JPS5865283A - セフアロスポリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なセファロスポリン誘導体、即ち１４− 一般式 式中、Ｒ１け水素、メチルまたは力刀・ホキシー（低級
アルキル）を表わし、Ｘけ臂黄、Ｐ素またけ基−８〇−
もしくけ−Ｓ　Ｏ２−を表わ１５、Ｙけ基−（ＪＴ−１
′／ｒは”ｌを表わし、Ｚは研黄斗たけセレンを衷わし
、Ｒ２は随時カルボキシ、ヒドロキシ、容易に加水分解
し得るアシルオキシＪｆｒ−けジメ千ルアミノで置換さ
れていてもよい低級アルキルを表わすか、或いけＲ２け
フェニルを表わ１−１そしてＲ３けイ氏級アルキル、フ
ェニル−（Ｃ２〜４−アルキル）または（Ｒ’−フェニ
ル）−（低級アルキル）を表わし、ここにＲ′は）Ｓロ
ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシを表わす、 の化合物の容易に加水分解し得るエステル並びに該エス
テルの酸付加塩及び該エステル壕だは酸付加塩の水和物
に関する。

「低級アルキル」女る用語は、単独または組合せにおい
て、炭素原子７個まで、好ましくは４個塘でを含む直鎖
状またけ分枝部状の低級アルキル基（例工ばメチル、エ
チル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソ
ブチル、５ｅＣ−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘプチ
ル）を表わす。

［低級アルコキシ−１なる用語は同様の意味を有する。

置換された低級アルキル基において、置換基はアルキル
基のいずれかの位置にあることができ、例えば１−カル
ボキシエチル、２−カルボキシエチル、１−力ルボキシ
−１−メチル−エチル、２−カルボキシ−１−メチル−
エチル、１−カルボキシ−１−メチル−〇−プロピル及
びカルボキシ−メチルである。１−力ルボキシ−１−メ
チル−エチルが好ましいカルボキシ−（低級アルキル）
基である。容易に加水分解し得るアシルオキシで置換さ
れたアルキルは例えばピバロイルオキシメチル、アセト
キシメチル、１−（ピバロイルオキシ）−エチル、１−
（エトキシカルボニルオキシ）−エチル等である。「ハ
ロゲン−１なる用語は好オしくけ塩素、臭素またはフッ
素を表わす。

式■の化合物の容易に加水分解し得るーＴステルとして
、小力くとも１個のカルボキシ＃３が容易（に加水分解
し得るエステル共の形で存在する式■の化合物であると
理解すべきである。赤かるエステル（Ｄ　例１ｒｉ　低
Ｒアルカノイルオキシアルキルエステル（例えばアセト
キシメチル、ピバロイルオキシ１７− メチル、１−アセトキシエチル及び１−ピバロイルオキ
シエチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシ
アルキルエステル（例えばメトキシカルボニルオキシメ
チル、１−エトキシカルボニルオキシエチル及び１−イ
ンプロポキシカルボニルオキシエチルエステル）、ラク
トニルエステル（例えばフタリジル及びチオアタリ２ル
エステル）、（低級アルコキシ）−（低級アルキル）エ
ステル（例えばメトキシメチルエステル）、随時・１０
ゲン、低級アルキルまたは低級アルコキシで置換されて
いてもよいフェニルエステル併びに低級アルカノイルア
ミノメチルエステル（例えばアセトアミドメチルエステ
ル）である。また他のエステル（例えばベンジル及びシ
アノメチルエステル）を用いることができる。該エステ
ルはモノエステル、ジエステルまたはトリエステルであ
ることができる。エステル形成は４−カルボキシ基また
はカル１８− ホキシー（低級アルキル）基Ｒ”並びにカルボキシ−（
低級アルキル）基Ｒ１をもつ化合物において生じる。

式■の化合物の容易に加水分解（〜得るエステルは有機
酸まだは無機酸によって付加塩を生じる。

かかる塩の例はハロゲン化水素酸塩（例えば塩酸塩、臭
化水素酸塩及びヨウ化水素酸廣）並びに他の無機酸塩例
えば硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等、アルキルスルホン酸
塩及びモノアリールスルホン酸塩例ｔ　はエタンスルホ
ン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
等、そして寸だ他の有機酸塩例えば酢酸塩、酒石酸塩、
マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩
、アスコルビン酸塩節である。

式■の化合物の容易に加水分解し得るエステル並びにそ
の酸付加塩を水和させることができる。

この水利は製造工程中に生じるか、吠いけ最初に無水の
生成物の吸湿性特性の結果として徐々に生じ得る。

本発明における生成物はシン−異性体型またはアンチ−
異性体型 或いはこれらの二つの型の混合物として存在することが
できる。シン−異性体型またはシン−異性体型を主体と
する混合物が好ましい。

上記のセファロスポリン誘導体は本発明に従えば、対応
するジカルボン酸、即ち式Ｉの化合物または該化合物の
塩を対応するエステル化に付し、必要に応じて、得られ
る生成物をＳ−酸化１〜、そして必要に応じて、得られ
る生成物を酸付加塩またけ水和物に、或いは該酸付加塩
の水和物に転化することによって製造するととができる
。　　。

−上記の方法に用いる式Ｉのカルボン酸は例えば（ａ）
　　’Ｒ’が水素またはメチルを表わし、そしてＹが基
−ＣＨ＝を表わす式■の化合物を製造するために、一般
式 式中、Ｒ１、Ｒ１１及びＸは上記の意味を有Ｌ、Ｒ１＋
は水素またはメチルを表わ１１、Ｈａｌは・・ロゲン原
子を表わし、そしてカルボキシ基は保護された状態で存
在するこ２１− とができる、 の化合物または該化合物の塩をチオ尿素またはセレノウ
レア（ｓｅｌｅｎｏｕｒｅａ）と反応させ、そして必要
に応じて、存在し得るカルボキシ保護基を開裂させるか
、 出）一般式 式中、Ｒ１，Ｒ２、Ｒ３、Ｘ、Ｙ及びｚは上記の意味を
有し、Ｒは開裂し得る保護基を表わし、そ（−でカルボ
キシ基は保護された状態で存在するととができる、 の化合物または該化合物の塩から保護１μＲ及び必要に
応じて、存在し得るカルボキシ保護基を開裂させるか、 ２２− （ｃ）　　一般式 すＶ 式中、Ｒ’　％　ＸＸ”及びＺけ上記の意味を有し、Ｑ
は１ｉｆＦ脱性基（”ｌｅａｖｉｎｇ　ｇｒｎｕｐ）を
表わし、そしてカルボキシ基は無機塩基寸たけ第三級有
機ｍ基との塩形成によって保護されていることができる
、 の化合物または該化合物の塩を水の存在下において一般
式 式中、Ｒ１及びＲ３は上記の意味を有する、のチオール
と反応させ、そして必要に応じて、存在し得るカルボキ
シ保護基を開裂させるか、（ｄ）　　一般式 式中、ＸＸＲ２及びＲ３は上記の意味を有し、そしてカ
ルボキシ基及び／またはアミン基は保護された状態で存
在し得る、 の化合物を式 式中、Ｒ１、Ｙ及びＺけトＬＦの意味を有する、 の活性化されたチオエステルと反応させ、そして必要に
応じて、存在し得るカルボキシ保護基を開裂させるか、
或いは （ｅ、）　　Ｘが基−８ｏ−または−８０，−を表わす
式Ｉの化合物を製造するために、Ｘが儲黄もしくは基−
８Ｏ−を表わす式■の化合物または該化合物の塩を酸化
する、 ことによって製造することができる。

必要に応じて、式■及び■の出発物質の３−位置に存在
するカルボキシ基を、例えばエステル化して容易に開裂
し得るエステル例えばシリルエステル（例えばトリメチ
ルシ１１ルエステル）を生成させることによって保瞬す
ることができる。寸た、このカルボキシ基は無機塩基ま
たは第三級有機ｍ基例えげトリエチルアミンとの塩生成
によって保護＋乙とともできる。

上記の方法（ａ）に用いる式■のハライドは、Ｒ１１が
メチルを表わす場合、例えば式）／′Ｉの化合物を一２
５一 般式 ％式％ 式中、Ｙはハロゲン原子を表わす、 の・・ロゲン化されたカルボン酸または核酸の反応性誘
導体と反応させることにより製造することができる。式
Ｘ■の・・ロゲン化されたカルボン酸は縮合剤（例えば
Ｎ、Ｎ’−二置換されたカルボジイミド、例えばＮ、Ｎ
’−ジシクロへキシルカルボジイミドまたはアゾリド化
合物、例えばＮ　、　Ｎ’−カルボニルジイミダゾール
もしくはＮ、Ｎ’−チオニルジイミダゾール）の存在下
において遊離型、酸塩化物本しくけ酸臭化物の如き酸・
・ライドの型、酸無水物例えば炭酸モノエステル（例え
ば炭酸モノメチルもしくは炭酸モノイソプロピル）によ
る酸無水物の型、或いは活性化されたエステ２６− ル例えばｐ−ニトロフェニルエステル、２．４−ジニト
ロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステルもしくはＮ−ヒドロキシフタルイミドエステルの
型のいずれかで用いられる。

この反応は一般に不活性有機溶媒例えば・・ロゲン化さ
れた炭化水素（例えばクロロホルム、ジクロロメタンま
たは四塩化炭素）、エーテル（例えばテトラヒドロフラ
ンまだはジオキサン）、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、水或いはこれらの混合物中で行われる
。反応温度は主に約−５０℃乃至」−４０℃、好寸しく
け約−１０℃乃至＋】０℃の範囲である。

Ｒ”が水素を表わす式１■の・・ライドシ１、式■の化
合物をジケテン及び対応する・・ロゲン（臭棄マたは塩
素）によって対応する一般式 ）（ 式中、Ｘ、Ｒ”　、Ｒ’及びＨａｌは上記の意味を有す
る、 の４−）・ロアセトアセトアミド誘導体に転化し、そし
てこの生成物をニトロ化剤で処理して製造することがで
きる。

上記の方法（ａ）による式■の・・ライドまだけその塩
とチオ尿素またはセレノウレアとの反応は好ましくは不
活性溶媒例えば低級アルカノール（例えばエタノール）
、低級ケトン（例えばアセトン）、エーテル（例えばテ
トラヒドロフランまたはジオキサン）、ジメチルホルム
アミド、ジメチルアセトアミド、水或いはとれらの混合
物中で行われる。

反応温度は一般に約θ℃〜６０℃、好ましくは室温の範
囲である。式■のハライドとして、クロライド、ブロマ
イド、フルオライドまたはアイオダイドを用いることが
でき、好ましくはクロライドまたはブロマイドを用いる
。式■の遊離酸または必要に応じてその塩を用いるとと
ができ、これによって上記式■の化合物の塩と同一の塩
が考えられる。

方法（ａ）を行った後、反応生成物に存在し得るカルボ
キシ基を必要に応じて開裂させることができる。保護基
がシリル基（シリルエステル）でアル場合、この基は、
反応生成物を水で処理するととによって、特に容易に開
裂させることができる。

カルボキシル基が塩生成（例えばト１１エチルアミン）
によって保護されている場合、仁の保護基の開裂は酸で
処理して行うことができる。この目的２９− に使用し得る酸は例えば塩化水素酸、硫酸、リン酸また
はクエン酸であることができる。

上記の方法缶）に用いる式■の出発物質における保護基
Ｒは例えば酸加水分解によって開裂し得る保護基（例え
ばｔ−ブトキシカルボニルオたはト１１チル）或いは塩
基性加水分解によって開裂し得る保Ｌｌ（例えばトリフ
ルオロアセチル）でアル。

好ましいＲ−保護基はクロロアセチル、ブロモアセチル
及びヨードアセチル、特にクロロアセチルである。後者
の保護基はチオ尿素で処理して開裂させることができる
。

式■の出発物質は例えば対応する７−アミノ化合物をＮ
−アシル化して、即も上記式■の化合物を一般式 式中、ＲＸＲ’　、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、 の酸まだは核酸の反応性官能誘導体と反応させ、そして
必要に応じて、存在］−得るカルボキシ保護基を開裂さ
せて製造することができる。

必要に応じて、式■の７−アミノ化合物に存在するカル
ボキシ基は、製造すべき式■及び■の出発物質に対して
上に述べた方法で保時することができる。式１■の化合
物のアミン基は例えばトリメチルシリルの如きシ１１ル
保Ｗ＠貫によって保ボ４することができる。

式■の酸の反応性官能性誘導体とｉ、て例えばハライド
（即ちクロライド、ブロマイド及びフルオライド）、ア
ジド、無水物、特に強酸との混合無水物、反応性エステ
ル（例えばＮ−ヒドロキシコ・・り酸イミドエステル）
及びアミド（例えばイミダゾリド）が考えられる。

式■の７−アミノ化合物と式■の酸オだはその反応性官
能誘導体との反応はそれ自体公知の方法において行うこ
とができる。かくして例えば、式■■の遊離酸を不活性
溶媒例えば酢酸エチル、アセトニトリル、ジオキサン、
クロロホルム、塩化メチレン、ベンゼンまたけジメチル
ホルムアミド中にて、ジシクロへキシルカルボジイミド
の如きカルボジイミドによって式■に対応する上記エス
テルの一つと縮合させ、続いてエステル基を開裂させる
ことができる。また、縮合剤と１．てカルボジイミドの
代りにオギサゾリウム塩（例えばＮ−エチル−５−フェ
ニル−インキサゾリウム−３７−スルホネート）を用い
ることもできる。

他の具体化例によれば、式■の酸の塩（例えばトリエチ
ルアンモニウム塩の如きトリアルキルアンモニウム塩）
を不活性溶媒（例えば上記溶媒の一つ）中にて上記の如
き式■の酸の反応性官能誘導体と反応させる。

更に他の具体化例によれば、式■の酸の酸ハライド、好
寸しくけクロライドを式■のアミンと反応させる。との
反応は好神しくけ酸結合剤の存在下において、例えば水
性アルカリ、好ましくは水酸化す）　１１ウムの存在下
において、捷だけアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリウ
ムの存在下において、或いはトリエチルアミンの如き低
級アルキル化されたアミンの存在下において行われる。

溶媒として、好ましくは随時テトラヒドロフランまだは
ジオキサンの如き不活性有機溶媒との混合物と（７て水
が用いられる。オだ、との反応は非プロトン性有機溶媒
例えげジメチルホルム−ｒミド、ジメチルスルホキシド
またはへキサメチルリン酸トリアミド中で行うこともで
きる。式■のシ１１ル化された出発物質を用いる場合、
この反応は無水媒質中で行われる。

３３一 式■の７−アミノ化合物と式■の酸またはその反応性官
能誘導体との反応は約−４０℃乃至室温間、例えば約０
〜１０℃の温度で有利に行うことができる。

Ｒがモノハロゲン化（例えばブロモアセチル、クロロア
セチルまたはヨードアセチル）されていない式■の出発
物質はチオール化によって、即ち一般式 （ 式中、Ｒ’　、Ｘ、Ｙ及びＺは上記の意味を有ｉ、Ｒ’
けＲと同様であるが、但しモノ・・ロゲン化されること
はできない、Ｑけ離脱性丼を表わし、そしてカルボキシ
基は無３４− 機塩基または第三級有機塩基との塩生成によって保護す
ることができる、 の化合物を水の存在下において式Ｖのチオールと反応さ
せ、そして必要に応じて、存在するカルボキシ保護基を
開裂させてｊＩＩＪ造することができる。

離脱性基Ｑとして、例えばハロゲン（例えば塩素、臭素
またはヨウ素）、アシルオキシ基（例えばアセトキシの
如き低級アルカノイルオキシ基）、低級アルキルスルホ
ニルオキシもしくけアリールスルホニルオキシ基例えば
メシルオキシもしくけトシルオキシ、またはアジド基が
考えられる。

式■の化合物と式■のチオールとの反応はそれ自体公知
の方法において、例えば水寸たけｐ　Ｉ−Ｔ値約６〜７
、好ま［、＜は６．５をもつ緩衝剤溶液中にて約４０℃
乃至８０℃間、有利には約６０℃の温度で行うととがで
きる。生じる式■の化合物におけるカルボキシ基は必要
に応じて（例えば塩生成またはエステル化によって）保
護することができる。

式■の７−アミン化合物は式 式中、Ｘは上記の意味を有し、Ｑは離脱性基を表わし、
そしてカルボキシ基は無機塩基まだは第三級有機塩基と
の塩形成によって保霞することができる、 の化合物から出発して、水の存在下において式■のチオ
ールとの反応によって製造することができる。この反応
は、式■の化合物と式■のチオールとの反応に対してす
でに述べた条件と同−争件下で行うことができる。また
、式■の化合物は、式■及び■の化合物の反応に対して
すでに述べ九条件と同一条件下で、弐Ｍの化合物及び式
ｖｌ！ｌの酸またけその反応性官能誘導体から出発して
製造することができる。

生じる式■の化合物のカルボキシ基及び／またはアミノ
基を必要に応じて、例えばカルボキシ基のエステル化も
しくは塩形成またはシリル化によって保護することがで
きる。

Ｙ−１）ｉ基−ＣＨ＝を表わし、そ【７てＺがセレンを
表わす式■め酸は、式ＴＩの出発物質とセレノウレアと
の上記の反応と同様の方法で、一般式％式％ 式中、Ｒ１及びＨａｌけ上記の意味を有１２、そしてＲ
６は低級アルキル、特にメチルまたけエチルを表わす、 ３７− の化合物をセレノウレアと反応させて製造することがで
きる。かくして得られる式 式中、Ｒ１及びＲ６は上記の意味を有する、の化合物を
続いてアミノ基に、好ましくは弐Ｒ−Ｈａｌの対応する
ハライドとの反応によって保護することができ、そして
生じる式 式中、ＲＸＲ’　及びＲ６は上記の意味を有する、 の化合物を、エステル基Ｒ６を開裂させるために、酸ま
たはアルカリによってケン化する。−！’ｌ＝＜ｔ、て
得られる式■の酸の反応性誘導体はそれ自体公知３８− の方法において製造される。

Ｙが９索を表わす式Ｖ＋＋＋の酸はヨーロッパ／トｌｒ
許第２７、５９９号に従って或いは（Ｚ；セレンの場合
）該特許と同様にして製造するととができる。

式■のチオ−・ルは対応するチオンとの互変異性平衝に
あり、そしてそれ自体公知の方法において、例えば２−
Ｒ２−チオセミカルバジドから、借級アルカノール（例
えばメタノール）及びシュウ酸ジーＲ３エステル中にて
アルカリ金Ｍ　低１ｐｔアルコレート（例えばナト１１
ウムメチレート）と共に沸騰させることによって製造す
るととができる。必要に応じて、２−Ｒｌ−チオ１・ミ
カルパジドをアセ）＝　ト’ｌルの如き不活性溶媒中に
て酸結合剤の存在下において対応するシュウ酸モノーＲ
３エステル酸・・ライド（例えばＰ廖化物）と共に加熱
１７、次いで縮合生成物を上記の如くｆ田級アルカノー
ル中のアルカリ金属低級アルコレートによって環化する
。必要に応じて、得られる４、５−ジヒドロ−１−Ｒ２
−５−チオキソ−ＩＨ−１，２，４−トリアゾール−３
−カルボン酸Ｒｓ−エステルをケン化（２、そして再エ
ステル化することができる。

−上記の方法ｒｂ）に従えば、弐■の出発物質における
アミノ保護Ｒを開裂させる。酸加水分解によって開裂し
得る保護基を好ましくは・・ロゲン化し得る低級アルカ
ンカルボン酸によって除去する。殊に、ギ酸またはトリ
プルオロ酢酸を用いる。この開裂は一般に室温で行われ
るガ、しかし・やや高温またはやや低温（例えば約Ｏ℃
〜＋４０℃の温度範囲）で行うととができる。アルカリ
性条件下で開裂し得る保ｎ共を一般に希釈水性苛性アル
カリによって０℃〜３０℃で加水分解する。クロロアセ
チル、ブロモアセチル及びヨードアセチル保護基は約０
〜３０℃でＰ性、中性またはアルカリ性媒質中のチオ尿
素によって開裂させることができる。水素添加分解的開
裂（例えばベンジル開裂）は望ましくなく、その理由は
、オキシム官能基が水素添加分解中にアミノ基に還元さ
れるためである。

存在し得るカルボキシ保護基は方法（ａ）に関して上に
述べた如き方法で開裂させるととができる。

とのカルボキシ保護基は保護基Ｒの開裂に対Ｉ−ですで
に述べた方法と同様にして開裂させることができる。

−Ｆ記の方法（ｃ）に用いる式■の出発物質は上記式■
の化合物からアミノ保護基Ｒ０を開裂させて得ることが
できる。この開裂け、式■の出発物質からアミノ保謀基
Ｒの上記開裂と同様の方法で行うことができる。

式■の化合物における〆を脱性薔Ｑとして、例えばハロ
ゲン（例えば塩素、臭紫またｉｔヨウ素）、アシルオキ
シ基（例えばアセトキシの如き低級ア−／１１− ルカノイルオキシ基）、低級アルキルスルホニルオキシ
もしくはアリールスルホニルオキシ基例工ばメシルオキ
シもしくはトシルオキシ、またはアジド基が考えられる
。

式■の化合物と式■のチオールとの反応はそれ自体公知
の方法において、例えば水またけｐＨ値約６〜７、好ま
しくは６．５の緩衝剤溶液中にて約４０℃乃至８０℃間
、有利には約６０℃の温度で行うことができる。存在し
得るカルボキシ保護基は方法（ａ）に関］−で上に述べ
た如き同様な方法で開裂させることができる。

上記の方法（ｄ）に用いる式■の活性化されたエステル
は式１彌のカルボンＰｃ上ｉ５の如く保護されていても
よい）から、トリフェニルホスフィンまたは亜リン酸ト
リ（低級アルキル）の存在下において、不活性有機溶媒
例えばアセトニ）　＋１ルまたは塩化メチレン中にて室
温で２，２′−ジチオビス４２− ベンゾチアゾールとの反応によって製造するととができ
る。続いての式■及び■の化合物の反応は好ましくけ不
活性溶媒または水との混合物中において（例えば塩化メ
チレン寸たは酢酸エチル中）、好ましくはトリエチルア
ミンの如き塩基の存在下においてほぼ室温で行われる。

次いで未だ存在するカルボキシ保護基は方法（ａ）に関
して上に述べた如くして開裂させるととができる。

上記の方法（ｅ）、Ｘが硫黄′＋たけＪ（ニーＳｏ−を
表わす式Ｉの化合物まだはその塩の酸化は有機寸たけ無
機酸化剤で処理して行われる。酸化剤として容易に酸ｔ
を付与する種々な化合物、例えば有機過酸化物例えば−
置換された有機過酸化物、例えばＣ，〜Ｃ４アルキルま
たはアルカノイルヒドロパーオキシド（例えばｔ−ブチ
ルヒドロパーオキシド、過ギ酸及び過酢Ｐ）並びにこれ
らヒドロパーオキシドのフェニル−置換された誘導体例
えばりとができる。必要に応じて、フェニル置換基は更
に低級基（例えばＣ１〜Ｃ４アルキルまたはアルコキシ
）、・・ロゲンまたはカルボキシ基（例えば４−メチル
過安息香酸、４−メトキシ過安息香酸、３−クロロ過安
息香酸及びモノ過フタル酸）をもつことができる。また
酸化剤として、種々な無機酸化剤、例えば過酸化水素、
オゾン、過マンガン酸塩例えば過マンガン酸カリウムも
しくけナトリウム、次亜塩素酸塩例えば次亜塩素酸す）
　ＩＩウム、力ｌ］〜ムモＬ　＜　Ｈアンモニウム、パ
ーオキシモノ硫酸及びパーオキシジ硫酸を用いることも
できる。

３−クロロ過安息香酸を用いることが好ま１．い。

この酸化は不活性溶媒、例えば非プロトン性不活性溶餅
例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、塩化メチレン
、クロロホルム、酢酸エチルモＬ　＜はアセトン、プロ
トン性溶媒例えば水、低級アルカノール（例えばメタノ
ールもしくハエタノール）または・・ロゲフ化し得る低
級アルカンカルボン酸（例えばギ酸、酢酸もしくはト１
１フルオロ酢酸）中で有利に行われる。この酸化は好ま
しくけ一２０℃乃至＋５０℃の温度範囲で行われる。

Ｘが値苛を表わす式■の出発物質またはその塩に関連し
２て酸化剤の等モル量またけその−やや過剰号を用いる
場合、Ｘが基−８Ｏ−を表わす式■の対応するスルホキ
シドが主としてイ１すられる。酸化剤の量が化学量論的
比の２倍寸に、けそれ」り上に増加＋、、、−Ｐｃ、ｍ
合、Ｘが基−８Ｏｔ−を表Ｊつ寸式■の対応するスルホ
ンを生じる。同様に、竺トル暇寸たけ多邪°の酸化剤で
処理することにより、対応するスルホキシドから式■の
フルホンを得ることが可能である。製造条件は木質的に
スルホキシドの製造と同一である。

４５− 得られる式■のカルボン酸を続いて塩に、例えば前記の
如き酸付加塩または塩基による塩に転化することができ
る。塩基による塩の例はアルカリ金属塩例えげナトリウ
ム及びカリウム塩、アンモニウム塩、アルカリ土金屈塩
例えばカルシウム塩、有機塩基による塩例えばアぞンに
よる塩（例えばＮ−エチルービペ１）ジン、フロカイン
、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジペソジルエチレンジ
アミン、アルキルアミンまたはジアルキルアミンによる
塩）並びにアミノ酸による塩例えばアルギニンまたはリ
ジンによる塩に転化することができる。

この塩はモノ−、ジーまたはトリー塩であることガでき
る。この堵はそれ自体公知の方法）７１−いて、例えば
式■のナルボン酸を有利（では液媒例えば水或いｕ有ｍ
溶媒例えばエタノール、メタノール、アセトン等中１（
で当量の所望の酸または塩基と反応させて製造される。

塩生廣を行う温度は臨界的４６− ではない。一般に温ＩＷは室温でネ）るが、１．かし１
だ室温よりもやや高温″＋たけ低温（例えば０℃乃至＋
５０℃範囲）であることができろ。

本発明に従い、式■のカルボン酸の容易に加水分１！ｉ
ｌ［ルエステル（モノエステル、ジエステル″＋たはト
リエステル）を製造するために、カルボン酸寸たけその
塩の一つを１凍しくけエステル基を含む対応する・・ラ
イド、１捷１くけアイオダイドと反応させる。この反応
は塩井、例えばアルカリ金属水酸化物イ、　Ｌ、　＜け
炭酸塩捷ヲ【けト１１工千ルアミンの如き有機塩基によ
って促］／巴へせ乙ζ入ができる。使甲するエステル化
剤の＋１に応１−て、モノエステル、ジ丁ステル捷たｕ
　）　ＩＩ　ｊステルＩｎられる。式■の酸の完全なエ
ステル化のために、１甘（、くけ過剰量の対応する・・
ライドな［Ｂい７、。

コノエステル化は好ｉｔ、＜け不活件有楼溶妙゛中ＩＦ
て、場合によっては水との混合物中で・行われ、かかる
不活性有機溶媒の例はジメチルアセトアミド、ヘキサメ
チルリン酸ト１１アミド、ジメチルスルホキシドまたは
好ましくはジメチルホルムアミドである。温度は姓甘し
くけ約Ｏ〜４０℃の範囲である。

得られるエステルを必要に応じてＳ−酸化するととがで
き、Ｘによって表わされる硫黄原子を基−８Ｏ−または
一８Ｏ２−に換え乙。この酸化は上記の方法で行うこと
ができる。

式■の化合物のエステルの酸付加塩及び水和物または核
酸付加塩の水利物はそれ自体公知の方法において製造す
ることができる；酸付加塩は例えば式■のナルボン酸の
エステルを有利には溶媒例えば水または有機溶媒（例え
ばエタノール、メタノール、アセトン等）中にて所望の
酸の当量と反応させるこふにより製造する。塩刑成を行
う温度は臨界的ではない。温度は一般に室温であるが、
しかしまたやや室温以上捷たけ以下（例えば０℃乃至＋
５０℃の範囲）であるととができる。

水和物の製造は通常製造過程中に自動的に起こるか、或
いは最初に無水の生成物の吸湿特性の結果として起こる
。水和物を調節！ｌＩ！Ｉ令するために、完全または一
部無水の生成物を浸った雰囲気下に（例えば約＋１０℃
乃至＋４０℃で）さらすことができる。

得られるシン／アンチ混合物を普通の方法において、例
えば再結晶才たｉｔ適当外溶Ｕもしくは溶渥混合物を用
いるクロマトグラフ法によって対応するシン及びアンチ
型に分割１トるととができる。

しφ１しなガら、本発明によるエステルは、シン−剤に
おける式■の出発物質を用いて、シソ−型で得ることが
１噂しい。

本発明によって：ＩＰ供される式Ｉの一１フルポン酸の
エステル並びに該ナルポン酸自体及び計化合物の４９一 対応する塩または水和物は抗生物活性、特に殺バクテ１
１ア活性を有する。とれらの化合物はグラム陽性バクテ
リア〔例えば連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏ−ｃｏｃｃ　
ｉ　）に対して、そしてβ−ラクタマーゼー生成ダラム
陰性病原菌例えば大腸菌（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯ
ｄｉ）、霊菌（Ｓｅｒｒａｔｉａ　ｍａｒｃｅｓｃｅｎ
ｓ）及び肺炎桿菌（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕｍ
ｏｎｉａｅ）を含めて、ダラム陰性バクテリアに対して
広いスペクトルの活性を有する。

本発明によって＃８供される式■のカルボン酸のエステ
ル並びに該ナルポン酸自体及び該化合物の対応する塩オ
たは水利物は伝染病の処置及び予防に用いることができ
る。成人に対しては、約０．１ｇ〜約４ｇ、特に約０．
２５．９〜約２ｇの１日当りの投薬量が考えられる。経
腸′＋たは非経腸役目が可能〒ある：式■の化合物の容
易に加水分解し得るエステル並びに対応する酸付加塩及
び水和物は、５０− このものが経腸（例えば経口）役付に適していると云う
利点を有している。

上記生成物の経口的殺菌剤活性をマウスについて生体内
試験に基づいて立証するととができる。

以後、治療投薬ｉ３ｙ　（ＣＴ）、。、ｐ、０１、ツク
／１（り）−：試験マウスの５［）％が生存する経口投
ｐｉ’ｌ−セ１を表→つす。

試験化合物 生成物Ａ：メチレン（６Ｒ，７’Ｒ，）−７−ｒ（Ｚ）
−２−（２−アミノ−４−チアゾ１）ル）−２−Ｃメト
キシイミノ）アートトアミ）”］−３−ｒ　ｒ　ｒ　５
−（メｌ−Ａ＝　シ゛／７　Ａ／ボニル）−２−ノ千ル
ー２１１−１．す。

４−トリアシー４・−゛トーイル］千フ（−〕メメチル
ー−８−オ・ソー５−チア−１−アリ８ビシクロｒ　４
’、　２．０　］−］タクト−９−エンー２−′！？ル
ボギシ〕トピバＩ／−ト。

生成物Ｂ：メチレン（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
ミノ）アセトアミ ド）−３−［［［５−（エトキシカル ボニル）−２−メチル−２）Ｔ−１，２゜４−トリアゾ
ール−３−イル〕チオ〕 メチル〕−８−オキソ−５−４アー１ −アザビシクロ［４，２，０］ナクトー２−エン−２−
カルボキシレートビバレ ート。

生成物Ｃ：　メ千しｙ（６Ｒ，７Ｒ，）−７−ｒ（７，
）−１，−（２−アミノ−・１−壬アゾ１）ル）２　　
（＞１トキシイミノ）アセトアミド：１−？、−（［［
２−エチル−５＝（メトキシカルボニルｌ−？、Ｔ（−
１゜２１４−）リアゾール−３−イル〕チ オ〕メチル〕−８−オセソー５−千７ −１−アザビシクロ〔４，２，０：１オクト−２−エン
−２−カルボキシレートビ バレート。

生成物Ｄ：メチレン（６Ｒ，７Ｒ１−７−（（Ｚ）−２
−（２−アミノ−４−チアゾ１１ル）−２−（メトキシ
イミノ）アセトアミ ド：］−３−〔Ｃｒ：　５−（メトキシカルボニル）−
２−（（（（ピバロイルオ キシ）メトキシ〕カルボニル〕メチル〕−２Ｈ−１、２
、４−１−リアゾール−３−イル〕峯オ〕メチル〕−８
−すＡ；ソー５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２、０
１−４−クトー２−ゴーンー２−リノルゼヤーシレート
ビバ１ノート。

生成物Ｅ：ノチレン（６Ｒ，７Ｒ１−７−ｒ’（Ｚ）Ｑ
　　（Ｑ−ブタノ−４−ブーアゾ１１ル）２（メトキシ
イぐ））ア−１，）アミ ５３− ド］−３−［（（５−（メトキシカル ボニル）−２−（ｎ−プロピル）−２ ＦＴ−１、２、４−）リアゾール−３−イル〕チオ〕メ
チル〕−８−オキソ− ５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２
−エン−２−カルボキシレ ートピバレート。

生成物Ｆ：メキレン（ｆｉＲ、７Ｔ？、）−７−ｒ（Ｚ
）２−（２−アミノ−４−チアゾリル） −２−（メ）ギシイタノ）アセ）　７　ミド’ｌ−３−
ＣＣ［：　５−（メトキシカルボニル）−２−フエ＝、
、ｎ／−２Ｈ−１＋２．４−）リアゾール−３−イセ〕
チ オ〕メチル〕−８−オキソ−５−テア −１−アザビシクロ（４，２，ｎ：１オクト−２−エン
ーＱ−六ＩＩ／−１′キシレートビバレート。

５４− 生成物Ａ、　　Ｂ、　ｎＸＥｙ＋びＦは少なくともセフ
ァレキシンと同様に無毒性である（２４時間後、マウス
におけるＬＤ、。ｐ、　ｎ、　：生成’ｌｉＡ、　Ｂ、
　Ｄ。

Ｅ及びＦに対してけ＞５０００ｗｉ／ＫｑＨセファレキ
シンに対しては１６００〜４５００■／Ｋｐ）。

本発明によって提供される生成物は薬剤として、例えば
経腸′！ｆたは非軒腸投りに適する薬剤用の有機または
無機の不活性担体物質例えば水、ゼラチン、アラビアゴ
ム、ラクトース、殿粉、ステアリン酸マグネシウム、タ
ルク、植物油、ポリアルキレングリコール、ａセリン等
との混合物として該生成物を含んでなる薬剤調製物の形
態で甲いることができる。薬剤調製物は固体の形態（例
えば佇剤、糖衣丸、少薬呼たけカプセル剤）＄、いけ液
体の形ＰＣ例ｊ−ば溶液、懸濁液すたは乳液）にするこ
とができる。必要に応じて、該調製物を無菌にすること
ができそしてまたは補助剤例えば保存剤、５６− ５５− 安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、浸透圧を変えるだめの
塩、麻酔剤オたは緩衝剤を含１せることかできる。寸た
調製物には更に他の治療的に価値ある物質を含ませると
とができる。

以下の実施例は本発明を六らに説１明するものである： 実施例１ メチレン（ＲＲ，，７Ｒ）−７−ｒ　（Ｚ）−７−（２
−アミノ−４−チアゾリル’）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド’：］−３−［［：　Ｃ５−メトキシカ
ルボニル）−２−メキルー２Ｈ−１，２゜４−トリアゾ
ル−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オギソー５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２−エン−
２−−＋１ルポキシレートビパレートの製造： （６Ｒ、７Ｒ）−７−１：（７，）−７−（２−アミノ
−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）５７− アセトアミド）−３−（［（５−メトキシカルボニル）
−２−メチル−２）Ｔ−１、２、４−）リアゾル−３−
イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−ア
ザビシクロ［４，２，０：］］オクトー２−エンー２−
カルボンのナトリウム塩５．９　ｊ；１をジメチルホル
ムアミドｌＯＱ＊ｔに溶解し、この溶液を０〜５℃にて
ピパロイルオセシメチルアイオダイド４．４８．ｐで処
理した。この混合物を９素通気しなから０〜５℃で３０
分間攪拌した。次に混合物を＊５００＋Ｒ／に注入゛、
酢酸工千ル各３００ｄで２回抽出した。合液した有機相
をＩ１１次水２ｏ０−で２回、５幅炭酸水素ナトリ♂ツ
ム水溶液２５０ｄで２回そして水２５９　ｍｅで洗浄し
、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下にて４０℃で濃縮！
、た。低沸点石油エーテルで処理ｊ７た後、沈殿した物
質を吸引炉別１７、低沸点石油エーテルで洗浄１２、真
空下にて一夜２０℃で＠燥し斧。ベージュ色の粗製の生
成物が得られ、このものを精製するだめに、溶離剤とし
て酢酸エチルを用いて、シリカゲルカラム」−でクロマ
トグラフィーにかけた。〔α：］％１ｌ−−１．ｆｉ６
．４°（Ｃ＝１．５０７、アセトン中）をもつ白色の表
題物質が得られた。微■分析及び核磁気共鳴吸収スペク
トルは示した構造式と一致した。

出臂１物質として用いた（６Ｔ？、、７Ｒ）−７−［（
Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メ
トキシイミノ）アセトアミド’］−３−［（（５−（メ
トキシリアルボニル）−２−ノチルー２Ｔ（−１、２、
４−１−リアゾル−；う−イノ１／〕チオ〕メチル〕−
８−十キソー５−イーアー１−アザビシクロ［４，２，
３］−’−クトー２−エンー２−′ノｌルボン酔のナト
リウム１ｘは次の如（して１１１１造−トるととができ
た： （ａ）、メチル４，５−ジヒドロ−チオメチル−５−千
オキソーＩＴ（−１、？　、４−）リアシー！レー３−
カルボキシレートの製造： １−メトキシオキザリル−２−メチル−チオセミカルバ
ジド１２．９９をメタノール２００ｍＪ中のす）　ＩＪ
ウム１．６ｇの溶液に加えた。との混合物を還流で４時
間沸騰さ辻た。０．５時間後に沈殿した物質を分離した
。母液を真空下にて４０℃で蒸発させた。残渣を水１０
０ｍ／に溶解し、濃塩酸で酸性１（シタ。これによって
分離した結晶から、水により再結晶後、融点１８８〜１
９０℃（分解）の無色の純メチル４，５−ジヒドロー１
−メチル−５−チオキソ−Ｉ　ＦＴ−１，、２、４−）
リアゾール−３−カルボキシレートを得た。

ｒｈ）　　（１’ｉＲ，，７Ｒ）−７−アミノ−３−（
（［５−（メトキシカルボニル）−２−メチル−２Ｈ−
１，２，４−）リアソ―ルー３−イル〕チオ〕メチル〕
−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［：４．２
．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸６０− の製造ニ アーアミノセファロスポラン酸２’１．２ｇをメチル４
．５−１ヒドロ−１−メチル−５−チオキソ−ＩＨ−１
、２、４−）リアゾール−３−カルボキシレート１８．
２ｇと共にアセトニトリル２５０ｍ１に懸濁させた。と
の懸濁液に三フッ化ホウ素ニーテラー）４２．６ｇを加
えた。との混合物を窒素通気しながら５０〜５５℃で３
０分間攪拌した。

次に混合物を２０℃に冷却し、水５５０−で処理し、ｐ
Ｈ値を流アンモニア水で３．５に調節した。

この混合物を０〜５℃で３０分間攪拌した。沈殿し７た
物質を吸引炉別し、順次水５００ｊＩＩＸ　′Ｉタノー
ル３ＱＱ＊／、アセトン３０（’ＩＭＩ及び低ｔｊｈ点
石油エーテル３　ｆｌ　Ｑ　ｍｌで洗浄し、真空下にて
一夜４５℃で乾燥１ツた。核磁気共鳴吸収スペクトルに
よれば示した構造式をもつベージュ舎の純表題物質が得
られた。

＝６１− （ｃ）　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［：　［（
５−（メトキシカルボニル）−２−メチル−２Ｈ−１，
２，４−トリアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］
オクト−２−エン−２−カルボン酸のトリメチルシリル
エステルの製造：（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−４
：［［：　５−（メトキシカルボニル）−２−メチル−
２ＥＴ−１。

２．４−）リアゾール−３−イル〕チオ〕ゾチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕
す〃トー２−エンー２−カルボンＰ２３．１２ｇを酢酸
エチＩし４８０ｍｚｆＣ＋腎濁させ、Ｎ、Ｏ−ビス−（
トリメチルシリル）−アセトアミド６０ｍで処理した。

直ヤ、に橙色溶液を生じた。ζ、の溶液を一１０℃に冷
却し、アシル化に必要になる寸で室温で貯ＲＬ、、た。

（ｄ）４−ブロモ−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−
オキソ−ブチリルクロライドの製造＝４−ブロモ−２−
（Ｚ）−メトキシイミノ−３−オキソ−酪酸１３．４４
ｇを塩化メチレン１８０ｍ１に溶解し、この溶液を０〜
５℃にて五塩化リン１２．４８．！ｉ’で処理した。こ
の混合物を０〜５℃で１５分間そして冷却せずに４５分
間柳、拌した。

（ｅ）　　（６Ｒ、７Ｒ）　−７−（４−プｏ　モー　
２−（Ｚ）−メトキシイミノ−３−オキソ−ブチ！レア
ミド：］−３−Ｃ（Ｃ５−（メトキシカルボニル）−２
−メチル−２Ｈ−Ｌｌ　、　２．４−）リアゾール−３
−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４，２，０）オクト−２−エン−２−カ
ルボン酸の製造： 節ｒｃｌ）で製造した酸塩化物溶液を一１０℃〜０℃で
約１５分間にわたり節（ｃ）でツ（造しだシリルエステ
ル溶液に滴下した。との混合物を０〜５℃で１時間そし
て２０℃で１時間攪拌した。次に混合物を攪拌しながら
酢酸エチル５００　ｄ及び水２５０ｍ１で処理した。水
相を分離し、黄色有機相を水苔５００　Ｉｌｌで３回洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下にて４０℃で十
分に濃縮した。エーテルで処理した後、沈殿した物質を
吸引戸別し、エーテル及び低沸点石油エーテルで洗浄し
、真空下にて２０℃で乾燥した。との物質を酢酸エチル
／エーテルから１回再沈殿させた。〔α〕＾＝−１２９
，６゜（Ｃ＝１、アセトン中）をもつ白色無定形の表題
の純物質が得らハ、だ。核磁気共鳴吸収スペクトルは示
した構造式と一致した。

（ｒ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−（’（Ｚ）　−２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド）−３−［［［５−（メトキシイミノ、
＝＝　ｎ／）　−’ｌ−メチルー２Ｔ（−１、２、４−
トリアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］６４− オクトー２−エン−２−カルボン酸のナトリウム塩の製
造： （６Ｒ，７Ｒ）　−７−（４−ブロモー２−　（Ｚ）−
メトキシイミノー３−オキシーブチリルアミド〕−３−
［：　（Ｃ５−（メトキシカルボニル）−２−メチル−
２１（−１、２、４−）リアゾール−３イル〕チオ〕メ
チル〕−８−オ＾−ソー５−チアー１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸１２．
４２９をエタノール１７Ｑｍｌ及びメタノール１７（１
＊／の混合物に溶１曹し、チオウレ゛ア３．１５ｇで処
理した。との混合物を２０℃で４５分間攪拌し、メタノ
ール８　（１’Ｏｍｌで希釈し、酢酸エチル中の２−エ
チルカプロン酸ナトリウムの２Ｎ溶液３　Ｑ　ｍｌで処
理した。この混合物に活性炭５ｇを加え、２０℃で３０
分間攪拌した。次に混合物を、炭素を分離するだめに、
たてみそのある濾紙を通して濾過しだ。淡黄色のろ液を
エタノ６５− −ル２００−で処理し、真空下にて４０℃で十分に濃縮
した。これによって沈殿した物質を吸引戸別し、エタノ
ール及び低沸点石油エーテルで洗浄し、高真空下にて一
夜４５℃で乾燥した。〔α〕２５＝−３５，９°（ｃ−
１、水中）をもつ表題の純粋な物質が得られた。微量分
析及び核磁気共鳴吸収スペクトルは示した構造式と一致
した。

実施例２ メチレン（６Ｒ、７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ　’）　−２−（
２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ
）アセトアミド）−３−１：　（Ｃ５−（エトキシカル
ボニル）−２−メチル−２Ｈ−１，２，。

４−トリアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２゜０〕オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレートの製造
： （６Ｒ、７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ　）　−２−（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド）−３−Ｃ（（５−（エトキシカルボニル）−２
−メチル−２Ｈ−１、２、４−）リアゾール−３−イル
〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ（４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン
酸のナトリウム塩５ｇをジメチルホルムアミド８９ｍ１
に溶解し、この溶液を０〜５℃でビバロイルオキシ、メ
チルアイオダイド３．７ｇを処理した。との混合物を０
〜５℃で１時間攪拌し、次いで水５０Ｑｍ／に注へ゛、
酢酸エチル２５９ｍ／で２回抽出した。合液した有機相
を順次水２５０ｓ＋／、５’ｌ炭酸水紫ナトリ・クム水
溶液２５９　綱ｌで２回そして水２５０　＊ｔで洗浄シ
フ、硫酸ナトリウム塩ヒで乾燥し、真空下にて十分に濃
縮した。低沸点石油エーテルの添加後、粗製の無定形の
沈殿した物質を吸引戸別し、低沸点石油エーテルで洗浄
し、真空下にて一夜２０℃で乾燥した。

ベージュ色の粗製の生成物が得られ、このものを精製す
るために、シリカゲルカラム（０，０４−０−０６３１
１１１１％　　３００　ｇ、ベッド高さ：３０ｃｒｎ１
ベッド直径：６ｍ）上で、溶離剤として酢酸エチルを用
いて０，２気圧の圧力下で並びに約１時間の滞留時間で
フラッシュクロマトグラフィーにかけた。

各２０〜３９＊／の６０フラクシヨンを捕集した。

純生成物を含むフラクション２１〜３０より、蒸発及び
酢酸エチル／石油エーテルから再結晶後、［α］”＝−
１３３，５°（ｃ＝１．０７、アセトン中）をもつ白色
無定形の表題の純粋々物質を得た。

微量分析及び核磁気共鳴吸収スペクトルは示した構造式
と一致した。

出発物質として用いた（６Ｒ，７Ｒ）　−７−（（Ｚ）
−２−（２−ブタノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ）アセトアミド）−３−（（（５−（エトキシ
カルボニル）−２−メチル６８− 一２Ｈ−１、２、４−トリアゾール−３−イル〕チオ〕
メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸のナト
リウム塩は次の如くして製造することができだ： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［４−プロモー２−（Ｚ）−メト
キシイミノ−３−オキソ−ブチルアミド〕−３−（［（
５−（エトキシカルボニル）−２−メチル−２Ｈ−１、
２、４−）リアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２，０’
：ｌオクト−２−エン−２−カルボン酸（実施例１と同
様にして製造しだもの９．０８９をエタノール２００肩
ｔに溶解Ｅ７、との溶液をチオ尿素２．２５９で処理し
た。仁の混合物を２０℃で１時間攪拌し、メタノール３
ｎＯＷ／及び活性炭２，５Ｉを加えた。この混合物を２
０℃で更に３０分間攪拌した。炭素を分離するために、
６９− との混合物をたてみそのある濾紙を通して濾過しだ。酒
液をエタノール５００　ｍｌで処理し、真空下にて４０
℃で十分に濃縮した。これによって沈殿した物質を吸引
炉別し、順次エタノール、エーテル及び低沸点石油エー
テルで洗浄し、高真空下にて一夜４５℃で乾燥した。〔
°α）２Ｂ＝　３１°（ｃ＝１、水中）をもつベージュ
色の表題の純粋な物質が得られた。微量分析及び核磁気
共鳴吸収スペクトルは示した構造式と一致した。

実施例３ メチレン（ｆｉＲ、７Ｒ）−７−〔（Ｚ　）−２−（２
−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−Ｃ（［２−エチル−５−（メトキ
シカルボニル）　−２Ｈ−］、Ｑ、。

４−トリアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ（４，２゜０）オク
ト−２−エン−２−カルボキシレートピバレートの製造
： （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
−３−ＣＣ［：　２−エチル−５−（メトキシカルボニ
ル）　−２）Ｔ−１、２、４−１リアゾール−３−イル
〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０’：ｌオクト−２−エン−２−カル
ボン酸のナトリウム塩６．０４．！ｉ’をジメチルホル
ムアミド１００１／に溶解し、との溶液を０〜５℃でビ
パロイルオへ・ジメチルアイオダイド４．４８ｇで処理
した。との混合物を窒素通気しなから０〜５℃で１時Ｉ
旧！ＩＦ拌し、次に水５０　Ｑ　ｙｎｌに注ぎ、酢酸エ
チル各３００Ｍｔで２回洗浄した。合液した有機相を順
次水２５０　Ｔｉｔで２回、５係炭酔水素ナトリｆｒム
溶液？５　Ｑ　ｗｅで２回そして水で洗浄し、硫酸ナト
リ・シム上で乾燥し、真空下にて４０℃で十分に濃縮し
た。低沸点石油エーテルを加えた後、粗製の生成物が沈
殿した。

ベージュ色の無定形物質が得られ、とのものを精製する
ために、シリカゲルカラム（０，０４〜０．０６３回ｗ
ｓ　　３００ｇ、ベッド高さ：３０ｍ、ベッド直径：　
６　ｃｍ　）上で、溶離剤として酢酸エチルを用いて０
．１〜０．２気圧下で約１時間フラッシュクロマトグラ
フィーにかけた。純生成物を含むフラクションより、蒸
発及び酢酸エチル／低沸点石油エーテルから再結晶後、
〔α）”＝−１３１゜（ｃｍ０．９２、アセトン中）を
もつ白色の無定形の表題物質を得た。微量分析及び核磁
気共鳴吸収スペクトルは示した構造式と一致した。

出発物質として用いた（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−
２−（２−ア・ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキ
シイミノ、）アセトアミド）−３−（［［：　２＝：ｒ
−ｆルー５−（メトキシカルボニル）−２Ｈ−１、２、
４−）リアゾール−３−イル〕チア　２− オ〕メチル〕−８−オキソー５−チア−１−アザビシク
ロ〔４，２，０）オクト−２−エン−２−カルボン酸の
ナトリウム塩は次の如くして製造することができた： （ａ）　　（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−３−〔（［２
−エチル−５−（メトキシカルボニル）−２）Ｔ−１，
２，４−）リアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８
−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［：４．２．０
］オクト−２−エン−２−カルボン酸の製造ニ アーアミノセファロスポラン酸１３．６９を、仝素通気
しながら、且つ水分を排除１７ながら、メチル１−エチ
ル−４，５−ジヒドロ−５−チオキソ−Ｉ　Ｈ−１、２
、４−）リアゾール−３−ヲ１ルポキシレート（実施例
１と同様にして製造したもの）１０．３ｇ及び三フッ化
ホウ素工−テレート２１．３ｇと共にアセトニトリル１
２５ｍ／中にて５０〜７３− ５５℃で１時間攪拌した。この混合物を２０℃に冷却し
、これに水２５０ｄを加え、濃アンモニアによってＩ）
Ｈ値を３．５に調節した。。０〜５℃で０．５時間攪拌
した後、沈殿した物質を吸引炉別し、水２５０　ｍｌ、
メタノール２５０８１．アセトン２５０ｍ１及び低沸点
石油エーテル２５　Ｑ　ｙｎｌで洗浄し、高真空下にて
一夜４５℃で乾燥した。表題の純粋ガ物質が得られ、と
のものの核磁気共鳴吸収スペクトルは示した構造式と一
致した。

（ｂ）　　２−ペンズチアゾリルチオ２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ
−アセテートの製造： ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（Ｚ）−メ
トキシイミノ酢酸（無水物、メタノーク約５係含有）６
４．８ｇ及び？、′、２−ジチオービスーベンゾチアゾ
ール１１２．５．９をアセトニトリル１．８ｔに懸濁さ
せ、との懸濁液を攪拌しながらＮ−メチルモルホリン４
０．４　ｍで処理した。得られた懸濁液を３０℃に加温
し、亜リン酸トリエチル６４．８Ｎ／で６０分以内に処
理した。次に懸濁液を３０℃で６０分間そして０℃で６
０分間攪拌した。生成物を吸引戸別し、アセトニトリル
、次にエーテルで洗浄し、真空下にて３５℃で乾燥した
。

融点１４０℃の表題の物質が得られた。

（ｃ）　　（６Ｒ，７Ｒ，）−７＝（（Ｚ）　　２　　
（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
ノ）アセトアミド）−３−［：Ｃ［２−エチル−５−（
メト昇ジカルボニル）　−２ＴＩ−１、２、４−トリア
ゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］］オクトー２−
エンー２−カルボンのナトリウム塩の製造： （ｆｉＲ，７Ｒ）−７−アミノ−３−［［［２−エチル
−５−（メトキシカルボニル）−２１Ｔ−１゜２．４−
）リアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ
−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−
２−エン−２−カルボン酸８．９９Ｊｉｌジクロロメタ
ン２２５　ｍｌに懸濁させ、この懸濁液をトリエチルア
ミン３．１５ｍで処理し、直ちに溶液を生じた。この溶
液に２−ペンズチアゾリルチオ２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセ
テート１１．８ｇを加えた。この混合物を２０℃で３時
間攪拌した。暗色の溶液をたてみぞのある濾紙を通して
濾過し、少量の不溶性物質を除去した。Ｐ液をメタンス
レホン酸１．４３ｍで処理し、とれによってセファロス
ポラン酸は沈殿しなかった。酢酸エチル中の２−エチル
カプロン酸ナトリウムの２　Ｎ溶液３０ｍの添加後、ナ
トリウム塩としてセファロスポリンが沈殿したが、吸引
済遇することはできなかった。とれにメタノール６ｏｏ
ｓｔ及びエタノ−７６− ル６００ｍ１を加え、溶液を生じた。活性炭５ｇを加え
た後、との混合物を２０℃で３０分間攪拌した。たてみ
そのある濾紙で濾過した後、ろ液を真空下にて４０℃で
十分に濃縮した。エタノールと共にくり返し蒸発させた
後、沈殿した物質を吸引炉別し、エタノール及び低沸点
石油エーテルで洗浄し、真空下にて一夜４０℃で乾燥し
た。表題の物質に加えて、２−（２−アミノ−４−チア
ゾリール）−２−（Ｚ）−メトギシイミノー酢酸ナトリ
ウムを含む粗製の生成物が１１Ｌられた。精製するため
に、この粗製の生成物をメタノール２００　ｗａｇに溶
解した。この溶液をエタノール８００　ｍｌで希釈ｌ〜
、真空下にて４０℃で十分に濃縮した。これによって沈
殿した物質を吸引戸別し、エタノール、エーテル及び低
沸点石油エーテルで洗浄１７、高真空下にて一夜４５℃
で乾燥した。〔α〕＾＝−３１，９゜（ｃ＝１．０．水
中）をもつ表題の純粋刃物質が得７７− られ、このものは微量分析及び核磁気共鳴吸収スペクト
ルによれば、メタンスルホン酸ナトリウム塩１モル及び
エタノール０，２５モルを含有していた。

実施例４ メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセ
トアミド〕−３−（（Ｃ５−メトキシカルボニル）−２
−ブチル−２Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−イル
〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２゜０）オクト−２−エン−２−カルボキ
シレートピバレートの製造： （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノ−４
−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド
：］−３−（［：　（５−（メトキシカルボニル）−２
−ブチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル
〕チオ〕メチル〕−８−オキンー５−チア−１−アザビ
シクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン
酸のすトリウム塩６．３２９をジメチルホルムアミド］
ＯＱｍｌに溶解し、この溶液な０〜５℃にてピパロイル
オキシメチルアイオダイド４．４８９で処理した。この
混合物を窒素通気しなから０〜５℃で１時間攪拌１〜、
水５００１ｎｔに注へ゛、酢酸エチル各３００肩ｌで２
回抽出した。合液した酢酸エチル抽出液を順次水苔２５
０　ｍ／で２回、５係炭酸水素ナトリ＾ム水溶液各２回
及び水２５０　ｍｌ！で洗浄し、硫酸→−トリウム上で
乾燥し、真空下にて４０℃で十分に濃縮した。

低沸点石油エーテルの添加後、沈殿しゾこ生成物を吸引
炉別し、低沸点石油ニーデルで洗浄し、真空下にて一夜
９５℃で乾燥した。粗製の生成物が得られ、とのものを
溶離剤とＬ２て酢酸エチルを用いてシリカゲル上でフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーによって精製した。酢
酸エチルと低沸点石油エーテルから沈殿させた後、〔α
〕”　＝−１２３，８゜（ｃ＝０．９３５アセトン中）
をもつ白色無定形の表題の純粋な物質が得られた。核磁
気共鳴吸収スペクトル及び微量分析は示した構造式と一
致した。

出発物質として用いた（　６Ｒ，７Ｒ）−７−［：（Ｚ
）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メト
キシイミノ）アセトアミド〕−３−Ｃ（［５−（メトキ
シカルボニル）−２−ブチル−２Ｈ−１、２、４−）リ
アゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オギソー５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−２−カルボン酸寧ナトリウム塩は次の如くして製
造することができたニ ブチルヒドラジンシュウ酸塩２６．７９を水５００ｄに
溶解し、ロダン化カリウム１４．５５．９及び３Ｎ水酸
化ナトリウム５０ｍ１で処理し、混合物の８０− ｐＨ値は約５に上昇した。約３０ｆＨ＆、との透明な溶
液を真空下にて４５℃で蒸発させ、トルエン２５０１及
びエタノール２５０窮／の混合物と共に１回蒸発させた
。残渣をエタノール１００１ｊに採り入れ、固体分を吸
引炉別し、エタノールで洗浄し、そしてすてた。ろ液及
びエタノール洗液を真空下にて５０℃で蒸発乾固させた
。生じたシロップを還流条件及び水−分離下にてトルエ
ン１００ｍ１中で４５分間加熱した。２０℃に冷却後、
沈殿した物質を吸引炉別し、次に水１５０ｍ１から再結
晶し、真空下にて５０℃で乾燥した。融点９０〜９２℃
の白色結晶として２−ブチルチオセミカルバジドが得ら
れた。微量分析及び核磁気共鳴吸収スペクトルは示１〜
だ構造式と一倖した１、（６Ｒ，７Ｒ）−７−アミノ−
３−〔〔〔５−（メトキシカルボニル）−２７’チル−
２８−１゜２．４−トリアゾール−３−イル〕チオ〕メ
チル〕８１− −８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ〔４゜２．
０〕オクト−２−エン−２−カルボン酸１７．１１をメ
タノール２０　［１ｗｒｌに懸濁させ、この懸濁液をト
リエチルアミン５．５７ｍで処理した。生じた溶液に２
−ペンズチアゾリルチオ２−（２−アミノ−チアゾール
−４−イル）−２−（Ｚ）−メトキシイミノ−アセテー
ト１５．３６．！ｉ’を加え、この混合物を２０℃で２
時間攪拌した。３０分後にすでに溶液と々っていた。こ
れに活性炭５ｇ及び酢酸エチル中の２−エチルカプロン
酸ナトリウムの２Ｎ溶液５Ｑｍｌを加えた。次にとの混
合物を２０℃で１５分間攪拌し、たてみそのある濾紙を
通［７て濾過し′ｒｒ、。未だ着色しているＰ液をエタ
ノールで１５００ｍｌに希釈し、たてみそのある濾紙を
用いて少量の無定形沈殿物質を炉別）７た。Ｐ液を真空
下にてＡＯ℃で容量約４００Ｈに濃縮！、た。沈殿した
物質を吸引炉別し、エタノール及び低沸点石油エーテル
で洗浄し、高真空下にて一夜４５℃で乾燥した。〔α）
”＝−３９，７°（ｃ＝１、水中）をもつ（６Ｒ，７Ｒ
）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−アミノ−４−チアゾリル
）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）　−’（−
［ＣＣ５−（メトキシカルボニル）−２−ブチル−２Ｈ
−１，２，４−トリアゾール−３−イル〕チオ〕メチル
〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［：４．
２．０］オクト−２−エン−２−カルボン酸のナトリウ
ム塩が得られ、とのものの核磁気共鳴吸収スペクトルは
示した構造式上一致した。

２−ブチルチオセミカルバジド３７ｇをアセトニ）　Ｉ
Ｊル５ＱＯａ／に溶解し、炭酸水紫す）　ＩＪウム４２
．３．９で処理した。アセトニトリル５０１中のモノメ
チルオギザリルクロライド２６．２５ｍ１の溶液を５０
〜５５℃で３９分間にわたり滴下した。

この混合物を５１−５５℃で更に３０分間攪拌し、２０
℃に冷却し、塩を炉別した。橙色のろ液を真空下にて４
０℃で蒸発させ、十分に排出させた。

橙色の樹脂としてメチルＮ−（２−ブチル−３−チオセ
ミ力ルパジド）オキザメートが得られ、このものの核磁
気共鳴吸収スペクトル及び赤外線吸収スペクトルは示し
た構造式と一致した。濃式化するために、メタノール３
００−中の該化合物６０ｇの溶液をメタノール３００−
中のナトリウム５．７８．９の溶液で処理した。次に混
合物を還流下で３０分間沸騰させ、２０℃に冷却し、真
空下にて４０℃で約２００　ｍｔの容量に濃縮した。く
れによって晶出した物質を吸引濾過によって分離した。

母液を真空下にて４５℃で蒸発乾固させ“た。

残渣を水２５０１１１に溶解１〜、との溶液を２５係塩
酸３９ｍ／で処理した。この混合物を２０℃で１０分間
攪拌した。とれによって分離した橙色の結晶を吸引炉別
し、少量の水で洗浄し、真空下にて８４− ４０℃で乾燥した。橙色の粗製の生成物が得られ、この
ものを精製するために、溶離剤としてジクロロメタンを
用いてシリカゲルカラム」二でクロマトグラフィーにか
けた。主生成物を含むフラクションを留め、真空下にて
４０℃で約１００１ｊＫ濃縮した。低沸点石油エーテル
の添加後、物質が晶出した。この物質を吸引炉別し、低
沸点石油で洗浄し、真空下にて一夜４５℃で乾燥した。

融点１０６〜ｂ ヒドロ−５−チオキソ−１，Ｈ−１、２、４−）リアゾ
ール−３−カルボキシレートが得られた。

７−アミン＋７アロスボラン酸３０＆をメチル１−ブチ
ル−４，５−ジヒドロ−５−チオキン−ＩＨ−１、２、
４−トリアゾール−３−カルボキシレート２ｆｉ、９ｇ
と共にアセトニトリル２００１に懸濁させ、との懸濁液
を三フッ化ホウ素−アセトニトリル錯体（ＢＦＭ約１９
係）１２０．５１　　で処８５− 理した。との混合物を窒素通気し且つ水分を排除し々か
ら、５０〜５５℃で１時間攪拌し、１０℃に冷却し、水
１３０１で処理し、濃アンモニアでｐＨ値１．７に調節
し、実質的に純粋な物質が沈殿した。これに水３７０ｍ
を更に加え、混合物のｐＨ値を濃アンモニアで３，５に
調節し、物質が沈殿した。１０℃で１５分間攪拌した後
、沈殿物を吸引炉別し、水５ｏｏｍｔ、　メタノール５
ｏｏ＊ｚ。

アセトンＦ１００　Ｎ／及び低沸点石油ニー子ル５［１
０ｍ１で洗浄し、真空下にて一夜４０℃で乾燥した。

純粋々（６Ｒ，，７Ｔ？、）−７−アミノ−３−（［：
　［５−（メトキシカルボニル）−２−プ千ルー２Ｈ−
１，２，４−）リアゾル−３−イル〕チオ〕メチル〕−
８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［：４．２．
（１）オクト−２−エン−２−カルボン酸が得られ、と
のものの核磁気共鳴吸収スペクトルは示した構造式と一
致した。

実施例５ 実施例１と同様にして次のものが得られた：メチレン（
６Ｒ，７Ｒ）　−７−Ｃ（Ｚ）−２−アミノ−４−チア
ゾリル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド）−３
−４：（Ｃ５−（メトキシカルボニル）−２−［：　［
：　Ｃ（ヒバロイルオキシ）メトキシ〕カルボニル〕メ
チル）−２Ｈ−１，２゜４−トリアゾール−３−イル〕
チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−アザビシ
クロ［４，２゜０〕オクト−２−エン−２−カルボキシ
レートビバレート、白色無定形粉末、〔α：）　２Ｇ　
＝＝　　（１６，４゜（ｃ＝０．９３２、アセトン中）
。

メチレン（６Ｒ、７Ｒ）−７−［（Ｚ　）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド）−３−（（Ｃ５−（メトキシ９フルボニル
）−２−（ｎ−プロピル）−２Ｈ−１、２、４−トリア
ゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ（４，２，０）オクト−２−エ
ン−２−カルボキシレートピバレート、白色無定形粉末
、〔α〕２０＝−１２０°（ｃ＝＝１．アセトン中）。

メ−ｔｖ７（６Ｒ，７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２−（２−
アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミノ）ア
セトアミド）−３−ＣＣＣ５−（メトキシカルボニル）
−２−フェニル−２Ｈ−１゜２．４−）リアゾール−３
−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ〔４゜２．０〕オクト−２−エン−２−カ
ルボキシレートビバレート、白色無定形粉末、〔α）　
％Ｏ＝−８３゜（ｃ＝１．０４３、アセトン中）。

上２化合物の核磁気共鳴吸収スペクトル及び微量分析は
示した構造式と一致した。

実施例６ 次の成分を含む抱合せゼラチンカプセル剤ヲ８８− 普通の方法で製造した： メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７− （（Ｚ　）−２−（２−アミノ− ４−チアゾリル）−２−（メト キシイミノ）アセトアミド〕− ３−［（（５−（メトキシカル ボニル）−２−メチル−２Ｈ− １，２，４−）リアゾール−３ 一イル〕チオ〕メチル〕−８− オキソ−５−チア−１−アザビ シクロ〔４，２，０）オクト−２− エン−２−カルホキシレートビ バレート　　　　　　　　　　　　　　　５（１０＃ル
ビスコール（Ｌｕｖｉｓｋｏ＋） （水溶性ポリビニルピロＩＪ）”ン’）　　　　　２０
ｍ１＋マンニトール　　　　　　　　　　　　　　２０
１１ｑタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１５■ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　２■
５７Ｔｎｇ ８９− 実施例７ 次の組成の錠剤を普通の方法で製造しｆＣ＝メチレン（
６Ｒ，７Ｒ）−７− ［（Ｚ）−２−（２−アミノ− ４−チアゾリル）−２−（メト キシイミノ）アセトアミド〕− ３−［ＣＣ３−（メトキシカル ボニル）−２−メチル−２Ｈ− １，２，４−トリアゾール−３ 一イル〕チオ〕メチル〕−８− オキソ−５−チア−１−アザビ シクロ［４，２，０］オクト−２− エン−２−カルポギシレートビ バレート　　　　　　　　　　　　　　　　２５０１ｎ
ｇラクトース　　　　　　　　　　　　　　　　７０１
Ｎｉトウモロコシ殿粉　　　　　　　　　　　　６５■
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　１０■ステ
アリン酔マグネシウム　　　　　　　　　５ｍｇ４００
■ 活性物質、ラクトース、ポリビニルピロリドン及びトウ
モロコシ殿粉４０重量部によって普通の方法で顆粒を製
造した。との顆粒を残りのトウモロコシ殿粉２５重量部
及びステアリン酸マグネシウム５重量部と混合し、この
混合物を圧縮１７て錠剤にした。

特許用Ｍ、Ｋ　人　　エフゆホフマン・う・ロシュ・ラ
ント・コンパニー・アクチェ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 式中、Ｒ１は水素、メチルまたはカルボキシ−（低級ア
   ルキル）を表わし、Ｘは硫黄、酸素または基−８ｏ−も
   しくは一８Ｏ２−を表わり、　Ｙけ基−ＣＨ＝または窒
   素を表わ］−１Ｚけ硫黄またけセレンを表わし、Ｒ２け
   随時カルボキシ、ヒドロキシ、容易に加水分解し得るア
   シルオキシまたはジメチルアミノで置換されていてもよ
   い低級アルキルを表わすか、或いはＲ２はフェニルを表
   わし、そしてＲ３け低級アルキル、フェニル−（Ｃ，〜
   ４−アルキル）’！＊は（Ｒ４−フェニル）−（低級ア
   ルキル）を表わし、ここにＲ′はハロゲン、低級アルキ
   ルまたは低級アルコキシを表わす、 のセファロスポリン誘導体の容易に加水分解し得るエス
   テル並びに該エステルの酸付加塩及び該エステルまたは
   酸付加塩の水和物。 ２、Ｒ２が随時カルボキシ、ヒドロキシ、容易に加水分
   解し得るアシルオキシまたはジノチルアミノで置換され
   ていてもよいイ氏級アルキルを表わす特許請求の範囲第
   １１１１記載のエステル。 載のエステル。 ４、　　Ｒ”がｎ−ブチル、ヒドロキシメチル、ジメチ
   ルアミノメチルまたはピバロイルオキシメチルを表わす
   特許請求の範囲第２または３項記載のエステル。 ５、　　Ｘが硫黄を表わす特許請求の範囲第２〜４項の
   いずれかに記載のエステル。 ６、　　Ｘが基−８Ｏ−を表わす特許請求の範囲第２〜
   ４項のいずれかに記載のエステル。 ７、　　Ｙが基−ＣＨ−を表わす特許請求の範囲第２〜
   ６項のいずれかに記載のエステル。 ８、　　Ｙが９素を表わす特許請求の範囲第２〜６項の
   いずれかに記載のエステル。 ９、　　Ｚが硫黄を表わす１１１′？許請求の範囲第２
   〜８項のいずれかに記載のエステル。 １０、Ｒ’　が水少を表わす特許請求の範囲第２〜９項
   のいずれ≠）に記載のエステル。 Ｔ１．Ｒ’がメチルを表わす特Ｆ？’ｌ−請求の範囲第
   ２〜９項のいずれかに記載のエステル。 １．２．Ｒ’がカルボキシメチルを表わす特許請求の範
   囲第２〜９項のいずれかに記載のエステル。 １３、Ｒ”が１−力ルポキシ−１−メチル−エチルを表
   わす特許請求の範囲第２〜９項のいずれかに記載のエス
   テル。 １４、Ｒ３がメチルを表わす特許請求の範囲第２〜１３
   項のいずれかに記載のエステル。 １５、Ｒ”がエチルを表わす特許請求の範囲第２〜１３
   項のいずれか１て記載のエステル。 １６、Ｒ”がメチルを表わす特許請求の範囲第２〜１５
   項のいずれかに記載のエステル。 １７、Ｒ１がエチルを表わす牡許請求の範囲第２〜１５
   項のいずれかに記載のエステル。 １８、Ｒ”がｎ−プロピルを表わす特許請求の範囲第２
   〜１５項のいずれかに記載のエステル。 １９、Ｒ２がカルボキシ−メチルを表わす特許請求の範
   囲第２〜１５項のいずれかに記載のエステル。 ２、特許請求の範囲第２〜１９項のいずれかに記載のピ
   バロイルオキシメチルエステル。 ２１、　　メチレン（６Ｒ、７Ｒ）−７−Ｃ（Ｚ）−２
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
   ミノ）アセトアミド］−３−Ｃ［［５−（メトキシカル
   ボニル）−２−メチル−２Ｈ−１，２，４−チアゾール
   −３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−チアー
   Ｉ−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−２
   −カルボキシレートピバレート並びに該化合物の酸付加
   塩及び該化合物または酸付加塩の水和物である特許請求
   の範囲第１項記載のエステル。 ２２、　　メチ１／ン（６Ｒ、７Ｔｔ　”）−７−４（
   ’１）−２−（２−アミノ−４−千アゾリル）−２−（
   メトキシイミノ）アセトアミド：］−３−Ｃｒ［５− ５−（エトキシカルボニル）−２−メチル−２Ｈ−１，
   ２，４−トリアゾール−３−イル〕チオ〕メチルー８−
   オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
   クト−２−エン−２−カルボキシレートピバレート並び
   に該化合物の酸付加塩及び該化合物または酸付加塩の水
   和物である特許請求の範囲第１項記載のエステル。 ２３、　　メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−ｒ（Ｚ）−２
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
   ミノ）アセトアミド：］−３−ｒ：［Ｃ２−エチル−５
   −（メトキシカルボニル）−２Ｈ−１，２，４−トリア
   ゾール−３−イル〕千オ〕メチル〕−８−オキソ−５−
   チア−１−アザビシクロ［４，２，０）オクト−２−エ
   ン−２−カルボキシレートピバレート並びに該化合物の
   酸付加塩及び該化合物または酸付加塩の水和物である特
   許請求の範囲第１項記載のエステル。 ６− ２４、　　メチレン（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２
   −（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイ
   ミノ）アセトアミド）−３−ＣＣＣ５−（メトキシカル
   ボニル）−２−［［（Ｌ”〕ぐロイルオキシ）メトキシ
   〕カルボニル〕メチル〕−２１（−１、２、４−）　＋
   １アゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキンー
   ５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
   −エン−２−カルボキシレートピバレート並びに該化合
   物の酸付加塩及び該化合物機たけ酸付加塩の水和物であ
   る特許請求の範囲第１：ｒｌｇ；を已載のエステル。 ２５、　　メチレン（６Ｒ，，７Ｒ）−７−ｒ（Ｚ）−
   ２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシ
   イミノ）アセトアミドｌ−３−ｒｒｒ５−（メトキシカ
   ルボニル）−２−（ｎ−プロピル）−２Ｈ−１、２、４
   −トリアゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オギ
   ソー５−チアー１−アザビシクロ［：４．２．ｆ）］］
   オクトー２−エンー２−カルボキシレートピバレートび
   に該化合物の酸付加塩及び該化合物または酸付加塩の水
   和物である特許請求の範囲第１項記載のエステル。 ２６、　　メｆし７（６Ｒ，７Ｒ）−７−［Ｚ）−２−
   （２−アミノ−４−チアゾリル）−２−（メトキシイミ
   ノ）アセトアミド）−３−［ＣＣ３−（メトキシカルボ
   ニル）−２−フェニル−２１（−１，、２、４−）リア
   ゾール−３−イル〕チオ〕メチル〕−８−オキソ−５−
   チア−１−アザビシクロ［’：４．２．０］オクトー２
   −エン−２−カルボキシレートビバレート並びに該化合
   物の酸付加塩及び該化合物または酸付加塩の水和物であ
   る特許請求の範囲第１項記載のエステル。 ２７、一般式 式中、Ｒ’　、　Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ’　、ＸＸＹ及びＺ
   は特許請求の範囲第１項記載の意味を有する、 のカルボン酸並びに該化合物の塩及び該化合物寸たは塩
   の水和物。 ２８、一般式 式中、Ｒ，”　、Ｒ３及びＸけ特許請求の範囲第１項記
   載の意味を有し、ＲｌＩは水素棟たけメチルを表わし、
   １（ａｌは）１０ゲ／原子を表わし、そしてカルボキシ
   基は保護された状態で存在することができる、 の化合物並びに該化合物の塩。 ２９、一般式 式中、Ｒ’　、　Ｒ”　、Ｒ’　、ＸＸＹ及びＺけ特許
   請求の範囲第１項記載の意味を有１７、Ｒけ開裂し、得
   る保護基を表わ１１、そ１−てカルボキシ其は保護され
   た状押で存在するととができる、 １０− の化合物並びに該化合物の塩。 ３０．　　互変異性体式 式中、Ｒ２及びＲ３は特許請求の範囲第１項記載の意味
   を有する、 の化合物。 ３１、一般式 式中、Ｘ、Ｒ”及びＲ３は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有１７、そしてカルボキシ共及び７寸たけアミノ
   基は保護された状態で存在するととができる、 の化合物。 ３２、一般式 式中、Ｘ１Ｒ２及びＲ３は特許請求の範囲第１項記載の
   意味を有し、そしてＨａｌけ・・ロゲン原子を表わす、 の化合物。 ３３、薬剤的に活性物質としての特許請求の範囲第１〜
   ２７項のいずれかに記載の化合物。 ３４、感染性疾患の経腸（例えば経口）処理及び予防に
   際して薬剤的に活性物質としての特許請求の範囲第１〜
   ２６項のいずれかに記載の化合物。 ３５、！ｒｆ許請求の範囲第１〜２７項のいずれかに記
   載の化合物を含んでなる薬剤調製物。 ３６、特許請求の範囲第１〜２６項のいずれかに記載の
   化合物を含んでガる感染性疾患の経腸（例えば経口）処
   置及び予防に対する薬剤調製物。 ３７、対応するジカルボン酸、即ち式■の化合物または
   該化合物の塩を対応するエステル化に付し、必要に応じ
   て、得られる生成物をＳ−酸化し、そして必要に応じて
   、得られる生成物を酸付加塩捷たけ水和物に、或いは該
   酸付加塩の水利物に転作することを特徴とする特許請求
   の範囲第１〜２６項のいずれかに記載の化合物のキリ造
   方法。 ３８、エステル化剤としてピバロイルオキシメチル・・
   ライドを用いる特許請求の範囲第３７項記載の方法。 １３− ３９、該ハライドがアイオダイドである特許請求の範囲
   第３８項記載の方法。 ４０、病気の処置または予防において特許請求の範囲第
   １〜２７項のいずれかに記載の化合物の使用。 ４１、感染性疾患の処置または予防において特許請求の
   範囲第１〜２７項のいずれかに記載の化合物の使用。 ４２、感染性疾、轡の経腸（例えば経口）処置または予
   防において特許請求の範囲第１〜２６項のいずれかに記
   載の化合物の使用。 ４３、＠許請求の範囲第３７〜３９項のいずれかに記載
   の方法または明らかにその化学的に同等の方法で製造し
   た特許請求の範囲第１〜２６項のいずれかに記載の化合
   物。