JPS5869876A - （５−アルキル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル基を用いたカルボン酸医薬の経口吸収増大 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、カルボッ酸のエステルとして存在した場合に
エステル生成物の経口吸収性を増大させる下記一般式で
表わされる新規な部分基を提供するものである： （式中Ｒは１〜６の炭素数を有する低級アルキル、特に
メチル或いはｔ−ブチルである）。

本発明の２有用なエステル類は、上記ｌの基のアルコー
ル或いはハロゲン化物例えば塩化物或いは臭化物の形態
を増大された経口吸収が望まれる目的医薬活性化合物の
遊離酸或いは塩との反応を利用することに゛よシ調製さ
れる。好ましくは、次の一般式で表わされる臭化物の形
態の化合物を医薬である酸のリチウム或いは銀塩のいず
れかの形態と反応される。

（この５−メチル化合物はＨ，５ｃｈｅｒｆ　及びＨ，
Ｐｌｕｍ、　Ｌｉｅｂｉｅｇｓ　Ａｎｎ、　Ｃｈｅｍ、
　１９７７年２７−３２に記載される如くに調製されそ
の他の５−ｔ−ブチル化合物を含む５−アルキル化合物
は同様にして調製される）。

好ましい反応条件は、医薬の酸に対して約等量或いは二
倍等量の化合物の比率を用い、ヘキサメチル゛ホスホル
アミド、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、ジメ
チルスルホキシドなどの溶媒中において約θ〜５０℃、
好ましくけ２５〜３５℃において２〜２４時間行われる
（反応は範囲のより高い限界においてより迅速に進行す
る）。

このエステルは１０〜６０チの収率で回収することがで
き、適当な溶媒系統例えばエチルアセテート−ジエチル
エーテル中で再結晶によシ精製される。

次にセフオキシチンの（５−メチル−２−オキソ−１，
，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステルの調製
によシ、本発明の一実施態様を例示する。

実施例１ ４２．７５９ＣＯ８１モル）のセフオキシチンを１１の
水に懸濁させ、攪拌しなから０〜５゜において４５〜６
０分間に亘って０．ＩＮ水酸化リチウム溶液を添加する
。この混合物の初期ｐＨは約３．０である。このアルカ
リ溶液の添加はｐｎが５よシ高く上昇しないように制御
される。この溶液約２．５７をｒ過し、少量の未溶解遊
離酸を除去し、その後５×５１の丸底フラスコに凍結乾
燥のために等量に分割し、下記の工程において使用する
。

■程Ｂ。

５４ｇ（０，１２５モル）のセフオキシチンリチウム塩
を攪拌器及びトリエライト（Ｄｒｉｅｒｉｔｅ）管を備
えた３１の三ツ首丸底フラスコに入れる。この固体を攪
拌し、５４０−のへキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰ
Ａ）、ｐ）Ｉ　６．７を添加する。臭化（５−メチル−
２−オキソ−１゜３−ジオキソレン−４−イル）メチル
（０，２５モル）を添加すると温度は僅かに上昇するが
、はぼ室温に２０分間攪拌しな、がら保つ。エステル化
反応はｔｌｃ　（シリカゲル板、エチルアセテート−ク
ロロホルム溶媒）により追跡される。

反応終了後、反応液を５１の水と５１の酢酸エチルの攪
拌混合物に添加する。分離しだ水相を２×２１の酢酸エ
チルで抽出し、溶液を合わせて２×２１の水及び１×２
１の飽和食塩水で洗浄する。溶液を無水硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、１５ρのＤａｒｃｏ　Ｇ　−６０で処理
し、ｆ過後室温において真空濃縮する。

濃縮物を２７０−の塩化メチレンに溶解し、得られた溶
液を徐々に１３１の石油−ベンジンに迅速に攪拌しなが
ら添加する。析出物をｒ別し、石油−ベンジンで洗浄し
、乾燥する（室温１０．１龍／１８時間７　Ｐ２０５　
）。

上記未精製エステルを４００１１＋７！の酢酸エチル中
に室温で溶解する。溶液を２　Ｘ　７．　ＯｇのＤａｒ
ｃｏ　Ｇ　−６０で処理し、各処理後に活性炭゛　ケー
キを酢酸エチルで十分洗浄する。ｒ液及び洗浄液を集め
、２〜５１１１１において室温で濃縮して約５００−の
容量にする。この濃縮物を無水条件下にお伝て攪拌し、
徐々に７０〇−のエチルエーテルを第−次永久曇度が生
成する点まで添加する。この溶液を数滴の酢酸エチルで
透明にし、次いでエーテル（約５−）を注意深く添加し
て再び曇らせる。数分間攪拌後浴液を室温に針いて、３
〜４時間静かに放置し、その後５°において一晩熟成さ
せる。

混合物をｒ過し、固体を３×５０−のエーテルで洗浄す
る。このセフオキシチンエステルを乾燥する（室温／　
０．１　ＩＩＩ　／　Ｐ２Ｏ５／　２４時間）。

又、別法として、セフオキシチンの銀塩を１等量のセフ
オキシチン遊離酸と１等量の重炭酸ナトリウムを水中に
おいて゛反応させ、次いで得られた溶液を水溶液中の二
等量の硝酸銀に添加することにより調製することができ
る。銀塩が析出し、これを乾燥して上記と同様の臭化（
５−メチル−２−オキソ−１，３・−ジオキソレンー４
−イル）メチルとの反応における出発物質として無水ア
セトニトリル中の懸濁液として使用する。

最終生成物、セフオキシチンの（５−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル
は、広く利用されている製品であるナトリウムセフオキ
シチンと同様な通常の投与量及び投与処法により′ヒト
に投与することができる。この生成物は２〜２０ｍ９／
Ｈ／日の投与量で静脈内或いは経口的に与えることがで
きる。薬物の血中濃度はナトリウムセフオキシチンと比
べて高められている。

その他の多くの抗生物質及び殺菌剤も（５−アルキル−
２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチル
エステルの形態で使用された場合に増大した血中濃度を
有することが可能である。それらの化合物のエステル形
態は、上記のセフオキシチンエステルで述べた一般的方
法を用いて調製することができる。更に、任意の治療医
薬もカルボキシル基を有するならば（５−メチル−２−
オキソ−１３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステ
ル形態において使用することにより増大した吸収及びよ
シ高い血中濃度をもたらすことが可能である。これらの
エステル含有医薬品は親酸惑いは塩形態と同様の投与量
及び処方により使用することができ、上記と同様にして
調製される。

「医薬酸」或いは「治療的医薬品」の意味の中には次の
化合物が含まれる： １、　エタクリン酸、〔２，３−ジクロロ−４−（２−
メチレンブチリル）フェノキシ〕酢酸、 ２、　メルカプトブタンジオ、ン酸、 ３、　メチロシン、（へ）α−メチル−Ｌ−チロシン、 ４、ペニシラミン、 ５　フタリルスルファチアゾール、４′−（２−チアゾ
リルスルファモイル）フタラニル酸、 ６、　プロベネシド、４−［：　＜ジプロピルアミノ）
スルフ′アニル〕安息香酸、 ７、　フルフエニザール、４　　（アセチルオキシ）−
４′フルオロ−［：１，１’　−ビフェニルツー３−カ
ルボン酸、 ８、メチルドパ、レボ−３−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）−２−メチルアラニン、９、　カルビドパ、（
−）−Ｌ−α−ヒドラジノ−α−メチル−β−（３，４
−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸−水塩、 １０、　　レボドパ、（−）−Ｌ二α−アミノ−β−（
３，４−ジヒドロキシベンゼン）プロパン酸、 １１．　（Ｓ）−３、４−ジヒドロキシ−α−メチルフ
ェニルアラニン、 １２、スリンダック、ｚ−５−フルオロ−２−メチル−
１−［（（ｐ−メチルスルフィニル）フェニル〕メチレ
ン〕−１・Ｈ−インデン−３−酢酸、 １３．５−（１−ピロリル）サリチル酸、１４．１２−
ヒドロキシ−８−メチルスルフォニルヘプタデカン酸、 １５、　２−２　（（（２，２−ジメチルシクロプロピ
ル）カルボニル）アミノ）−α−オクテン酸、 １６、（Ｒ）−８−フルオロジベンゾ（ｂ、ｆ）チェピ
ン−３−カルボン酸−５−オキシド、１７、…−４−３
−３−（２−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル
ツー４−オキソ−チアゾリジニルプロピル安息香酸、 １８、　（＋）−α−（フルオロメチル）ヒスチジン塩
酸塩、 １９、（６，７−ジクロロ−２−シクロペンチル−２−
メチル−１−オキソ−５−インダニルオキシ）酢酸、 ２０．３−フルオロ−Ｄ−７ラニンー２−重水素（標識
）、 ２１．１０．１１−ジヒドロ−５−（１−メチル−４−
ピペリジニリジン）−５Ｈ−ジベンゾ（ａ、ｄ）シクロ
へブテン−３−カル采ン酸塩酸塩、 ２２、Ｎ−ホルミドイルチェナマイシンー水塩、２３、
　（Ｚ）　−７（８）−〔（２−アミノ−２−カルボキ
シエチルチオ）−２−（Ｓ）−［（２，２−ジメチルシ
クロプロピル）カルボニルコアミノ−２−ヘプテン酸、 ２４．３β−〔２−メトキシアミノ−２−（２−アミノ
−１，３−≠アゾー゛ルー４−イル）アセタミド〕モノ
バクタミン酸、 ２５、　　Ｎ−（（Ｓ）−１−（カルボキシル）−３−
フェニルプロピル〕−Ｌ−７ラニルーＬ−プロリンマレ
イン酸塩、 ２６、　　Ｎ”　−［１−（Ｓ）−力ルボキシ−３−フ
ェニルプロピル）−Ｌ−リジル−Ｌ−プロリン、２７、
Ｎ−（：１（Ｓ）−力ルボキシ−３−フェニルプロピル
）−Ｌ−７ラニンーし一プロリン、２８、ジヒドロキシ
ホスフィンカルボン酸オキシド、 ２９、モクサラクタム、７β−（α−ヒドロキシフェニ
ル）−Ｌ−カルボキシアセタミド）−７α−メトキシ−
３−（１−メチルテトラゾ−５−イル）チオメチル−１
−オキサゾチア−３−セフェム−４−カルボン酸、３０
、ソマトスタチン、 ３１、チェナマイシン、 ３２、セフメタゾール、（６Ｒ，７８）　　７−〔２−
（シアノメチルチオ）アセタミド〕−７−メドキシー３
−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル〕−８−オキソー５−チア−アザビシクーロ［
４，２，Ｏ］オクト−２−エン−２−カルボン酸、 ３３、セフメンオキシム、７−［α−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−α−メトキシイミノアセタミド］
−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イルチ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸、３４．７
β−ＣＤ　−（−）−α−（４（５）−カルボキシイミ
ダゾール−５（４）−カルボキサミドフェニルアセタミ
ド）−３−（４−β−スルホエチルピリジニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボン酸、 ３５．７−（Ｄ−α−（：３−（２’−７ミノスルホニ
ルアニリノー４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル）ウレ
イド］−ｐ−ヒドロキシフェニル−アセタミド）−３−
（１−メチルテトラゾ−５−イル）チオメチル〕−セフ
ァー３−エムカルボン酸、 ３６、セフオラニド、７−（２−アミノメチルフェニル
アセタミド）−３−１−カルボキシメチルテトラゾール
−５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カルボン
酸、３７、セファレキシン、７−〔２−メトキシイミノ
−２−（２−アミノ−１，３−チア、ゾール−４−イル
）アセタミド〕セファロスポラン酸、 ３８、セフタジジム、（１−［７−（２−（２−アミノ
−４−チアゾリル）グリオキシルアミノコ−セファ−３
−エム−３−イルーメチル〕ピリジニウム水酸化物、内
部塩、３９、セフオテタン、’（６Ｒ，７８）−７−［
：４−（カルバモイルカルボキシメチレン）−１，３−
ジチェタン−２−カルボキサミド〕−７−メドキシー３
−［（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオコメチル−８−オキソ−５−チア−１−７ザビシク
ロ［４，２，０］オクト−２−エン−２−カルボン酸、 ４０　　セフスロジン、７（α−スルホフェニルアセタ
ミド）　−３（４’−力ルバモイルピリジニウム）メチ
ル−３−セフェム−４−カルボキシレート、 ４１．７−（Ｄ（へ）−α−（４−ヒドロキシ−６−メ
チルピリジン−３−カルボキサミド）−α−（４−ヒド
ロキシフェニル−アセタミド）−３−［（１−メチル−
ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セ
フェムー４−カルボン酸、 ４２、セファトリアキシン、（６Ｒ，７Ｒ）−７−（２
−（２−アミノ−４−チアゾリル）グリオキシルアミド
）−３−［（（２，５−ジヒドロ−６−ヒトロキシー２
−メチル−５−オキソ−アズ−トリアジン−３−イル）
チオコメチル−８−オキソ−５−チア−１−アザビシク
ロ［４，２，０］］オクトー２−エンー２−カルボン酸
７Ｚ）”−（０−メチルオキシム）、 ４３、セファペラシン、７−〔Ｄ−（へ）−α（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−α−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミド）−
３−［：　（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸、 ４４．７β−（Ｄ−２−アミノ−２−カルボキシ−エチ
ルチオ）アセタミド−７α−メトキシ−３−（（１−メ
チル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕セ
フー３−エムー４−カルボン酸、 ４５、セフオタキシム、３−アセトキシメチル−７−（
２−［２−アミノ−４−チアゾリル）−２−メトキシ−
イミノ〕アセタ、ミドー３−セフェム−４−カルボン酸
、 ４６、ペニシリン、 ４７．２−（エトキシチオ）−６β−（ＩＲ−ヒドロキ
シエチル）−ペネム−３−カルボン酸、 ４８、セファレキシン、 ４９、フロセミド、 ５０、イブプロフェン、 ５１、セファレキシン、 ５２、アスピリン、 ５３、ナトリウムレボチロキシン、 間、アモキシシリン、 ５５、ペニシリンｖ１ ５６、ナプロキセン、 ５７、フェノプロフェン、 ５８．７−テオフィリン酢酸、 ５９、トルメチン、 ６０、　　クロフィブリン酸、 ６１、セファクロール、 ６２、セフオラニド、 ６３、ビルプロフェン、 ６４、イソキセパック、 ６５、ベノキサプロフエン、 ６６、スプロフエン、 ６７、セフオタキシム、 ６８、ジクロフェナックナトリウム、 ６９、フルプロフェン、 ７０　　フルルビプロフェン、 ７１、ナプロシン、 ７２゜フオスフオマイシン。

その他の化合物も使用することが可能である。上記化合
物は全て従来技術において酸或いはナトリウム塩の形態
で公知のものである。

それらの投与形態、投与処方及び指示事項は（５−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メ
チルエステルの場合も遊離或いは既に刊行された医薬的
に許容可能な塩或いはエステル形態と同一である。エス
テル基の利点は、治療されるヒト或いは動物における活
性化合物の高められた血中濃度をもたらすことである。

エステルを形成するために使用することのできるもう一
つの化合物群は米国特許 ４．１４６，７１９号明細書に開示されているもの、即
ちキノリンカルボン酸の群である。この特許における一
つの特に好ましい化合物は１−エチル−６−フルオロ−
１，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−ピペラジニ
ル）−３−キノリンカルボン酸である。このエステル形
態は、米国特許４，１４６，７１９号明細書と同−投与
形態及び処方において使用される。この米国特許４，１
４６，７１９号明細書は本発明において準用する。゛化
合物１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカ
ルボン酸の５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー４−エ
ン−２−オン−４−イルメチルエステルの作シ方を教示
する一例は下記の通シである。キノリン壇上の窒素を先
ずトリメチルシリル保護基を用いて保護するが、保護基
としては任意の同様な保護基を使用することも可能であ
る。この保護基を次いで２−トリメチルシリルエトキシ
カルボニルクロライドで置換し、エステル基を形成し、
次いで保護基をトリフルオロ酢酸により除去する。

その他の同様な保護及び脱保護工程も用いて目的エステ
ルを得ることも可能である。同様な方法を用いて化合物
１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（１−ピペラジニル）−３−キノリンカルボ
ン酸の５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−ルー４−エ
ン−２−オン−４−イルメチルエステルが調製される。

実施例２ 工程Ａ。

１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４−オ
キソ−７−（：４　（２−トリメチルシリルエトキシカ
ルボニル−）ピペラジン−１１０−のシーブ乾燥した塩
化メチレン中に懸濁させた１、０ｇ（３，１３ミリモル
）の１−エチル−６−フルオロ−１，４−ジヒドロ−４
−オキソ−７−（ピペラジン−１−イル）−３−キノリ
ンカルボン酸の懸濁液に９５０、（６９０■、６．８３
ミリモル）のトリエチルアミンを添加する。混合物を窒
素雰囲気内で攪拌しながら還流が開始するまで加熱し、
加熱浴を取除き、攪拌を継続しながら迅速に塩化トリメ
チルシリルを９００、（７７０１ｎ９．７．０７ミリモ
ル）を満願する。この懸濁液は添加終了に近づいて透明
となり最後の塩化物が添加されると僅かに曇る。反応液
を攪拌し、加熱還流を１時間再開する。得られた溶液２
を水浴中で冷却し、トリエチルアミン、４７５、（３４
５ｒｎ９．３．４１ミリモル）を添加した後塩化２−ト
リメチルシリルエトキシカルボニル、６００、（５６４
ｍｇ、３．１３ミリモル、Ｊ、Ｃａ’Ｓ、’Ｃｈｅｍ、
　Ｃｏｍｍ、、３５８　（１９７８）　）を攪拌を継続
しながら添加する。水浴を取除いた後、混合物を１，５
時間攪拌させ、その後溶媒をＮ２流下に留去する。得ら
れた紫色の固体を１０−の５チクエン酸水溶液１ｏ−で
スラリー化し、遠心分離し、沈澱３を二回水洗する。得
られたペーストを遠心管の内部に塗り広げゆるやかなＮ
２流で乾燥する。９：１のＣＨα３　：　ＭｅＯＨ中に
おいて、ｔｌｃは長く伸長しているが、しかし、１よシ
も相当に動きの大きい比較的均一なスポットを示す。３
０ｇのＢａｋｅｒシリカゲル上で２％のＭｅＯＨ／ＣＨ
２α２を用いてクロマトグラフを行うと初期の１００−
の空隙容積後に一連の８〜１０ｙｄの画分力；得られる
。生成物の大半は画分７〜１４にあられれ、微量が画分
６及び１５〜３０にあられれる。７−１４を合わせて５
５９ｒｎ９の生成物が得られる。ｐｍｒ　（’２００　
ＭＩ（ｚ）は次のピークを示した’　（ＣＤＣ／ｓ　）
　０．０１　（５Ｌ（ＣＨ３）ＳＬ）、０．９８及び１
．０２（ピペラジンの各ＣＨ２Ｎ　）、４．３８〜４．
１’　４　（ｍ　、　ＣＨ２Ｏ及びＣＨ２ＣＨ３）、６
．８３　（ｄ　、　Ｊａ、ｓ＝　７　Ｈｚ、　Ｈａ）、
８．０７（ｄ。

Ｊ５．６＝　１３　Ｈｚ、Ｈｓ）、９．７８　（８ＸＨ
２）ＰＰ”０工程Ｂ ５−メチル−１，３−ジオキソ−ル−４−エン−２−オ
ン−４−イルメチル−１−エチＡ−６−フルオロー１，
４−ジヒドロ−４−オキソ−７（４（２−１’リクロロ
エトキシカルボニル）ピペラジン−１−イル〕−３−キ
ノリンカルボキシレート（５）の調製 ５　５　１ｎ９　ＬｉＯＨ−Ｈ２Ｏ（１，３１ミ　■）
　モ　ル　）　の２０ｆｒｔ水中溶液に５５９〜の３（
１，２１ミ１ノモル）を攪拌しながら添加する。溶解は
手短かな超音波処理によって大いに助けられ、幾分乳白
光をおびた溶液４を得、これを次いで凍結乾燥した。得
られた白色残渣を５８３■の４−ブロモメチル−５−メ
チル−１，３−シオキソール−４−エン−２−オンを５
０％の非ブロム化物質（１，９ミリモル）（Ａｎｎ。

２７　（１９７７））を含有する５−の乾燥ヘキサメチ
ルホスホルアミドで処理する。小さな磁気撹拌棒が存在
する場合にはこれを用いて限られた容積の液体で壁を拭
き取るのを助ける。３時間攪拌後溶液を５０−の石油エ
ーテルで稀釈し、更に半時間攪拌する。分離する油を一
度石油エーテルで洗浄し、塩化メチレン中１％のメタノ
ールを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィーにより
精製する。再結晶後、融点１４５°（ｄ）の分析試料は
次の分析値を与える： 理論値（Ｃ２７Ｈａ　４　ＦＮ３０ｓ　Ｓ４として）：
Ｃ，５６，３３；Ｈ，５，９５；　Ｎ、　　７．３０ 実測値：Ｃ５６，１１；Ｈ５，９５；Ｎ７．１９ｐｍｒ
　（２００ｍＨｚ　）スペクトルは次のピークを有した
：　（ＣＤＣｔａ　）０．０　（Ｓ　；　ＣＨ３＆ｊ）
１．０１及び０．９６４各ｄ　、　Ｊ　〜８　Ｈｚ　＋
　ＣＨｚＳ４．）、１．５１　（ｔ　、　Ｊ−６’；　
ＣＨ３ＣＨ２）、２．２０　（Ｓ　　；ＣＨａＣ（０）
　＝　Ｃ）　３．１１〜３．２３及び３．７１−３．５
９（ｍ　ｓピペラジンのＮＣＨ２）　、４．２６　４．
１１（ｍ　；　０ＣＨ２ＣＨ２及びＣＨ２ＣＨ３）、５
．０３（Ｓ；０ＣＲ２Ｃ（０）　＝　Ｃ）、６．７３　
（ｄ　、　Ｊｓ−ｓ＝　７　；Ｈｓ　）、８．０６　（
ｄ　、　Ｊｓ、ｓ＝　１３　；　Ｈｓ）、８．４０（Ｓ
；Ｈ２）ＰＰＰ、０ 工程Ｃ ５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー４−エン−２−オ
ン−４−イル−メチル−１−エチル−６−フルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（ピペラジン−１−
イル）−３０５−のトリフルオロ酢酸中の４０■の溶液
５を００に１０分間保った後吸引圧力下においてゴム状
物に蒸発を行い、次いで周囲温度に２〜３分間保持する
。残渣を５−の水を用いて攪拌し、少量の重炭酸ナトリ
ウムを添加してｐ■を７近辺にする。この懸濁液を１５
分間攪拌し固体を遠心分離により集め、次いで数回少量
容量の水で洗浄する。ペーストを遠心分離管の壁に塗り
広げ、その上にゆるやかに窒素気流を流して乾燥させる
。得られた生成”物６のｐｍｒ　（２００ｍＨｚ　）の
ピークは下記の通りである： （ＤＭＳＯｄａ）　１．３８　（ｔ　、　Ｊ　〜７　Ｈ
ｚ　：ＣＨ２ＣＨ３）、２．２３（Ｓ；ＣＨａＣ（Ｏ）
＝Ｃ）、３．２６−３．３９及び３．４２−３．５２　
（ｂ　；ピペラジンのＮＣＨ２）、４．５７−４．４１
　（ｂＱＸＪ＝７Ｈｚ　：　ＣＨ２ＣＨ３）、５、１３
　（ｓ　（０ＣＨ２Ｃ（０）　＝Ｃ）　、７．１５　（
＋ｔ　。

Ｊａ　、８　：　ｓ　Ｈｚ　；　Ｈｓ　）、７．８８　
（ｄ　、　Ｊ５，６＝１３Ｈ２Ｉ　Ｈ５）、ｓ、　７２
　（ｓ　ｌ　Ｈ２）ｐｐｍ。

実施例３ メチルドパの（４−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２
−オン−５−イル−メチル）工工程Ａ。

（Ｓ）Ｎ−（ｔ−ブチルカル″ボニル）−３−ヒドロキ
シ−α−メチル−チロシン ジメチルホルムアミド５〇−中の（Ｓ）３−ヒドロキシ
−α−メチルチロシン１１／２水塩〔メチルドパ）（５
，０ｇ、２１ミリモル）、トリエチルアミン（２，１ｇ
、２１ミリモル）及び重炭酸ジｔ−ブチル（４，９Ｌ２
３ミリモル）の混合物を２０〜２５℃で１時間で攪拌し
、ついで６０℃において１８時間窒素下に攪拌した。５
０〜６０℃及び０．１　＊ｔｘにおいて殆んどのジメチ
ルホルムアミドを除去後残渣を５チクエン酸溶液２５−
及び酢酸エチル７５−の間に分配する。酢酸エチル抽出
物を１０−ずつの食塩飽和水で二回洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥し、濾過し４０℃及び１５朋で濃縮し
た。残渣を更に２０〜２５℃及び０．１　ｍｍにおいて
乾燥し、６．５ｇのメチルドパのＮ−ｔ−ＢＯＣ誘導体
を得る。

工程Ｂ ４−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−５−イ
ルメチル（Ｓ）Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−３−
ヒドロキシ−α−メチルチロシネート ジメチルホルムアミド１０ｍ７！に溶解したＮ−（１−
ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−α−メチルチ
ロシン（７６０１ｎ９．２．４４ミリモル）、トリエチ
ルアミン（２６３〜、２．６０ミリモル）及び４−ブロ
モメチル−５−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オ
ン（５００ｍｇ、２．６０ミリモル）の溶液を窒素下に
６０℃において３時間攪拌する。ジメチルホルムアミド
の殆んどを５０〜６０℃及び０．１朋で除去し、残渣を
飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ｒＩｔ及び酢酸エチル５
〇−間に分配する。酢酸エチル抽出液を硫酸ナトリウム
で飽和した水で洗浄し、濾過し、４０〜４５℃及び１５
龍で濃縮する。残渣のフラッシュクロマトグラフを４０
１！のシリカゲル６０（２３０〜４００メツシユ）上で
３％メタノール−９７チクロロホルムを溶離液として用
いて３２０■の目的エステルを得る。

工程Ｑ ４−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−５−イ
ルメチル（Ｓ）　３−ヒドロキシ−α−メチルチロシネ
ートの（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸４−メチル−１，３−ジオ
キソ−ルー２−オン−５−イルメチル（Ｓ）Ｎ−（ｔ−
ブトキシカルボニル）−３−ヒドロキシ−ａ−メチルチ
ロシネート（１，２４ｇ、２．９３ミリモル）を４０−
の酢酸エチルに溶解し、水浴中で冷却し、無水塩化水素
で１０分間飽和させる。

溶液を１．５時間に亘って２０〜２５℃まで徐々にあた
ため、次いで３０〜４０℃及び１５朋で濃縮する。残渣
を飽和重炭酸ナトリウム溶液１０ゴで処理し、保護基を
除去されたエステルを５０−の酢酸エチル中に抽出する
。

酢酸エチル抽出液を飽和食塩水１０ｗ！で洗浄し、無水
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、及び４０〜４５℃
及び１５１ｍで濃縮する。このエステル塩基を（２Ｒ，
３Ｒ）酒石酸水素１／２水塩（３７０１ｎ９、融点１２
３〜１２８℃、分解）にＬ−酒石酸の９５％エタノール
−酢酸エチル溶液を用いて転換する。元素分析値（Ｃ１
ｓ　Ｈｔｖ　ＮＯ）・Ｃ４Ｈ６０６・１／２　Ｉ（２０
として）：理論値：　Ｃ４７，３０；　Ｈ５，０１；　
Ｎ　２．９０実測値：　Ｃ４７，３４；　Ｈ５，０５；
　Ｎ　２．８９メチルドパの（４−ｔ−ブチル−１，３
−ジオキソ−ルー２−オン−５−イル）メチルエステル
並びにその他の４−低級アルキル化合物を同様な反応を
用いて調製することができる。次に一例を挙げる。

実施例４ ４−ｔ−ブチル−１，３−ジオキン−ルー２−オン−５
−イルメチル（ｓ）　−３−ヒドロキシ−α−メチルチ
ロキシネートの＜２Ｒ，３Ｒ）工程Ａ ５−ｔ−ブチル−４−メチル−１，３−ジオ４４９の１
２．５％のホスゲンのトルエン溶液を３０分間にわたり
よく攪拌された４、４−ジメチル−２−ヒドロキシ−３
−ペンタノン（４，８５ｇ、３７．３ミリモル）のトル
エン９〇−溶液に０−５℃において添加する。この添加
に引続き、ピリジン１１゜４−のトルエン２５−中溶液
を冷却した反応液に３０分間にわたり添加する。２０〜
２５℃で２０時間攪拌した後、反応液を３ＮＨα及び飽
和食塩水で洗浄する。トルエン抽出液を無水硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過及び減圧濃縮する。

ｐ−トルエンスルホン酸水和物１・００〜ヲ残渣に添加
後、それをそのまま１６０℃で２４時間攪拌する。得ら
れる黒色の液体を酢酸・エチル中に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウム上で乾燥する。濾過及び減圧濃縮後残渣を蒸留
して３．５ｇの生成物を得る。沸点８２−４℃（３ｓｎ
　）。

工程Ｂ −ブロモメチルー５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレ
ン−２−オン 四塩化炭素（１００ｍｊ）中の４−メチル−５−ｔ−ブ
チル−１，３−ジオキソレン−２−オン（３，５ｇ、２
２．４ミリモル）、尺−ブロモスクシニミド（４，１６
ｇ、２３．４ミリモル）及びジベンゾイルパーオキシド
（２０Ｉｎ９）を１時間還流攪拌した。濾過後、ｒ液を
減圧濃縮して４−ブロモメチル誘導体を油として得る。

工程Ｃ ４−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−５
−イルメチル（Ｓ）　３−ヒドロキシ−α−メチルチロ
シネートの（２Ｒ，３Ｒ）酒石酸水素基の半水塩 乾燥ジメチルホルムアミド（３５ｔｄ）中の４−ブロモ
メチル−５−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソレン−２−
オン（５，２７ｇ、２２．４ミリモル）及び（ｓ）３−
ヒト°ロキシーα−メチルチロシン１１／２水塩（５，
３Ｆ、　２２．４ミリモルラの混合物を２０〜２５℃に
おいて３時第間窒素下に攪拌する。溶媒を４０〜５０℃
、０．１〜０．３龍圧において除去し、残渣を飽和重炭
酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチル間に分配する。エチ
ル酢酸液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上
で乾燥し濾過濃縮する。この組成エステルを（２Ｒ，３
Ｒ）ｆｉ石酸水素塩に転化し、９５チェタノールー酢酸
エチル−ヘキサン混合物から再結晶し、目的エステルを
酒石酸水素塩の半水塩として６、．７５９　（５７，４
チ）得る。融点１１３〜１２１℃（徐々に分解）。

元素分析値（Ｃ１ｓ　Ｈ２３ＮＯ７・Ｃ４Ｈａ　Ｏｓ　
・１／２　Ｈ２Ｃとして）： 理論値：　ｃ　５ｏ、ａｓ　；Ｈ５，７７；　Ｎ　２．
６７実測値：　Ｃ５０，４０；Ｈ５，８５；　Ｎ　２．
５４１頁の続き １５１００ ３１７１００　） 優先権主張　＠１９８１年７月２０日Ｑ米国（ＵＳ）■
２８５１７０ ６１９８１年１１月２５日＠米国（ＵＳ）■３２４７２
８ ＠１９８２年２月１日Ｑ米国（ＵＳ） ■３４４４１３ ９１９８２年４月６日［相］米国（ＵＳ）■３６６０３
６

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　カルボン酸の５−アルキル−２−オキソ−１，３
   −ジオキソレン−４〜イル）メチルエステル（但しアル
   キル＃′ｉ１〜６の炭素数を有し、好ましくはメチル或
   いはｔ−ブチル）。 ２、　カルボン酸がセフオキシチンである特許請求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３、カルボン酸がメチルドパである特許請求の範囲第１
   項記載の化合物。 ４、カルボン酸が３β−〔２−メトキシミノ−２−（２
   −アミノ−１，３−ジアゾール−４−イル）アセタミド
   〕モノバクタミン酸である特許請求の範囲第１項記載の
   方法５、　カルボン酸が２−（エチルチオ）−６β−（
   ＩＲ−ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸であ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、　カルボン酸がホスホマイシンである特許請求の範
   囲第１項記載のイビ合物。 ７．４−ｔ−ブチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン
   −５−イルメチル（ｓ）　−ａ−ヒドロキシ−α−メチ
   ルチロシネート（２Ｒ。 ３Ｒ）酒石酸水素塩であシ、且つ半水塩の形態である化
   合物。 ８．４−メチル−１，３−ジオキソ−ルー２−オン−５
   −イルメチル（Ｓ）　−ａ−ヒドロキシ−α−メチルチ
   ロシネート（２Ｒ，３Ｒ）の酒石酸水素塩であり、且つ
   半水塩の形態である化合物。 ９、有効量の特許請求の範囲第１項〜第８項の記載の化
   合物を薬学的に許容可能な担体中に含ん゛でなる杆υ咀
   ｔ／Ｌｐ’＊只用区１粗へ札