JPS5865295A - セフアロスポリン誘導体及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経口投与可能なセファロスポリン化合物の製造
原料として有用で、かつ当該化合物自体も経口投与によ
って抗菌活性全発揮するセファロスポリン誘導体、その
塩、およびそれらの製造法に関する。

大部分のセファロスポリン類は経口投与によつて投与し
ているのが実情である。

かかる実情の下に、本発明者らは柿々研究′（＋：重ね
経口投与可能なセファロスポリン化合物を創製（特願昭
５６−４２７１８号明細店、参照）すン・と共に当該経
口投与可能なセファロスポリン誘導体音はじめとして数
多くのセファロスポリン類の製造原料とカシ得、かつそ
れ自体も経口投与することにより抗菌活性を発揮する下
記一般式（式中、Ｒユは水素又はアミン基の保護基を、
Ｒ２は低級アルキル糸溜、Ｒ３はアルキル基を示す）で
表わされるセファロスポリン誘導体及びその塩を得るこ
とに成功して本発明全完成するに至った。

即ち、本発明は■セファロスポリン誘導体（Ｔ）及びそ
の塩ならびに■−一般 式 （式中、Ｒ１は前記と同意義）で表わされる化合物と一
般式 （式中、Ｒ２及びＲ３は前記と同意義であり、Ｘはハロ
ゲン原子を示す）で表わされる化合物とを反応させるこ
とによるセファロスポリン誘導体（Ｉ）の製造法に関す
る。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩ）に関して、Ｒ１におけるアミ
ノ基の保護基とし、ては、たとえばベンジルカルボニル
、２−チェニルアセチル、２−７リルアセチル、Ｄ−５
−アミノ−５−カルボキシバレリル、トリチル、フタル
イミドなどが好ましいものとして列挙される。

一般式（Ｉ）及び（ＩＩＩ）に関して、Ｒ２における低
級アルキル基としては直鎖状、分枝状のいずれでもよく
、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プ
ロピル、ｎ−ブチルなどの炭素数１〜４の低級アルキル
基が好ましいものとしてあげられる。

一般式（Ｉ）及び（ｍ）中のＲ３に関して、アルキル基
としては直鎖状、分枝状、環状のいずれでもよく、たと
えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、１ｓｏ−プロピル
、１ｓｏ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｎ−ペンチル、１
ｓｏ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１ｓｏ−ヘキシルなど
の炭素数１〜６の鎖状アルキル基、シクロペンチル、シ
クロヘキシルなどの炭素数５〜６の環状アルキル基が好
ましいものとしてあげられる。

一般式（Ｉ（１）中のＸに関して、ハロゲン原子として
は具体的にはクロル、ブロム、ヨードなどが好ましいも
のとして列挙される。

セファロスポリン誘導体（Ｔ）は、たとえば化合物（Ｉ
Ｉ）と化合物（１■）とを反応させることによって製造
される。

本反応に関して、化合物（ＴＩ）はその反応性誘導体（
たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金
属塩、カルシウム塩などのアルカリ４し 土類金属塩、トリチルアミン塩、ピリジン塩など）とし
て反応に供することが好ましい。

化合物（ＩＴ）と化合物（ｍ）との反応は△−異性体の
削性を避けるため、冷却下に行うことが好ましく、又当
該反応は反応を阻害しない溶媒（たとえばジメチルホル
ムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキサメチレントリ
アミドホスフェート、アセトン、アセトニトリルなど）
の存在下に容易に進行させることができる。

上記反応において、一般式（ｎ）中のＲ１けアミン基の
保護基であることが好ましく、この場合、化合物（ＩＩ
）と化合物（ＩＩＴ）との反応によって、ニ般式（Ｉ）
においてＲ□がアミノ基の保護基であるセファロスポリ
ン誘導体（Ｉ）が得られるが、かかる保護基を自体既知
の保護基の脱離手段にて脱離してＲ□がアミノ基である
一般式（Ｉ）のセファロスポリン誘導体が得られる。

当該保護基の脱離手段としては、具体的には、ベンジル
カルボニル、２−チェニルアセチル、２−フリルアセチ
ル、Ｄ−５−アミノ−５−カルボキシバレリルなどの脱
離には、たとえば五塩化リンによるイミノクロル化を経
てメタノールで分解する方法などが、トリチルなどの脱
離には、たとえは酸（たとえばギ酸、トリフルオロ酢酸
）により処理する方法などが、フタルレイミド庁どの脱
離には、たとえばヒドラジンを用いるインゲマンス法な
どがあげられる。

セファロスポリン誘導体（Ｉ）は、自体既知の手段によ
って分離、精製されるが、一般式（Ｉ）においてＲ１が
アミノ基である化合物は、一般的にはより安定な酸付加
塩として単離さね、る。７５＝　ｉ−る酸付加塩全形成
するだめの酸としてはｊ篇酸、硫酸、リン酸、硝酸など
の鉱酸、シュウ酸、フマル酸、マレイン酸、クエン酸、
酒石酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸
などの有機酸が例示される。　　。

々お、当該セファロスポリン誘導体（Ｉ）は単離するこ
となく、下記化合物αＶ）等の製造に供してもよい。

かくして製造されるセファロスポリン誘導体（Ｔ）は、
特願昭５６−４２７１８号明細店に記載した経口投与可
能なセファロスポリン誘導体、即ち一般式 （式中、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義、Ｒ４は低級ア
ルキル基を示す）で表わされる化合物（就中、そのシン
異性体）の合成原料となるほか、他の経口投与可能なセ
ファロスポリン誘導体、即ち、一般式〇■）中の基 が他のアシル基に置換いれたセファロスポリン誘導体の
製造原料として使用される。

本発明セファロスポリン誘導体（Ｉ）から化合物（５）
などの経口投与可能なセファロスポリンの合成は、たと
えば化合物（■）ｋ例として説明すれば、セファロスポ
リン誘導体（Ｉ）と一般式（式中、Ｒは前記と同意義）
で表わされる化合物（好ましく（ハそのシン異性体〕と
を反応させることによって行われる０ この反応においては、化合物（Ｖ＋）中の２位のアミン
基ヲタとえば２．　２．２−　）リクロロエトキシカル
ボニル基、２−メチルスルホニルエチルオキシカルボニ
ル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、クロロアセチル基、
トリチル基などのアミン基の保護基で保護しておくこと
が好ましい。

化合物（ｖつは遊離カルボン酸のまま、あるいはその反
応性誘導体（たとえは、ナトリウム、カリウム、カルシ
ウム、トリメチルアミン、ピリジン等の鍵叢）’ライド
、酸無水物、混合酸無水物、活性アミド、エステルなど
）として上記反応に付される。　　　゛ また、セファロスポリン誘導体（１）は、一般式（Ｉ）
中のＲ□がアミ７基である化合物として（即ちＲ１がア
ミノ基の保護基である化合物の場合には、当該保護基を
脱離させた化合物として）、化合、物（■・）と反応さ
せることが好捷しい０化合物（Ｖ）ｆｆｉ遊離酸または
塩の状態で使用する場合、適当な縮合剤を用いることが
好ましく、縮合剤としては、たとえばＮ、Ｎ’−ジシク
ロへキシルカルボジイミドのようなＮ、Ｎ’−ジ置換カ
ルボジイミド類、Ｎ、　　Ｎ−カルボニルイミダゾール
、Ｎ、Ｎ’−チオニルイミダゾールのようなアゾライド
化合物などの脱水剤などが用いられる。これらの縮合剤
を用いた場合、反応はカルボン酸の反応性誘導体を経て
進行すると考えられる。

本発明に係るセファロスポリン誘導体（Ｉ）の具体例と
しては、たとえば次の如き化合物があげられる。

１、　１−エトキシカルボニルオキシエチル−７−ペン
ジルアミド−３−セフェム−４−カルボキシレート ２、　１−エトキシカルボニルオキシエチル−７−（２
−チェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート ３．１′−エトキシカルボニルオキシエチル−７−（２
−７リルアセトアミド）−３−七フエムー４−カルボキ
シレート ４．　１−エトキシカルボニルオキシエチル−７−（Ｔ
）−５−アミノ−５−カルボキシバレリルアミド）−３
−セフェム−４−カルボキシレート ５、　１−エトキシカルボニルオキシエチル−７−トリ
チルアミノ−３−セフェム−４−カルボキシレート ６、　１−エトキシカルボニルオキシエチル−７−フタ
ルイミド−３−セフエノ、−４−カルボキシレート ７、　１−エトキシカルボニルオキシエチル−７−アミ
ノ−３−セフェム−４−カルボギシレ−）、−ｔ（７）
バラ−トルエンスルホン酸塩およびその塩酸塩 ８．１−ｎ−プロピルオキシ−カルボニルオキシエチル
−７−７ミノー３−士フエムー４−カルボキシレート、
そのバラ−トルエンスルホン酸塩およびその塩酸塩 ９．１−ｉｓｏ−プロピルオキシ−カルボニルオキシエ
チル−７−アミノ−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト、そのバーｙ−）ルエンスルホン酸塩およびその塩酸
塩 １０、　１−ｉｓｏ−ブチルオキシ−カルボニルオキシ
エチル−７−アミノ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート、そのバラ−トルエンスルホン酸塩およびその塩酸
塩 １１．１−ｎ−へキシルオキシ−カルボニルオキシエチ
ル−７−アミノ−３−セフェム−４−カルボキシレート
、そのバラ−トルエンスルホン酸塩およびその塩酸塩 １２、　１−シクロヘキシルオキシ−カルボニルオキシ
エチル−７−アミノ−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート、ソのバラ−トルエンスルホン酸塩およびその塩酸
塩 実施例１ １′−エトキシカルボニルオキシエチル　７−（フェニ
ルアセトアミド）−３−セフェム−４−カルボキシレー
トの製造 ７−（フェニルアセトアミド）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸カリウム５．０ｇ’ｉジメチルホルムアミド１
ｏａｄに溶解し、水冷下（−２０℃〜−１０℃）撹拌し
ておき、これにα−ヨードジエチルカルボネート５．１
．９’に加え、３０分から１時間攪拌する。反応後、酢
酸エチル８００ｄ’ｅ加え、水（３０（ｉＩｔ／Ｘ３）
で、次いで飽和食塩水（１００ｔ／Ｘ２）で洗浄し、芒
硝で乾燥した。この溶液を濃縮し、イソプロピルエーテ
ルｌ　ＯＯａｄｌＪＩＩえると、標記化合物の結晶性白
色粉末３．５ｇが得７４０．１６８Ｏ ＮＭＲ（（ＣＤ３）３ＣＯ中、　　δ値（ｐｐｍ））：
　１．２５　（２にＳ−ＣＨ２）　、　３．６　（ｓｔ
　２ＨＩ　Ｑ−訓２−）。

４．１５　（ｑ、　Ｊ＝７Ｉ−Ｉｚ、　２Ｈ，−ＣＨ２
Ｃ１（３）　、　４．９６　（ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ、　　
ｌｆＴ、　６−Ｈ）、　５．８２　（ｄＸｄ。

Ｊ＝５および９Ｈｚ、　ＩＨ，７−Ｈ）　、　６．１５
　（ｄＸｄ、Ｊ＝５．５および３Ｈ，ｚ、　ＬＨ，３−
Ｈ）　、　６．８　（ｑ。

Ｊ＝５Ｈｚ、ＬＨ，、−０Ｒ−ＯＨ３）、７．２８　（
Ｓ、　５■Ｊ。

Ｑ−）、　７．８７（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、　ＬＨ，−ｃｏ
Ｎｚｒ−）実ノＩｌ＋ｊ（り１１２ １′−エトキシカルボニルオキシエチル　７−アミノ−
３−セフェム−４−カルボキシレートのバラ・トルエン
スルホン１哲ル１の製造 実施１例１で得られた化合物４．３１を無水塩化メチレ
ン２５０＊／に溶解し、−１５°Ｃに冷却する。

無水ピリジン９．７　ｄおよび８％（Ｗ／Ｖ）五塩化リ
ンニ珈化メチレン溶１ｙ、　８０　ｍｌを加えて、−１
０°（〜５°（−１で１時ＩＮ１３％’：拝し、その後
無水メタノール６７＊ｔを潤度が一１０°Ｃ以上に上昇
しないように加え、そのまま１時ＩＮＩ　Ｍ件する。１
時間で室温にも、！！ｌ”　Ｌ　タ伎、ｎｒｌ　Ｌ、　
イｌｖ、ｈ−下、０．５　Ｍ　Ｋ　Ｈ２Ｐ　Ｏ４Ｊｅｔ
液２００ｍ／を加え、ついで５ＭＨ３Ｐ０．にてｐＨ２
，０とし、室１１ｄにて２０分間撹拌する。有桐１＝１
を分ｅＲ１水居を塩化メチレン１８０ｍ／で２回抽出し
、先の有機層と合せて、水で２回洗浄、芒硝にて乾燥後
、σズ・縮乾面する。得られた残渣を酢酸エチル５ｒｔ
にき解し、酢酸エチル８８　Ｆ＋１１’に溶ｍ−’ｐ　
したバラ・トルエンスルホン酸２．８ｇを加える。ソノ
後ｎ＋’Ｊ　ｌｔ！’ｉ　Ｌ、少ｂ゛１の塩化メチレン
を加え、さらにエチルエーテルを加えることにより固形
物が＋１「出する。こイ１をろ１ｌＶＬ、標記化合物３
．２ｇを得る。

ＩＲ’Ｌｚ　（Ｎｕｊｏｌ）−１７９０、１７５５Ｎ−
ＭＴｔ　（ＣＩ）０／？３中、δｍ′Ｉ（ｐｐｍ）　）
　：　１．２４　（ｔ（ｂｒ）。

Ｊ＝７Ｔ−１ｚ　、　８１−１．−ｆｆＨ８０１１３）
　、　１．５１　（ｄ（ｂｒ　）　。

Ｊ　＝５１ｉ　ｚ＋　−ＣＪ−ＩＣＴｌ　３　）　＋　
２−３　（ｓ　（１）　ｒ　）　＋　　８　ＩＩ　＋４
．２（ｑ（ｂｒ）、Ｊ＝７Ｈｚ、２１１．−Ｃ１１２０
）１３　）。

４．７７〜５．０５　（ｍ、　１ｉＬ　６−Ｈ）、　６
．８６　（ｑ　、　Ｊｌ−エトキシカルボニルオキシエ
チル　７−〔２−（２−アミノチアゾール−４−イル〕
−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−セフェム−
４−カルボキシレート（シン異性体〕の製造２−（２−
）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−メトキシ
イミノ酢酸１．２７９　全、攪拌下、−２０℃〜−１５
°Ｃにて、２．２係五塩化リン・二塩化メチレン溶液２
６ｍｔ中に加え、そのまま３０分間攪拌する。その後−
２０℃にてトリエチルアミン１．１−を加え、ついで実
施例２で得た１′−エトキシカルボニルオキシエチル−
７−アミノ−３−セフェム−４−カルボキシレート０．
８２．９を溶解した二塩化メチレン溶液２５　＋ｍ　’
ｚ一度に加え、攪拌下、１時間で反応温度を室温にもど
す。

この反応液に水１００＋ｍを加え、二塩化メチレンにて
２回（１２０ｍ／Ｘ２）抽出する。この有機層を飽和重
曹水にて洗浄、ついで芒硝にて乾燥後、二塩化メチレン
を減圧留去し、得られた残渣にイソプロピルエーテルを
加え結晶化するこ七によシ１′−エトキシカルボニルオ
キシエチル　７−（２−（２−）ジチルアミノチアゾー
ル−４−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−
３−セフェム−４−カルボキシレート（シン異性体）　
１．ｓ９全得る。この化合物１．５Ｊｌギ酸１５ゴに溶
解し、水５ｄを加え、室温にて２時間反応する。その後
、この反応液を適量の水に注ぎ、不溶物をろ別後、ろ成
金重曹にてアルカリ性とした後、酢酸エチルにて抽出す
る。この有機層全飽和食塩水にて洗浄、ついで芒硝にて
乾燥した後、酢酸エチル全減圧留去し、この残渣にイソ
プロピルエーテルを加え結晶化することにより標記化合
物０．８９　’ｆ得る。

Ｉ　Ｒ（ＫＢ　ｒｃｍ−”値）：３３２０，１７８０．
１７６ＯＮＭＲ（（ＣＤ３）　２Ｃｏｒｉ’、　　δｆ
直（ｐｐｍ））　　：　ｔ、２６　（ｔ、　　３Ｈ，Ｊ
−７Ｈｚ、　−（Ｊｌ３）、　　１．５５　（ｄ、　　
３Ｈ。

Ｊ＝６Ｈｚ、　−ＣＢ５）　、　　３．５〜３．８　（
ｍ、　　２Ｈ，−８ＣＨ２−）　、　　３．９　（ｓ、
　　３Ｈ，−ｏｃｎ３）　、　　４．１７　（ｑ、　　
２Ｈ。

Ｊ＝７Ｈｚ、−ＣＨ２−）、５．１７　（ｄ、ＩＴ（、
Ｊ＝５Ｈｚ酵 、　−ＣＨ−）　、　　６．０１　（ｄｌＩｄ、　　Ｉ
Ｈ，Ｊ＝５Ｈｚ、　　Ｊ＝９Ｈｚ、　−ＣＢ　−）　、
　　６．５〜６．７　（ｍ、　　１）−Ｉ、　＝ＣＨ−
Ｌ６．５〜７．５　（ｂ、　　２Ｈ，−ＮＩＴ２）　、
　　６．７６　（８，ＩＨ。

婁 ＝ＣＨ−）　＋　　６．８４　（＋１．　　ＩＨ，−Ｃ
ＩＩ　−）　、　　８．４２　（ｄ。

ＩＨ，Ｊ＝９Ｈｚ、−ＣＯＮＩＩ−） 手続補正書（自発） 昭和５７年３月２６日 昭和５６年特許　願第１６４８４５　　号３、　補正を
する者 冷性との関係　　　　　　判許出願人 住　　所 エ　、い１９京都薬品工業株式会社 ４、代理人 〒５４１ ８、補正の内容 （１）明細喪の特許請求の範囲を別紙の辿り訂正する０ （に）明細書第８頁第５行に「ヘキサメチルン」とある
會「ヘキサメチル」に訂正する。

（３）明細書第８頁の式 ％式％ に訂正する。

（４）明細書第１０頁第５行に「カルボニル」とある會
「カルボニルジ」に訂正する。

（５）明＃ｌｉｌ書第ｔｏｔＩ８Ｌ第６行に「チオニル
」とあるケ「ナオニルジ」に訂正する。

（６）明却１４１−第１３員第１３行にｒ　（ＣＤ３凡
ＣＯＪとある２　ｒ　（ＣＤ３）２ＣＯＪに訂正する。

（別　紙） ２、特許請求の範囲 （１）一般式 （式中、Ｒエ　は水素又ｔまアミノ基の保護基を、Ｒ２
は低級アルキル基’ｚ　１．１．？、３　はアルキル基
を示す）で表わ芒れるセファロスポリン誘導体１７ｊは
その塩○ ０ＯＨ （式中、Ｒ□は水素又はアミン基の保護基を示す〕で表
わされる化合物と一般式 （式中、Ｒ２は水素又は低級アルキル基ｋ、Ｒ３はアル
キル基を、Ｘはハロゲン原子全示す〕で表わされる化合
物とを反応させることに％徴とする一般式 ％式％ （式中、Ｒ□、Ｒ２および１（３は前６１１と同意義）
で表わされるセファロスポリン酩導体およびぞの堝の製
造法。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 （式中、Ｒ１は水素又にアミノ基の保護基ｋ、Ｒ２は低
   級アルキル基ｋ、Ｒ３はアルキル基を示す〕で表わされ
   るセファロスポリン誘導体またはその塩。
2. （２）一般式 （式中、Ｒ□は水素又はアミン基の保護基金示す）で表
   わされる化合物と一般式 （式中、Ｒ２は水素又は低級アルキル基’ｋ、Ｒ３はア
   ルキル基を、Ｘはハロゲン原子全示す）で表わされる化
   合物とケ反応させること全特徴とする一般式 （式中、Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は前記と同意義）で表わ
   されるセファロスポリン誘導体およびその塩の製造法。