JPS5867696A - セパロスポリン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の構造式（Ｔ）で示されているセ・シロスポ
リン誘導体の新しい製造方法に関したものである。

ＬｉＵＵＭＬノ■３ 式中Ｒは水素、水酸基であり、Ｍけ水素、ナトーリウー
ム、カルリューム、カルシニーム等無機塩であるか又は
炭素水１−４のアルキルアミンである。

本発明の目的は白耳義特許第８２８，６９２号、仏蘭西
特許第２．２　ｆ３９．９２７号、独逸特許第２．５１
９．４００号、日本特許公開公報昭５２−ＩＱ　６．８
８３号に依り、既に公知された羊パロスポリン誘導体で
あり、これ等の製造方法は次の通りである。

Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ダイオクン−１
−ピベラチノ力ルポニルアミノ）ベニル酢酸を有機溶媒
の中でエチルクロロカボネイトと反応させて酸無水物を
製造し７−アミノ−３−〔５−（１−メチル−１，２，
３，４−テトラゾニール）チ芽メチル〕−△３−セパム
ー４−カシレボクシル酸を有機溶媒の中でアシル化反応
させるので７５．５チ収率の目的物を製造した０本発明
の要旨を簡単に説明すると、公知の方法に依り次の構造
式（Ｉｔ）のＤ（−）−α−（４−エチル−２，３−デ
ィオクンーｌ−ピ錬うチノ力ルポニルアミノ）ベニル（
又ニハイドロクシベニル）酢酸を製造し次の構造式（１
）のＮ−ハイドロクシ酸アミドと反応させ次の構造式（
Ｉｖ）の酸無水物を製造する。

この際触媒は次の構造式α′）のディサイクロへクシル
カルボティイミドを使用するので酸無水物（ＩＶ）　’
に高収率でたやすく製造し、次の構造式（〜・０の７−
アミノ−３−〔５二（１−メチル−１，２，３，４−テ
トラゾニール）チオメチル〕−△３−セパムー４−カル
ボクシル酸と反応させることによって良好な収率にて上
記構造式（Ｄの目的物を製造する。

゛ここでＮ−ハイドロクシ酸アミドはＮ−ハイドロクシ
ツクシンアミド、Ｎ−）１イドロクシプタルアミド又Ｕ
Ｎ−ハイドロクシクルタアミドを製造する。

ｎｏ−ｚ　　　（１） ここでＲとＭｌｒｌ前述の通りであり 一般的ニヘニシリン又はセパロスポラン酸誘導体を製造
する過程でアシル化反応をさせる為酸無水物又は酸塩化
物を製造することは通常的な方法でよく知られてきた。

酸塩ｆヒ物又（ｒｒ酸無水物を製造する過程が複雑困難
である為目的物の収率を低下させる要因になっ七いた。

この様な欠点を補完する為、本願発明では酸無水物製造
時生成される水をたやすく吸収し次の構造式（至）のデ
ィサイクロへクシルウレアに変る触媒を使用することに
よって定量的に酸無水物を製造し７−アミノ−５−（ｓ
−１ｔ−メチル−１，２，３，４−テトラゾニル）チオ
メチル〕−カーセパムー４−カルボクシル酸と反応させ
ることによって高収率による目的物を製造した。

本願発明で酸無水物製造時使用された溶媒としては、テ
トラハイトロンラン、塩化メチレン、アセトン、アセト
ニトリル等が好適でテトラハイトロンランを使用する場
合が最適で反応温度２０−２５℃で最高の収率を得るこ
とができた。

アシルｆヒ反応時使用した溶媒としてはテトラハイドロ
フラン溶液、又は酢酸エチル水溶液等で反応させるのが
最も適切で反応温度は普通２〇−２５”Ｃで反応させて
減圧下で溶媒を除去し酢酸エチルを加え、溶液のｐ）Ｉ
’ｚ１．５程度に調節し酢酸エチル層を分離し水で洗滌
した後、芒硝で乾燥し、酢酸エチルを減圧下で濃縮させ
たら結晶が摘出されこの結晶をエーテルで再結晶ｆヒさ
せたら８５％の高い収率で目的物を得る。

実施例１ ７−ＣＤ（−）−α−Ｃ４−エチル−２，３−、ディオ
ラン−１−ピペラチノ力ルポニルアミノ）−Ｐ−ハイド
ロクシベニルアセトアミド）−３，−（ｓ−（ｔ−メチ
ル−１，２，３，４−テトラゾニル）チオメチル〕−△
３−セバムー４−カルボクシル酸の製造： Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ディオラン−１
−ビペラチノ力ルポニルアミノ）Ｐ−ノーイドロクシペ
ニル酢酸１．４４９にテトラハイドロ懸 フラン２０ｍ１に茶温たせたｉＮ−ハイドロクシンクシ
ンアミド０．５？とディサイクロヘクシルカルボディイ
ミド０．９７　ｆ加えたら清い溶液に力る。

室温で２時間攪拌したら多量の沈澱が生成される。沈澱
物を沖過しｐ液’ｉ−５’０に維持させる。

一方フーアミノーａ−（ｓ　−（ｌ−メチル−１゜２．
３．４−テトラゾニル）チオメチル〕−△３−セパムー
４−カルボクシル酸１．３４　ｙ−を水に５ｍｌ懸 に系層させた後、温度を５’０に調節しトリエチルアミ
ン１ｗｔ１ｆ加え清く溶解させる。この溶液に上記の如
く製造した酸無水物溶液を一時に加えたら温度が１０℃
に上昇し反応液が赤い色に変り時間が経つと淡い黄色に
変る。

室温で２５時間反応させた後、減圧下で溶媒テトラハイ
トロンランを除去した後、残有物に酢酸エチル２０　ｍ
ｅ　ｆ加え５℃で稀塩酸によりＰＨを１．５に調節した
後、酢酸エチル層全分離し水柱 で２回洗滌した後、芒Ｔｉを加えて一乾昧させた後、濾
過してＦ液中溶媒を減圧下で除去する。

残有物に一苓ｔｂ　３０　ｍｌを加え結晶させたら目的
物２．２１を得る。

分析結果１８８−１９０°Ｃで分解された。

実施例２ ７−ＣＤ（−）−α−（４−エチル２．３−ディオフソ
ー１−ビペラチノ力ルポニルアミノ）−Ｐ−ハイドロク
ンベニルアセトアミノ）−３（５−（１−メチル−１，
２，３，４−テトラゾニル）チオメチル〕−△３セパム
ー４−カポクシル酸ナトリウムの製造方法ニ ア　−（Ｄ（−）−α−（４−エチル−２，３−ダイオ
クン−１−ビベラチノカルポニルアミノ〕−ａ−（′５
−ｒｘ−メチルー１．２．３．４−テトラゾニル）チオ
メチル〕−△３−セパムー４−カボク懸 シルｉ　６．３　？を蒸溜水３０　Ｉ、７ｅに系層させ
た後重蓄液（０，８７を蒸溜水１０ｍ１に溶かした≠液
）を加え充分に溶解させた後、無菌沖過して冷凍乾燥さ
せたら目的物６．１．ｐ’ｉ得る。

分析結果１８５℃で分解され比旋光度は一２１８６°で
あったｎ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の構造式（ＩＩ）のＤ　−（−）−α−ｃ４−エ
   チルー２．３−ディ、オラン−１−ピペラチノカルポニ
   ルアミノ）−ベニル（又はハイドロクシベニ”ル）酢酸
   と次の構造式（１）のＮ−ハイドロクシ酸アミドとを次
   の構造式（Ｖ）のディサイクロへクシル力ルポディイミ
   ド触媒存在下で反応させ次の構造式（ト）の酸無水物を
   製造した後、次の構造式（ｖ＋）ツアーアミノ−ｊ−（
   ５−（１−メチル−１，２，３，４＋、テトラゾニル）
   −チオメチル〕−△３−セバムー４−カルボクシル酸と
   反応させ次の構造式（１）のセパロスボリン誘導体を製
   造する方法。 ｎｏ　−ｚ　　　　　（１１） 式中Ｒは水素、水酸基であり、Ｍは水素、ナトリウーム
   、カルシューム、カルシューム等無機塩か或は炭素水１
   −４である低級アルキルアミンである。