測定したＰＰＰおよびＰＲ
Ｐの透過度とより次式に従い凝集率を算出し、 式中、 ａ：ＰＲＰの透過度 ｂ：ＰＰＰの透過度 Ｃ：試験化合物およびコラーゲンまたはＡＤＰ含有液の
透過度 試験化合物を加えない場合（コントロール）の凝集率に
対する阻止率（％）をもって凝集抑制作用をみた。

ＡＤＰ−誘発凝集に対する抑制作用を第２表のａ欄に、
コラーゲン−誘発凝集に対する抑制作用をｂ欄に示す。

上記結果から明らかなように、本発明の化合物はすぐれ
た凝集抑制作用を示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｒ１は水素原子または低級アルキル基、Ｘはハ
   ロゲン原子を示す〕 で表わされるβ−ニトロスチレン誘導体および酸付加塩
   。