JPS6253486B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新しいタイプの腸溶性コーテイング組
成物およびその製造方法に関するものである。 従来、腸溶性コーテイング組成物としては、水
および胃液には溶解せず腸液に溶解するという性
質を有するセルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルセルロースフタレート、ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレートなどの
腸溶性基剤を有機溶剤に溶解してなるものが公知
とされているが、このものは多量の有機溶剤を必
要とするのでコスト高となる不利があるほか、こ
のものによる固形剤の被覆操作において多量の有
機溶媒の揮散をともなうので火災、爆発などの危
険性がある。 本発明者らはこのような問題点にかんがみ、コ
ーテイング液を水性液の形で調製することを鋭意
検討し、先に腸溶性基剤の微粉末を水に分散させ
てなる水性コーテイング液を提案した（特開昭55
−98120号公報参照）。このものはやつかいな有機
溶媒の関与をともなうことなく固形剤の被覆を行
うことができるという点で製薬業界においては画
期的ともいえる技術革新に相当するのであるが、
一方においてたとえば近年製薬業界で要求が高
まつてきている。刻印が施こされている錠剤にも
鮮明にコーテイングができるという点については
必ずしもその要求を満足するものではない（刻印
部に鮮明な状態でコーテイングを施こすことが困
難である）、顆粒剤等についてコーテイングす
る場合、収率等の点で必ずしも満足されるもので
ない、という不利がある。 なお、先に記述したような腸溶性基剤はその分
子中のカルボキシル基をアルカリにより塩型とす
れば水に可溶性となり、したがつてこの方法によ
り腸溶性基剤の水溶液型コーテイング液を作るこ
とができる。このコーテイング液から得られた被
膜は胃液に接すると塩型のカルボキシル基が容易
に酸型に変化して胃液に不溶性となるし、一方腸
液には従来と同様溶解するので、一応腸溶性被膜
形成の目的は達せられる。 しかし、上記のように腸溶性基剤中のカルボキ
シル基をあらかじめ塩型としたものの水溶液から
得られる被膜は、胃液には不溶性であると言うも
のの、塩型のカルボキシル基が酸型に変化する間
に被膜の一部が溶解するおそれがあるほか、服用
時にほぼ中性に近いだ液によつても一部溶解され
るので、耐胃液性は不十分であり、現実に被覆製
剤を作り日本薬局方の第１液による耐胃液性を調
べてみると膨潤したりあるいは一部がくずれたり
する。 本発明者らはこれらの技術的課題を解決すべく
鋭意研究を重ねた結果、腸溶性基剤としてヒドロ
キシプロピルメチルセルロースフタレート（以下
これをHPMCPと略す）の全カルボキシル基の５
〜70モル％をアルカリで中和した部分中和塩を用
いると、これが水に不溶で耐酸性があること、ま
たこの被膜形成用溶剤に非危険物として利用価値
の高いアルコール分が60％以下の水−アルコール
混合溶媒が使用できること、顆粒剤等のコーテイ
ングに際して収率が向上すること、刻印部へのコ
ーテイングを鮮明に行なえることなど、上記の要
求が満足されることを見出し、本発明を完成し
た。 すなわち、本発明はHPMCPの全カルボキシル
基の５〜70モル％をアルカリで中和した部分中和
塩の、アルコール含有率が20〜60％である水−ア
ルコール混合溶媒溶液を主剤としてなる腸溶性コ
ーテイング組成物およびその製造方法にかかわる
ものである。 これを説明すると、本発明で使用される
HPMCPの部分中和塩は、その全カルボキシル基
の５〜70モル％、好ましくは10〜50モル％がアル
カリで置換されている、水に不溶のものであるこ
とが必要である。この中和率が５モル％以下であ
ると、水−アルコール混合溶媒に対する溶解性が
悪くなり、また70モル％以上であると被膜が水に
溶けやすく、耐胃液性も不充分となつて本発明の
目的が達成されなくなる。 この部分中和塩は、HPMCPがアルコール分を
高割合で含む水−アルコール混合溶媒に溶かすこ
とができるので、まず、HPMCPの粉末をそのよ
うな混合溶媒に溶解し、つぎにHPMCP中の全カ
ルボキシル基のうち中和しようとする（塩型とす
る）量に見合うアルカリを加えて部分中和すれ
ば、目的の部分中和塩が混合溶媒中に溶解した状
態で得られる。 なおこの溶解に当つては、比較的アルコール分
の低い水−アルコール混合溶媒中にHPMCPの粉
末を加えて分散させた後、アルカリを加えて部分
中和し、溶解させることもできるが、この方法で
は反応が不均一となつて均一な製品が得られな
い。これに対して、本発明の方法では水−アルコ
ール混合溶媒はアルコール含有率がたとえば83容
量％と高いのであるが、その部分中和塩は溶解性
がよいので、上記溶液を水でうすめても析出する
ことがなく、溶液状態が保持されている。したが
つて、この水による希釈操作で本発明が目的とす
るアルコール含有率60容量％以下の水−アルコー
ル混合溶媒溶液を容易に得ることができる。引火
性、可燃性等の観点からは混合溶媒中のアルコー
ルの含有率が少ない方が有利ではあるが、アルコ
ール量があまりに少なくなると部分中和塩の溶解
性が悪くなるので、混合溶媒中のアルコール量は
20容量％以上であることが必要である。 なお、中和によつて得られる部分中和塩の溶液
はこれを噴霧乾燥などの手段によつて部分中和塩
をいつたん粉末状としてもよい。 部分中和に使用するアルカリとしては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カ
リウムなどのアルカリ金属の水酸化物、炭酸塩、
重炭酸塩など、さらにはアンモニアあるいはトリ
エタノールアミンなどのアミン類が例示される。 一方使用されるアルコールとしてはメタノー
ル、エタノール、イソプロパノールなどが例示さ
れるが、エタノールが望ましい。 なお、上記のようにして得られる水−アルコー
ル混合溶媒溶液中の部分中和塩の濃度については
特にこれを制限する理由は存在しないが、一般に
は部分中和塩の溶解性、溶液操作の効率等の点か
ら、２〜20重量％の範囲とすることが望ましい。 本発明の腸溶性コーテイング組成物には、ポリ
エチレングリコール、プロピレングリコール、グ
リセリン脂肪酸エステル類、フタル酸エステル
類、無脂類等の可塑剤、食用色素、食用レーキ色
素、天然色素、酸化チタン等の着色剤、ビニル系
高分子物質、合成樹脂エマルジヨン類、セルロー
スエーテル類、天然ガム類等の高分子物質、ソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソル
ビタン脂肪酸エステル類等の界面活性剤、カルナ
パロウ、硬化油等のワツクス類、あるいはまたパ
ラベシ類、安息香酸等の防腐剤を加えることは差
支えない。これら添加剤成分は用いる混合溶媒に
溶けない場合には、公知の手法を用いて分散させ
ればよい。 本発明の腸溶性コーテイング組成物を用いて固
形剤のコーテイングを行うには、たとえば通常の
パンコーテイング装置、通気乾燥機構を備えたパ
ンコーテイング装置あるいは流動コーテイング装
置を用いて行えばよく、コーテイングの手段に特
別な制限はない。コーテイング量は固形剤に対し
て固型分でおおむね３〜50重量％の範囲とされ
る。 なお、上記コーテイングに当つて、あらかじめ
他の被覆剤で固形剤をアンダーコーテイングして
おくこと、あるいは本発明のコーテイングを行つ
た後他の被覆剤でさらにコーテイングすることま
たは糖衣コーテイングを行うこと、さらにつや出
し操作を行うこと等は自由である。 つぎに具体的実施例をあげるが、以下の記載に
おいてヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レートはHPMCPと略記する。 実施例 １ HPMCP（HP−55、信越化学工業製商品名）
100ｇを、エタノール500mlと水100mlの混合溶媒
に溶かした。ここに使用した試料HP−55はカル
ボキシベンゾイル基量33.1％、遊離フタル酸量
0.6％であり、これらに含まれるカルボキシル基
量は0.23モルに相当する。 上記溶液に1Nの水酸化ナトリウム液69mlを加
え、前記全カルボキシル基量の30モル％を中和し
た。こうして得た部分中和塩の溶液に水を331ml
加え、溶液中のアルコールと水の混合比率を１：
１（体積比）とした。 他方、錠剤として直径９mm、重量１錠当り270
mgの乳糖およびデンプンを主成分とし、片面に刻
印を有する模擬錠を用意した。 実験用パンコーテイング装置に、上記錠剤１Kg
を仕込み、先に調製した部分中和塩の溶液（腸溶
性コーテイング組成物）を用いてコーテイングを
行つた。コーテイング液の噴霧にはノズル径が
1.0mmのエアスプレータイプのスプレーガンを使
用し、10秒間スプレーしては30秒間乾燥空気を送
る操作をくり返した。コーテイング中の溶液の供
給速度は１分当り20mlであり、錠剤の温度は約30
℃に維持した。コーテイングの操作時間は約３時
間30分であつた。このコーテイング操作により１
錠当り約26mgのコーテイングが行われた。 こうして得られたコーテイング錠剤はその表面
がなめらかで刻印は鮮明であつた。第九改正日本
薬局方の腸溶性製剤に対する崩壊試験を適用した
ところ、第一液による試験で変化はなく、第二液
による試験の結果８〜11分で崩壊し、腸溶性製剤
として満足できるものであつた。 一方比較のために、前記と同様の模擬錠に、
HP−55の微粉末100ｇ、トリアセチレン30ｇおよ
び水900ｇよりなる水分散液を用いてコーテイン
グを施こし、１錠当り約28mgのコーテイングを行
つた。このものは第一液による試験で変化がな
く、第二液による試験では９〜13分で崩壊し、腸
溶性製剤としては満足できるものであつたが、刻
印が全く埋つてしまつていた。 実施例 ２ HPMCP（HP−55S、信越化学工業製商品名）
1000ｇとポリエチレングリコール6000の100ｇ
を、エタノール4000mlと水800mlとの混合液に溶
かした。ここに使用した試料HP−55Sはカルボキ
シベンゾイル基量32.3％、遊離フタル酸量0.5％
であり、これらに含まれるカルボキシル基量は
2.23モルに相当する。 上記溶液に1Nアンモニア水557mlを加え、前記
全カルボキシル基量の25％を中和した。こうして
得た部分中和塩の溶液に食用黄色四号アルミニウ
ムレーキ色素５ｇを加えてよく分散させ、さらに
水を4643ml加え、溶液中のアルコールと水の混合
比率を４：６（体積比）とした。 他方、アスピリンを主成分とする球形顆粒を用
意し、この顆粒４Kgをグラツト流動コーテイング
装置（機種WSG−５）に仕込み、上記コーテイ
ングを行つた。このコーテイングの結果、素顆粒
100ｇ当りHP−55Sの酸型規準で23ｇのコーテイ
ングが行われた。HP−55Sの収率として92％であ
つた。 こうして得られたコーテイング顆粒は、第九改
正日本薬局方の腸溶性製剤に対する崩壊試験を適
用したところ、第一液による試験で変化はなく、
第二液による試験では５〜７分で全て崩壊し、腸
溶性製剤として満足できるものであつた。 一方比較のために、前記と同様の球形顆粒に、
HP−55Sの微粉末1000ｇ、クエン酸トリエチル
400ｇおよび水9000ｇよりなる水分散液を用いて
コーテイングを施こした。HP−55Sの収率として
82％であり、コーテイング液の排気中への損失量
が大であつた。 実施例 33 HPMCP（HP−55S、信越化学工業製商品名、
カルボキシベンゾイル基量32.7％、遊離フタル酸
量0.5％）それぞれ100ｇを、実施例１と同様にし
て中和度０（対照）、20％（本発明）、40％（本発
明）、60％（本発明）、80％（対照）、100％（対
照）のものに調製し、錠剤に対するコーテイング
を行つた。また、それぞれの中和度の溶液を別に
調製し、これを乾燥して得た厚さが約0.1mm、一
辺が約１cmの正方形のフイルム試料の水に対する
溶解性を調べた。これらの結果を、コーテイング
の際の溶媒組成、コーテイング品の性質などとと
もに次表に示した。

【表】 実験Ａ（対照）ではエタノールと水との混合比
60：40では溶けず、80：20では溶解するのでその
組成を用いた。実験Ｂ〜Ｄ（本発明）はいずれも
エタノールと水との混合比60：40で溶け、コーテ
イング錠剤は腸溶性の製剤として満足するもので
あつた。実験Ａ〜Ｄではフイルムは水には溶け
ず、水とエタノールとの混合溶媒にすることによ
つて溶解する性質を示した。実験Ｅ〜Ｆ（対照）
ではフイルムは水に白濁または溶解するが、水を
溶媒としてコーテイングした結果、コーテイング
錠剤は第１液による試験で部分的に崩壊、または
ほとんど崩壊し、腸溶性の製剤として満足できる
ものではなかつた。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
   ートの全カルボキシル基の５〜70モル％を中和し
   た部分中和塩の、アルコール含有率が20〜60容量
   ％である水−アルコール混合溶媒溶液を主剤とし
   てなる腸溶性コーテイング組成物。 ２ 水−アルコール混合溶媒に、ヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロースフタレートを溶解させた
   後、これにアルカリ物質を加えてヒドロキシプロ
   ピルメチルセルロースフタレートの全カルボキシ
   ル基の５〜70モル％を中和した部分中和塩を生成
   させ、ついでこれを水で希釈してアルコール含有
   率が20〜60容量％である水−アルコール混合溶媒
   溶液とすることを特徴をする腸溶性コーテイング
   組成物の製造方法。