JPS5865225A - 腸溶性コ−テイング剤溶液組成物および腸溶性コ−テイング方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は水系化された腸溶性コーティング剤浴液組成物
およびそれを甲いる固形薬剤の腸溶性コーティング方法
に関する。従来、腸溶性コーティング剤溶液を製造する
方法として水および胃液に溶解せず腸液に溶解する商分
子物質を有機溶媒に溶解し、必要に応じてこれに可塑剤
２着色剤などを加えて腸溶性コーティング剤とする方法
が知られている。

しかしこの方法では該溶液の製造に多量の有機溶媒を必
要としその有機溶媒の回収が錐しく経済的に不利であっ
た。捷だ、多量の有機溶媒の使用による製造時、製剤時
の作業者の安全性、引火による危険性、薬剤中の溶媒の
残留による服用者の安全性などにおいて間：垣があった
。

係る川魚から、最近腸溶性コーティングを水系化する方
法が種々提案されるに至っている。

ところで腸溶性コーティング剤は一般にカルボキシル基
を有する高分子化合物であり、その特性として酸側の水
には溶けずアルカリ側の水で塩を形成することにより溶
解する性質を利用しているため単純に水溶液となすこと
ができない。

係るカルボキシル基を有する昼分子物質を用いて完全水
系の腸溶性コーティング剤を製造する方法として例えば
特開昭５１−７１１６号記載の方法、すなわち該高分子
化合物を水可溶性塩型となし、水溶液の形で固形薬剤を
コーティングし次いで酸処理をＪ〜ｉ　ｔ、　ＩＱ−び
酸型にもどす方法、特開昭５５−９８１２　（１号記ｒ
或の方法、即ち、平均粒子径１００ｍμ以下（Ｄヒドロ
キシグロビルメチルセルロースフタレート粉末をトリア
セチンヲ含ｔｒ（Ａ＃２５°ＣＪ−Ｊ下の水に分散させ
て得られるサスペンションを用いて固形薬剤をコーティ
ングする方法。更にはメタクリル酸とアクリル酸エチル
エステルとの乳化共重合で得られた水性エマルジョンを
利用する方法等が１”ｉｌ■々の文献に龜告されている
。

しかし特開昭５１−７１１６号記載の方法は酸に不安定
である薬物のコーティングには不適でありまたコーティ
ング層を完全に酸型化することが困難なため耐−液性が
不充分であるなどの欠点をイアする　。

特開昭５５−９８１．２０号記載の方法は、それ自体で
は造膜性を有せず多量のトリアセチンを可塑剤として添
加することが必要なため、被膜の耐−液性に不安が残る
という問題を有するほか、コーテイング液調整に手間が
掛ること９分散安定性が悪いためにギアポンプを使用し
たコーティングが困難であるなどの問題を有する。

また水性エマルジョン系ではその用法がアクリルモノマ
ーの乳化重合法によっているため残存上ツマ−の問題、
乳化剤を用いることにより、得らｎる被膜の耐−液性に
やや問題があり、このものも手配サスペンション系と同
様にギヤポンプの使用が雌しいということなどの欠点を
有する。

アンモニア水のみを溶媒とする方法は腸溶性コーティン
グ剤を可溶什させるに用いるアンモニアをコーテイング
後除去することが困難であり得られる被膜の耐−液性に
問題が残る。

以上各方法とも水系化という点ではある程度目的を達し
ているものの実用上は棟々の問題点を含むものと言える
。

以上の各方法は全て基本的に有機溶媒を＋く計捷ない完
全水系型であるが、水と有機溶媒との混合溶媒を用いる
方法も提案されている。

例えば特開昭５３−９６８１４．号記載の方法では前述
の特開昭５ｌ−７１１ｉ号記載の方法の問題点を改善す
るために水と、水に５％以上混和するが無限には混和し
ない有機溶媒からなる混合溶媒中に９分子中にカルボキ
シル基を有する面分子物質およびその水可溶性塩を存在
させることからなり、水可溶性塩の存在割合が分子中に
カルボキシル基を有する旨分子物質に対し２〜２５％（
ｗｔ／ｗｔ　）であることを特徴とする水系化さ扛た腸
溶性コーティング剤溶液組成物を提案している。

しかし該方法で用いられる有機溶媒はアルコール系溶媒
とハロゲン化炭化水素系溶媒との混合溶媒、ケトン系溶
媒、ケトン系溶媒とハロゲン化炭化水素系溶媒との混合
溶媒等のものであり、水系化の本来の目的の一つである
有機溶媒に基く作業者あるいは服用者の安全性の問題を
充分解決した方法とは言い難く、また得られた被膜も一
部塩型を含むものであり耐−液性の点でも満足すべき方
法とは言い難い。

本発明者らは上記の如き従来技術の間ｊ、１．＠点を踏
まえ、先にカルボキシアルキルセルロー冬誘導体（例え
ばカルボキシメチルエチルセルロース等）を炭素原子数
１〜８の低級アルカノール水溶液に溶解してなる新しい
腸溶性コーティング剤組成物を提案した（特願昭５５−
５５４２９号）。

この方法は該セルロース誘導体が従米公知のエステル系
化合物に較べ低級アルカノール系溶媒に対して著しく＃
）弾性に優れる事を見い出しこの事実を発展させて完成
したものである。該方法は低級アルカノールとしてエタ
ノールを選定した場合に特に実用」二有利となる。即ち
エタノールは飲ｆ１にも供されることからも明らかなよ
うに毒性の問題もなくかつ有機溶媒を用いた場合と同等
の作業性を獲得できること、また、形成される被膜も有
楼溶媒を用いたのと同等あるいはそれ以上の良好なもの
となる等の特性を有し、水系および有機溶媒系の両者の
長所を具備した優れた方法を９Ｍ　１１’ｌ’するもの
である。

しかし該方法はカルボキシアルキルセルロース誘導体の
溶解性の関係からアルカノール成分を４０　ｗｔ％以上
好ましくは６０係以上とした混合靜媒を用いることが必
要であり、経済性の面で多少の問題点を有するものであ
った。

本発明者らはかかる技術的問題点を解決すべく。

なるべく少量のアルカノールを用い更に、主溶媒として
水を用いる方法について検討した結果１分子中にカルボ
キシル基を有するセルロースエステル誘導体あるいはセ
ルロースエーテル誘導体を炭素原子数］、〜３の低級ア
ルカノール類とアンモニア水とから々る混合溶媒中に溶
解１〜てなる溶液組成物が、コーティングするに適した
水系化された腸溶性コーティング剤溶液となり、また使
用する混合溶媒におけるアルカノール成分を実質的に完
全水系とみなせる程度にまで減少させることができるこ
とのみならず、この溶液から得られた被膜はアンモニウ
ム塩型に転換されたカルボキシル基を実質的に含１ず有
機溶媒系より得られる被膜同様の良好な耐−液性を示す
優れた腸溶性コーティング被膜形成能を有することを見
い出し本発明を完成するに至った。

即ち２分子中にカルボキシル基を有するセルロースエス
テルｇ４　体あるいｔまセルロースエーテル舖導体を単
なるアルカリ水溶液例えば水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムなどの不揮発性アルカリ金属水溶液あるいはアン
モニア、メチルアミンなどの揮発性アミン水溶液に溶解
してなる溶液から得られるコーティング被膜は一部にカ
ルボキシル基の水可溶性塩型が含捷れ・、１ｐ［−液性
の点で実用性のないものであるが、アンモニア水に炭宏
原子数１〜８の低級アルカノールを添加した混合溶媒を
用いることによりコーティング操作中に完全に酸型のカ
ルボキシル基に転換された耐−液性良好々るコーティン
グ波膜を容易に与えることができるという驚くべき知見
を骨子として本発明は完成さｊ７た。

本発明を史に詳しく説明すると１本発明でいう腸溶性コ
ーティング剤とは従米公知の分子中にカルボキシル基を
有するセルロースエステル誘導体あるいはセルロースエ
ーテル誘導体で充分であるが１本発明の主旨の一つであ
る服用者にとって安全性の高い水系溶液組成物を製造す
る目的からすると水分に対する安定性の高いセルロース
誘導体を選定することが好ましい。

係る観点からするとセルロースエステル誘導体では従来
腸溶性コーティング剤として公知とされているセルロー
スアセテートフタレートの如き耐加水分解性に劣る物質
は好ましくなく、耐加水分解性が大巾に改善されたヒド
ロキシルプロピル基を有するセルロースエーテルのフタ
ル酸エステルであることが好ましい。係るセルロースエ
ステル誘導体としてはヒドロキシプロピルセルロース。

ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびヒドロキシ
プロピルエチルセルロースから選ハ扛るセルロースエー
テルの７タル酸工ステル誘導体が具体例として挙げらｎ
る。

更ニセルロースエーテル誘導体としてはカルボキシアル
キルセルロース誘導体が挙げられ１例えばカルボキシメ
チルエチルセルロース、カルボキジエチルエチルセルロ
ース、カルボキシアルキルセルロース、カルボキシプロ
ピルメチルセルロース等の分子中にカルボキシアルキル
基をＶ−ｒするセルロース混合エルチル類が具体例とし
て挙げられる。

係るカルボキシアルキルセルロースＭ　導体Ｕ　一般に
腸溶性コーティング剤として具備しなければならない条
件、即ち胃では溶解しないが腸では溶解することはもち
ろん従来公知のエステル系と異なりエーテル構造から成
るという特徴を有しけるかに耐加水分解性に優ｆした物
性を有するものであるから本発明の目的の一つである水
系化された腸溶性コーティング剤溶液組成物を得るには
極めて合致したものである。

本発明を実施するには前記のセルロース誘導体を炭素原
子数１〜８の低級アルカノール類とアンモニア水からな
る混合溶媒に溶解させて水系化された均一溶液を得るこ
とを骨子とするが、前述の如く本発明を実施することに
より得られる腸溶性コーティング剤溶液より得られる被
膜中にアンモ（１１） ニウム塩型化されたカルボキシル基？：　含１ない。

即ち耐−液性に優れたコーティング被膜を得るためには
、混合溶媒中のアンモニア合量及びアルカノール類含量
が極めて重要である。

係る目的を達するためには混合溶媒中のアンモニア含量
を前述したセルロース誘導体の保有カルボキシル基の少
くとも５％以上をアンモニウム塩型に変換するに充分な
量となる様に調整しかつ炭素原子数１〜８の低級アルカ
ノール成分を少くとも全溶媒組成の２〜６０　ｗｔ％、
水系化の目的からすると２〜２０ｗｔ％となるように調
整するのが好ましい。

水系においてはアンモニアが溶解助剤として作用するの
はもちろんだが、第二成分の低級アルカノールも甘た溶
解助剤として作用する。従って双方の相乗効果のため便
用するアンモニア量を低減できることのみならず低級ア
ルカノール量も著しく低減することが可能となり、前述
の如く実質的に完全水系とみなせる組成となすことが可
能となる。これが１本発明の第一の意義である。

（１２） 虹に溶媒系にアンモニアを使用するにもかかわらず、系
に低級アルカノールを若干量共存させることにより従来
技術では実現困難であったカルボキシル基のアンモニウ
ム塩型の酸型への転換がコーティング操作中に容易に実
現でき、得られる被膜も有機溶媒系より得られるものに
対し何ら損色のない優れた耐−液性を示すものとなる。

これが本発明の第二の意義である。

次に本発明を実施するに際し低級アルカノールとしてエ
タノールを選定した場合に本発明の第三の意義、即ち、
溶媒の安全性の面で本発明の主旨を更に確実に実現する
ことが可能となる。

また１本系の第四の意義は従来公知の有機溶媒系から成
る溶液に較べ著しく粘度が低く、同一装置を用いて固形
薬剤のコーティングを行う場合により固形分濃度の高い
条件で実施できるのみならず、より緻密性の高い良好な
被膜を得ることが可能となる点にある。

本発明において可塑剤等の併用を禁Ｉトするものではな
く２例えばフタル酸エステル類、ポリエチレングリコー
ル、、ｊ−’リフロピレングリコール、グリセリン、ヒ
マシ油などの油脂類、セチルアルコールなどの高級アル
コール類、アテアリン酸などの高級脂肪酸、アセチル化
モノグリセライドなどのグリセリン脂肪酸エステル類；
シリコンオイルまたは種々の界面活性剤を必要に応じ配
合することは可能である。更にコーティングした薬剤の
品位を高めるために着色剤、矯味剤、矯臭剤などを添加
することもできる。

本発明においてはコーティング用溶液を調整する方法を
特に規制するものではなく２通常の方法で充分であるが
アンモニアは０．１〜２５％アンモニア水の形で使用す
るのが便利である。アンモニア臭などの実用上の問題か
ら３％程度以下のものが好ましい。

また溶液中の固形分濃度は主にコーティング装置の能力
によって規制され本発明の規制するところで々いが、お
おむね８〜２０　ｗｔ％の範囲が妥当である。

このようにして得られた腸溶性コーチインク剤を主成分
とする溶液を甲いて固形薬剤をコーティングするには、
パンコーティング装置、ドラムタイプコーティング装置
あるいは流動コーティング装置など全てが使用可能であ
り使用される装置歳に何ら制限されるものではない。

次に実施例をもって本発明を央に具体的に説明するが本
発明はその主旨を超えない限り何ら以下の実施例に制限
されるものではない。なお以下の例中の部及び％は説明
のない限り重−計部９重ｆｌ−係を意味するものである
。

実施例１〜３及び比較例１〜２ 第１表に示した組成を有する混合溶媒９５部にカルボキ
シメチル基置喚度（１，４７，エトキシル基ｔ１％ｆｆ
ｔ’２．２５のカルボキシメチルエチルセルロース５部
を加え完全に溶解させ均一な腸溶性コーティング剤溶液
組成物を得た。

この溶液組成物をスライドグラス上に塗付し７０℃でキ
ャスティングし厚さ約ｌＯμの透明な被膜を得た。この
被膜を第１０改正日本薬局方記載の第−液次いで第二液
中に浸漬し被膜の変化を観（１５） 察し、第１０改正日本薬局方記載の方法に基く腸溶性被
膜としての機能保持の有無について評価した０ また、同様な方法で得た被膜の赤外線吸収スペクトルを
測定し、各組成物から得られる被膜の化学構造の差につ
いても検討した。結果は第１表に示すが１本発明を実施
することにより得られる組成物は良好な被膜形成能を有
し、得られる被膜も従来公知の有機溶媒系より得らｎる
被膜同様の優れた耐−液性を有し９局方第一液中で何ら
被膜に変化は認められない。また局方第二液中ではすみ
やかに溶解し被膜の腸溶性枦能は良好である。

一方、アンモニア水単独を溶媒とした比較例から得られ
る被膜は局方−液中に浸漬すると白化現象を生じ被膜の
耐−液性は、従来公知の有機溶媒系あるいは１本発明を
実施することにより得られる組成物からの被膜に較べ明
らかに劣るものであり、腸溶性被膜としての機能を充分
保持しているとは言い難い。

また、被膜の赤外線吸収スペクトルの比較より。

（１６） アンモニア水単独を溶媒とした比較例から得られる被膜
は明らかにカルボキシメチル基の一部がアンモニウム塩
型として存在することが認められこれが、　＃を膜の耐
−液性の悪さの原因であるが、一方９本発明を実施する
ことにより得られる被膜にはアンモニウム塩型のカルボ
キシメチル基の存在は認められず有機溶媒系の場合と同
様の良好な被膜となる。

〔以下余白〕

（１７） （１８） （註１）赤外線吸収スペクトルにおいて１５８０ｃｆｎ
”の吸収ピークの有無によって判定した。

（註２）Ｐ中ＣＭＥＣはカルボキシメチルエチルセルロ
ースを、嫌味する。

実施例　４，５ 糖２表に示した溶液組成とした以外は全て実施例１〜３
と同様にして被膜を得た。その評価結果Ｆｉ、第２表に
示すとおり、耐−液性、腸溶性ともに優れた被膜であっ
た。

第２表 （’）ｎ） （註ｌ）ＣＭＥＣは実施例１〜８で用いたのと同一のカ
ルボキシメチルエチルセルロースを示す。

（註２）ｃｇＥｃはカルボキシエチル基置換度０５６゜
エトキシル基置換度１．８１のカルボキシメチルエチル
セルロースヲ示ス。

（註８）ＨＰＭＣＰｉｄヒドロキシグロビルメチルセル
ロースフタレート（商品名ＨＰ−５５、信越化学制）を
示す。本市のカルボキシベンゾイル基含有量８０．８８
％。

第３表に示したように本発明の方法では耐−液性に優れ
た被膜が得られ良好な腸ｍ件機能を有することが明らか
であるが、比較例では透明均一膜となるにもかかわらず
第一液中で白化し一部崩壊する現象が認められ腸溶性被
膜としての機能を充分保持しているとは言い難いもので
あった。

実施例　９ コーティングテスト用素錠を以下の条件で調整した。

バンクレアチン：乳曹Ｇ（フロイントｒ＋業製）：（２
１） （ｌりＵノ カルボキシメチルセルロースカルシウム（ダイセル化学
製、商品名ＥＣＧ−５０５）ニステアリン酸マグネシウ
ム＝２０　：　７６．５　：　８．５　：　（１，５の
混合物を直接打錠で１錠２００ｍｑ、直径８祁の錠剤と
した０ 固形分濃度を８％とした以外は全て第１表記載の実施例
１の処方で調整したカルボキシメチルエチルセルｏ　−
ｙ、、溶ｇヲ用いて手記錠剤へスプレーコーティングし
た。この時の環境条件は気温１８〜ｚ２”Ｃ１相対湿度
８５〜４０°Ｃであった。

コーティング装置にはフロイント産業製の自動パンフィ
ルムコーティング装置ｆ（ＣＴ型を用いこれに素錠８５
０１を仕込みカルボキシメチルエチルセルｏ　−ス溶液
を１２〜１．５　嚇４ｉｎの流量でスプレーし素錠上に
、素錠に対して１０〜１２％のコーティング被膜を被し
た。この間、コーティングパンは回転下にあり６０〜７
０’Ｃの乾燥空気を吹き込みながら連続的に乾燥した。

更にスプレー終了後、同様な乾燥空気で１ｏ分間乾燥し
た。得られたコーティング錠剤はなめらがな表面を有し
光（２２） 沢がありすぐれた外観を呈するものであった。

この錠剤を第十改ＩＦ日本薬局方記載の方法で腸溶性の
試験を行った結果１日本薬局方第−液による試験では錠
剤に変化は全くなく１日本某局方第二液による試験では
１−３〜１５分で完全に崩壊し優れた腸溶性を示した。

また１３ｒｉｔｉｓｈ　　Ｐｈａｎｎａｃｏｐｏｅｉａ
、　Ａ　１２６　Ａｐｐｅｎｄｉｘ■ｌ−Ｃに記載の方
法に準じて測定した錠剤の一液浸漬後のアミラーゼ活性
は一液浸漬前に対して９８．５％の保持率であった。

比較例　４ 溶媒に２．５係−γンモニア水単独を用いた以外は全て
実施例７と同一条件で調整した溶液を用い同様に素錠に
対しスプレーコーティングした。

得られた錠剤の表面はなめらかで光沢がありすぐれた外
観を呈するものであったが、第十改旧日本薬局方記載の
方法で腸溶性の試験を行った結果。

日本薬局方第一液による試験では約１）０分で錠剤の一
部に亀畏が生じた。

またこの錠剤の一液浸漬後のアミラーゼ活性は（２３） 一液浸漬前に対して６３８％であり、実施例７で得られ
た錠剤に比し著しく保持率の低いものでしかなかった。

【図面の簡単な説明】

第１〜第８図は各々実１イＩＩ例１〜８により、また第
４．〜第５図は各々比較例１〜２により得られたカルボ
キシメチルエチルセルロース溶液ヲキャスティングして
得た被膜の赤外線吸収スペクトルである（　１８００〜
１８００α−１）。 特許出願人　　株式会社　興　人 （２４） 夷　１１思　　　　茶２（２）　　　　第３図１５１ 第ヰ図　　　＃−５図

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）分子中にカルボキシル基を有する。セルロースエ
   ステルｇ　導体あるいはセルロースエーテル誘導体のア
   ンモニア水及び炭素原子数１〜３の低級アルカノールと
   から成る混合溶媒溶液。 （２）混合溶媒中全溶媒組成の２〜６０　ｗｔ％の低級
   アルカノールを含有することを特徴とする特許請求の範
   囲第１項の溶液。 （８）分子中にカルボキシル基を有するセルロース誘導
   体がヒドロキシプロピル基ヲ有するセルロースエーテル
   の７タル酸エステルテアルことを特徴とする特許請求の
   範囲第１項の溶液。 （４）分子中にカルボキシル基を有するセルロース誘導
   体がセルロースのグルコース単位骨格当り３ケの一〇Ｈ
   基の少くとも一部分が一０ＣｎＨ２ｎｃＯＯＨ（ｎは１
   〜５の整数）およびメトキシル基またはエトキシル基で
   置換されているカルボキシアルキルセルロース誘導体で
   ある特許請求の範囲第１項の溶液。 （５）分子中にカルボキシル基を有する。セルロー　ス
   エ、ｘ、　フル誘導体りるいはセルロースエーテル誘導
   体のアンモニア水及び炭素原子数１〜８の低級アルカノ
   ールとから成る混合溶媒溶液を主成分とする腸溶性コー
   ティング剤。 （６）　　分子中にカルボキシル基を有するセルロース
   エステル誘導体あるいはセルロースエーテル誘導体のア
   ンモニア水及び炭素原子ａ１〜８の低級アルカノールと
   から成る混合溶媒溶液からなる腸溶性コーティング剤溶
   液を用いて固形薬剤をコーティングすることを特許とす
   る固形薬剤の腸溶性コーティング方法。