JPS58118568A - インド−ル誘導体の製法 - Google Patents
インド−ル誘導体の製法Info
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- JPS58118568A JPS58118568A JP57227184A JP22718482A JPS58118568A JP S58118568 A JPS58118568 A JP S58118568A JP 57227184 A JP57227184 A JP 57227184A JP 22718482 A JP22718482 A JP 22718482A JP S58118568 A JPS58118568 A JP S58118568A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（ｐ−クロルベンゾイル）−５−、７１トキシー２−メ
チルインドール−３−アセトキシ酢酸の製造方法にある
。該方法は、カルボキシ部分に保護基をもつクロル酢酸
誘導体によって１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メ
トキシー２−メチルインドール−３一酢酸をエステル化
しそして該保護基を次に分離するととＫついて既知の方
法に従う。
チルインドール−３−アセトキシ酢酸の製造方法にある
。該方法は、カルボキシ部分に保護基をもつクロル酢酸
誘導体によって１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メ
トキシー２−メチルインドール−３一酢酸をエステル化
しそして該保護基を次に分離するととＫついて既知の方
法に従う。
ダブリュー・エイチ・オー（ ＷＨＯ ）がアセメタシ
ンという略称をすすめる１−（ｐ−クロルベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトキ
シ酢酸は、ずっと前から消炎剤（ムｎｔｉｐｈｌｏｇｉ
ｓｔｉｃｕｍ ）として治療に用いられているインドメ
タシンという略称が一般的になった１−（ｐ−クロルベ
ンゾイル）−Ｓ−メトキシ−２−メチルインドール−３
一酢酸の、消炎効果のある貴重なそれ以上の発展形とし
てドイツ特許出願公開第２．２３４６５１号明細書に記
載されている。
ンという略称をすすめる１−（ｐ−クロルベンゾイル）
−５−メトキシ−２−メチルインドール−３−アセトキ
シ酢酸は、ずっと前から消炎剤（ムｎｔｉｐｈｌｏｇｉ
ｓｔｉｃｕｍ ）として治療に用いられているインドメ
タシンという略称が一般的になった１−（ｐ−クロルベ
ンゾイル）−Ｓ−メトキシ−２−メチルインドール−３
一酢酸の、消炎効果のある貴重なそれ以上の発展形とし
てドイツ特許出願公開第２．２３４６５１号明細書に記
載されている。
上記の両方の物質の系統的な名称を引用することが〆で
きるように、アセメタシンは、グリコール酸のα−ヒド
ロキシルによってインドメタシンのカルボキシル基をエ
ステル化すると生じるインドメタシンの誘導体として表
わすことができる。
きるように、アセメタシンは、グリコール酸のα−ヒド
ロキシルによってインドメタシンのカルボキシル基をエ
ステル化すると生じるインドメタシンの誘導体として表
わすことができる。
実際には反応は、明白な理由からこのように行われない
；グリコール酸は、α−炭素にヒドロキシル基の代りに
殊に塩素原子をそしてカルボキシルに適当な保護基をも
つカルボン酸く取かえられなければならない。その際、
決定的な意味は当然保護基に帰属する。なぜなら普通の
保護基を分離するのく使用しなければならない条件のも
とて目的生成物の他のエステル結合も分解されそして場
合により、デリケートな分子の他の構造要素も影響を受
けるからである。
；グリコール酸は、α−炭素にヒドロキシル基の代りに
殊に塩素原子をそしてカルボキシルに適当な保護基をも
つカルボン酸く取かえられなければならない。その際、
決定的な意味は当然保護基に帰属する。なぜなら普通の
保護基を分離するのく使用しなければならない条件のも
とて目的生成物の他のエステル結合も分解されそして場
合により、デリケートな分子の他の構造要素も影響を受
けるからである。
上記のドイツ特許出願公開第２．２５４６５１号明細書
に記載されている製造方法では、べ／ジル基は残りの構
造を過度に保護して水素添加分解によって分離すること
ができるので、保護基としてベンジル基を使用すること
によってこの間鵬を解決することが試みられた。
に記載されている製造方法では、べ／ジル基は残りの構
造を過度に保護して水素添加分解によって分離すること
ができるので、保護基としてベンジル基を使用すること
によってこの間鵬を解決することが試みられた。
上記明細書にはインドメタシンを経由しないアセメタシ
ンへの他の経路も記載されている；しかじ、ｊｌ後の中
間体の末端カルボキシル基をしなければならないベンジ
ル基の特徴は、そこに示されている全部の方法に共通で
ある。
ンへの他の経路も記載されている；しかじ、ｊｌ後の中
間体の末端カルボキシル基をしなければならないベンジ
ル基の特徴は、そこに示されている全部の方法に共通で
ある。
しかしこの分離方法は、たとえば加水分解と比較すると
、注目に値しなくはない技術的費用を伴っており且つ結
果からも満足して見られていない、なぜならその際厳守
されるべき条件の本とでクロルベンゾイル置換基の塩素
原子が一部分同様に分離されるからである。水素化分解
による脱ベンジルを経由する方法は明らかに余シ満足さ
せないので、後に（ドイツ特許出願公開第２．９４＆１
２５号明細書を参照）インドール構造の合成をめざした
方法が開発され九二＃方法ではα−（クロルベンゾイル
）−４−メトキシフェニルヒドラジン−ヒドロクロリド
をレプリノイルオキシ酢酸と反応させるととＫよ抄とド
ラシンに変えそしてそれからアンモニアを脱離させて環
化することにより遊離のカルボキシル基をもつ目的生成
物を得る。
、注目に値しなくはない技術的費用を伴っており且つ結
果からも満足して見られていない、なぜならその際厳守
されるべき条件の本とでクロルベンゾイル置換基の塩素
原子が一部分同様に分離されるからである。水素化分解
による脱ベンジルを経由する方法は明らかに余シ満足さ
せないので、後に（ドイツ特許出願公開第２．９４＆１
２５号明細書を参照）インドール構造の合成をめざした
方法が開発され九二＃方法ではα−（クロルベンゾイル
）−４−メトキシフェニルヒドラジン−ヒドロクロリド
をレプリノイルオキシ酢酸と反応させるととＫよ抄とド
ラシンに変えそしてそれからアンモニアを脱離させて環
化することにより遊離のカルボキシル基をもつ目的生成
物を得る。
ところで本発明は１分子内の他の結合を攻撃しないそし
てそれと共に副産物の生成が事実上完全になくなるよう
な穏和な条件で簡単な加水分解によって除くことのでき
る保護基を見いだしたこと（基いている。この保護基は
、３．４−氷トラヒドロピラニル基である。
てそれと共に副産物の生成が事実上完全になくなるよう
な穏和な条件で簡単な加水分解によって除くことのでき
る保護基を見いだしたこと（基いている。この保護基は
、３．４−氷トラヒドロピラニル基である。
それ故に本発明の方法は、１−（ｐ−クロルベンゾイル
）−５−メトキシ−２−メチルインドール −３−アセ
トキシ酢酸−テトラヒドロピラニルエステルを酸の作用
のもとで加水分解するということによって特徴づけられ
ている。
）−５−メトキシ−２−メチルインドール −３−アセ
トキシ酢酸−テトラヒドロピラニルエステルを酸の作用
のもとで加水分解するということによって特徴づけられ
ている。
加水分解には特に酢酸が適するということがわかった；
その際合目的的にそれの沸点以下の温度で、例えば大体
４０ないし６０℃の程度で行うべきである。
その際合目的的にそれの沸点以下の温度で、例えば大体
４０ないし６０℃の程度で行うべきである。
出発物質として使用される今までに記載されていない１
−（ｐ−クロルベンゾイル）−Ｓ−メトキシ−２−メチ
ルインドール−６−７セトキシ酢酸−テトラヒドロピラ
ニルエステルは、当該技術分野に属する者によく知られ
た方法に従って１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−酢酸をテトラヒド
ロピラニル−クロルアセテートすなわちクロル酢酸−テ
トラヒドロピラニルエステルでエステル化することによ
って得ることができる。後者は新規化合物である。しか
しそれの製造は、第一工程として本発明の説明に使用さ
れる後続の例で詳細に記載する既知の手段によって行う
ことができる。
−（ｐ−クロルベンゾイル）−Ｓ−メトキシ−２−メチ
ルインドール−６−７セトキシ酢酸−テトラヒドロピラ
ニルエステルは、当該技術分野に属する者によく知られ
た方法に従って１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−酢酸をテトラヒド
ロピラニル−クロルアセテートすなわちクロル酢酸−テ
トラヒドロピラニルエステルでエステル化することによ
って得ることができる。後者は新規化合物である。しか
しそれの製造は、第一工程として本発明の説明に使用さ
れる後続の例で詳細に記載する既知の手段によって行う
ことができる。
本発明を早く理鱗するように例の前に式の図表を置く。
鼻
式の図表
第１工程
第２工程
０ ０
第３工程
実験の実施についての記述
第１工１１：クロル酢酸−テトラヒドロピラニルエステ
ル： ３．４−ジヒドロ−２Ｂ−ピラフ１８５ ｇ（２，２モ
ル）、トルエン２００−及び濃硫酸０．２−の混合物に
、クロル酢酸１４２．９（１，５モル）とトルエン５０
０−とから成る溶液を、水冷下で１５℃で１５分間で滴
加する。そののち１反応混合物を２時間室温で攪拌し、
安定化のために無水炭酸カリウム１５ｇと混合しそして
ロータリーエバポレーターで水流真空で４５℃で、揮発
し易い部分を除く目的で蒸発濃縮する。２８５Ｉの残渣
（テトラヒドロピラニルニステルト炭酸カリウムとの混
合物）が得られる。収量は、クロル酢酸に対して定量的
である。クロル酢酸−テトラヒドロピラニルエステルを
次の工程で使用する前に、安定剤を濾過によって分離す
ることができる。
ル： ３．４−ジヒドロ−２Ｂ−ピラフ１８５ ｇ（２，２モ
ル）、トルエン２００−及び濃硫酸０．２−の混合物に
、クロル酢酸１４２．９（１，５モル）とトルエン５０
０−とから成る溶液を、水冷下で１５℃で１５分間で滴
加する。そののち１反応混合物を２時間室温で攪拌し、
安定化のために無水炭酸カリウム１５ｇと混合しそして
ロータリーエバポレーターで水流真空で４５℃で、揮発
し易い部分を除く目的で蒸発濃縮する。２８５Ｉの残渣
（テトラヒドロピラニルニステルト炭酸カリウムとの混
合物）が得られる。収量は、クロル酢酸に対して定量的
である。クロル酢酸−テトラヒドロピラニルエステルを
次の工程で使用する前に、安定剤を濾過によって分離す
ることができる。
５−メトキシ−２−メチルインドー
ル−３−アセトキシ酢酸〕−テトラ
ル）：
１０７．５９ （０，５モル）のインドメタシン（＋−
（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インド−／Ｉ／−５−酢酸）を２１５−のジメチルホル
ムアミドに溶解させ、５５℃で５０９（０，２２モル）
の無水炭酸カリウムと一緒に１５分間攪拌する。そのの
ち、同じ温度で、第１工程のクロル酢酸−テトラヒドロ
ピラニルエステル５４，１ｉｔ（０，５モル）ｔ−２（
ｌＩ’Ｌ［’滴加する。１時間後に、更に１８．９（０
，１モル）のテトラヒドロピラニルエステルを加、（、
２，５時間５５℃で攪拌する。その次に、アセメタシン
−テトラヒドロピラニルエステルを単離せずに反応混合
物を加水分解（第３工穆）する。
（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル
インド−／Ｉ／−５−酢酸）を２１５−のジメチルホル
ムアミドに溶解させ、５５℃で５０９（０，２２モル）
の無水炭酸カリウムと一緒に１５分間攪拌する。そのの
ち、同じ温度で、第１工程のクロル酢酸−テトラヒドロ
ピラニルエステル５４，１ｉｔ（０，５モル）ｔ−２（
ｌＩ’Ｌ［’滴加する。１時間後に、更に１８．９（０
，１モル）のテトラヒドロピラニルエステルを加、（、
２，５時間５５℃で攪拌する。その次に、アセメタシン
−テトラヒドロピラニルエステルを単離せずに反応混合
物を加水分解（第３工穆）する。
酸）：
第２工穫の反応混合物を９８％酢酸１００−及び水Ｓｏ
ｄと混合し、２時間５０℃で攪拌する。５０℃に冷却し
、２２０ｄの水で濁り始めるまで希釈し、次に一夜室温
で攪拌すると、粗製の７セメタシ／が晶出する。精製の
ために。
ｄと混合し、２時間５０℃で攪拌する。５０℃に冷却し
、２２０ｄの水で濁り始めるまで希釈し、次に一夜室温
で攪拌すると、粗製の７セメタシ／が晶出する。精製の
ために。
１２２Ｉｉの乾燥した粗製品（使用したインドメタシン
に対して９４％）を適当な方法で再結晶し１例えばドイ
ツ特詐出願公開第２．９４５，１２７号明細書の記載に
従ってアセトンに溶解させ。
に対して９４％）を適当な方法で再結晶し１例えばドイ
ツ特詐出願公開第２．９４５，１２７号明細書の記載に
従ってアセトンに溶解させ。
水を加えて水化物を沈殿させそして７５℃／８ｍｂａｒ
で乾燥させると、融点が１５０〜１５２℃の無水アセメ
タシンが得られる。
で乾燥させると、融点が１５０〜１５２℃の無水アセメ
タシンが得られる。
要するＫ、既知の（１−（４−クロルベンゾイル）−５
−メトキシ−２−メチル−３−インドールアセト酢酸は
、新規な簡単化した方法で、新規な１−（４−クロルベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドー
ルアセト酢酸−テトラヒドロビラニルエステルヲ加水分
解することによって得られる。目的化合物は。
−メトキシ−２−メチル−３−インドールアセト酢酸は
、新規な簡単化した方法で、新規な１−（４−クロルベ
ンゾイル）−５−メトキシ−２−メチル−３−インドー
ルアセト酢酸−テトラヒドロビラニルエステルヲ加水分
解することによって得られる。目的化合物は。
消炎作用を有する貴重な薬物（Ａｒｚｎｅｉｓｔｏｆｆ
）である。
）である。
ｔＴ′：−■
代理人 江 崎 光 好 、：：
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ’Ｌ １−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メトキシ
−２−メチルインドール−３−アセトキシ酢酸を製造す
る方法にして、１−（ｐ−クロルベンゾイル）−５−メ
トキシ−２−メチルインドール−３−アセトキシ酢酸−
テトラヒドロピラニルエステルを酸の作用のもとで加水
分解することを特徴とする方法。 ２ 加水分解に酢酸を特徴する特許請求の範囲第１項記
載の方法。 五 加水分解を１００℃以下の温度で行う、特許請求の
範囲第２項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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Family Applications (1)
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Country Status (9)
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|---|---|---|---|---|
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