JPS6011040B2

JPS6011040B2 - 抗菌剤類の製法

Info

Publication number: JPS6011040B2
Application number: JP50061156A
Authority: JP
Inventors: ア−サ− カブランマ−レイ; ピ−タ− グラナテツクアルフオンス
Original assignee: Bristol Myers Co
Current assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1974-05-24
Filing date: 1975-05-23
Publication date: 1985-03-22
Also published as: BE829329R; NL7505961A; GB1487658A; FR2271830A2; USB473039I5; LU72558A1; CA1050969A; US3985747A; JPS511627A; ZA753174B; SE7505807L; AU8128375A; DE2522998A1; DK223875A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は抗菌剤として特に有用な７−〔Ｄ−Ｑーアミノ
ーＱ一（ｐ一ヒドロオキシフエニル）−アセトアミド〕
一３−（１・２・３−トリアゾールー５ーイルチオメチ
ル）一３−セフエムー４−カルボン酸の新規な結晶性セ
スキ水和物に関する。

７一〔Ｄ一ＱーアミノーＱ一（ｐーヒドロオキシーフヱ
ニル）アセトアミド〕一３一（１・２・３ートリアゾー
ルー５ーイルチオメチル）一３ーセフェムー４−カルボ
ン酸は１９７２王１２月２６日出願の米国特許出願通し
番号第３１８３４び或こ本出願人同僚のデービツドウ
ィルナーとしオナルドビ−クラスト、Ｊ【（Ｄａｖｉ
ｄＷｉｌｌ蛇ｒａｎｄＬｅｏｎａｒｄＢ．Ｃｒａｓｔ
、Ｊｒ）により記載出願されたＢＬ一Ｓ私０とよばれる
新セフアロスポリンである。

この出願の打明け話をここに参考の為記載する。上記米
国特許出願透し番号第３１８３４び号に発表された方法
による７−〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐ一ヒドロオキシ
フエニル）アセトアミド〕一３一（１・２・３−トリア
ゾールー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４ーカ
ルボン酸の製造において、化学的製法によって得た無定
形粗製品は試薬の残澄および種々の分解生成物が相当ひ
どく混在しており、再結晶又は溶剤で洗う様な他の普通
の方法でそれらから適当な収率で分離精製することはむ
づかしい。

普通の方法、例えばｐＨを等蟹点に調整し反応混合水溶
液から晶出させる様な結晶性両性イオンの形成又はその
水和物の形成による無定形粗製品の精製のあらゆる努力
は失敗した。この特殊なセフアロスポリンの精製問題は
アルカリ性ｐＨ、即ちｐＨ７．０又はそれ以上において
この化合物はチオール部分を失って急激に分解するとい
う事実のため非常に複雑である。無定形７一〔Ｄ−ｑー
アミノーＱ−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミ
ド〕一３一（１・２・３ートリアゾールー５−イルチオ
メチル）−３−セフェムー４−カルボン酸の分離精製の
試みにおいて、無形粗製品は結晶性メタノール溶媒和物
にうまく転化されたのである。

このメタノール化物はしかしメタノールの毒性のため人
間の製薬用には望ましくない。またメタノール溶媒和物
はバイオポテンシー（ｂｉｏｐｔｅｎｃｙ）の増加、色
の低下又は不純物舎量の減少の点で評価すると粗製品を
余り精製しない。エタノール溶媒和物もつくられており
結晶性であるがその形成は余り精製にらならない。更に
水に懸濁した場合エタノール化物は漸次エタノールを失
って粘性固体となり結晶性を失い平均して懸濁せずゴム
状となる。本質的に無水純化合物を得る為に溶媒和物か
ら溶媒を除去する方法はなく出来た生成物は粘性があり
製薬上調合に使用出来なかった。メタノール又はエタノ
ール溶媒和物（５−１０の９／叫）の水溶液の親媒化は
生物学的に不安定な（１ケ月５がＣの貯蔵でそのポテン
シー損失３７％であり製薬上の使用は許容されない）無
定形−水和物を与えた。実質的に不純物のないまた経口
および非経口投薬用セフアロスポリン抗生物質の製薬投
与形体をつくるに有用な７−〔Ｄ−ＱーアミノーＱ−（
ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕一３−（１
・２・３ートリアゾールー５ーイルチオメチル）−３−
セフェム−４−カルボン酸の安定、無毒、非溶媒和、結
晶性水和物を提供するのが本発明の目的であった。

本発明は新規の結晶性７一〔Ｄ−ＱーアミノーＱ一（ｐ
一ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３一（１・
２・３ートリアゾールー５−イルチオメチル）一３ーセ
フヱム−４ーカルボン酸セスキ水和物およびその製法を
提供するものである。

本発明の水和物は実際に工業的操作でつくられたセフア
ロスポリンの試料中に実質的に不純物がないという点で
上記したとおりのセフアロスポリンの特に便利な形体で
ある。またそれはよい生物学的安定性（固体として５が
ｏで１ケ月間貯蔵した場合その生物学活性の損失６％以
下である。）をもちまた経口および非経口の両投与形体
における調合に必要な望ましい物理的性質をもっている
。水に懸濁した場合結晶性セスキ水和物は生物学的活性
を失わずまた放置しても結晶性度の喪失、不均一懸濁、
油化、塊状化、沈澱又は粘化の様な有害な変化が起らぬ
。結晶性セスキ水和物は有用な中広い−スペクトルの抗
菌剤であり経口および非経口投薬で有効な血液水準を与
えることが発見されている。本発明で記述され特許を請
求している７−〔０一ＱーアミノーＱ一（ｐ−ヒドロオ
キシフエニル）アセトアミド〕−３−（１・２・３ート
リアゾールー５ーイルチオメチル）一３ーセフエム−４
−カルボン酸セスキ水和物の新規な結晶形体は本質的に
次の×−糠粉末回折性を示す。

×−線回折特性決定の詳細は次のとおりである：少量の
試料を０．２肌直径の低散乱ガラス毛細管中に封入し直
径１１４．６肌のデバィーシュラー（Ｄｅｂｙｅ−Ｓｃ
ｈｅｎｅｒ）粉末回折カメラに露出した。

露出時間は標準焦点鋼ターゲット×−線管（重くしたＣ
ｍａ波長入＝１．５４１８Ａ）を用いて３９ＫＶ−２０
ｍＡで操作したノレルコ（Ｎｏｒｅｌｃｏ）×−線発生
機上８時間であった。コダック１ーースクリーンＸ−線
フィルムを用いコダックＸ−線現像液中２０午Ｃで３分
間現像した。極少量の結晶性ふつ化ナトリウムを内部補
正の為ある試料に混入した。

また同じ目的で純ＮａＦの試料を全裸作中流した。フイ
ルムはノレルコデバイーシエラーフイルムリーダー上で
よみ、最も近い０．０５柵に対する回折リングの位置を
記録した。

データはフィルム収縮の補正をしインターブラナー面間
隔（ｄ一面間隔）は補正データから計算した。電子計算
機プログラム（Ｘ−線、ピーツーゲンマイアーＺｕ鉾
ｎｍａｉｅｒによる）は全計算に使用した。

ｄ−面間隔データ結果の精度は１％以内であった。すべ
てのフィルムの強度記録はジョイスーレーブル（Ｊｏｙ
ｃｅ−Ｌ増ｅ）マークｍＣミクロ密度記録計〔スキャン
（ｓｃａｎ）比５：１、０．１０．Ｄ．ウェッジ（ｗｅ
ｄ袋）〕を用いて得た。１一１００スケールの相対強度
はバックグラウンド記録を補正した最高強度を使ってす
べての承認出来る回折リングｒｌｎにてた結晶性セ
スキ水和生成物の試料はＩＲおよびＮＭＲ分析をした、
スペクトルからの官能基データを次に要約する。

ｍ（ＫＢｒデイスクとして）２４００一３６００弧‐１（中広い重複ピーク）アミド
、ＮＨ、Ｎは十、ＯＨ（日２０）１７８０６ーラクタ
ム（Ｃ＝○）１７０７アミドＣ＝０１５７０ＣＯＯ‐ １５２０芳香族Ｃ＝ＯＮＭＲ（ＤＭＳ０、稀ＤＣＩ）７．９靭血６シングレツト、ＩＨ、日ね６．７−７．
６マルチプレツト、』日、日比５．７ダブレツト、
ＩＨ、Ｈｃ４．９一５．２マルチブレツト、２日、Ｈ
Ｐ、Ｈｅ３．２−４．２マルチプレツト、４日、Ｈｇ
、Ｈｆｌ．１ダブレツト＊＊レシジユアルプロピ
レングリコール結晶性セスキ水夫０物は１総−１９４ｑ
Ｃの分解範囲をもち、偏光顕微鏡下でしらべた場合ミク
ロクリスタルとわかる。

セスキ水和物は２５００で水に対する溶解度約１物９′
のとである。本発明は更に結晶性７一〔Ｄ−Ｑーアミノ
ーＱ−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕−
３一（１・２・３ートリアゾールー５−イルチオメチル
）−３ーセフェムー４ーカルボン酸セスキ水利物の製法
を提供するものである：その方法は約２．５一７．０の
範囲のｐＨをもつ水中に７一〔Ｄ−ＱーアミノーＱ−（
ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕一３一（１
・２・３ートリアゾールー５−イルチオメチル）一３−
セフエムー４−カルボン酸メタノール溶媒和物を懸濁さ
せ、かつ反応混合水溶液から望む結晶性セスキ水和物を
回収することより成る。

本発明の好ましい実施態様は７一〔Ｄ−ＱーアミノーＱ
−（ｐ一ヒドロオキシフヱニル）アセトアミド〕−３一
（１・２・３−トリアゾールー５ーイルチオメチル）一
３ーセフエムー４−力ルボン酸メタノール溶媒和物の水
懸濁液を約１乃至２４時間約２乃至８５ｑｏの温度範囲
内で懸濁水液のｐＨを約６乃至７、出来れば約６．２一
６．７の範囲内にあげるに充分な塩基で処理しかつ結晶
性水和物を水性反応混合液から回収しかつ約３７一４５
ｏ０の温度範囲内で乾燥し望む結晶性セスキ水和生成物
を製造することより成る結晶性７一〔Ｄ−Ｑ−アミノ−
Ｑ一（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕一３
一（１・２・３ートリアゾールー５−イルチオメチル）
−３ーセフェム−４ーカルボン酸セスキ水和物の製法で
ある。

７一〔Ｄ一ＱーアミノーＱ一（ｐ一ヒドロオキシフエニ
ル）アセトアミド〕一３一（１・２・３ートリアゾール
−５ーイルチオメチル）一３ーセフェム−４ーカルボン
酸のメタノール溶媒和物は水中にスラリ化してｐＨ約３
−４の範囲の懸濁水液を生成する。

メタノール溶媒和物出発原料は粗無定形セフアロスポリ
ン両性イオンから米国特許出願通し番号第３１８３４ぴ
号１こ記載の方法、例えば粗両性イオンのメタノール溶
液からの晶出により又は“出発原料の製造”と題した下
記改良法により直接製造出来る。しかし最も有利なのは
粗セフアロスポリン両性イオンをメタノール溶媒和物と
して回収しその溶媒和物をブロピレングリコール溶媒和
物に転化しプロピレングリコール溶媒和物を最後により
純すし、な結晶性メタノール溶媒和物に再転化しそれを
本発明の方法の出発原料として結晶性セスキ水和物の製
造用に用いるのである。メタノールおよびプロピレング
リコール溶媒和物の製造方法は下記“出発原料の製造”
に記載してある。上記のよい精製法はメタノール化物出
発原料中の不純物を最小とし水和物の最高品位生成を可
能とする。水は結晶性メタノール化物中のプロピレング
リコール残溶を置換するとは思われないから、プロピレ
ングリコール不純物の実質的にないメタノール溶媒和物
を使うことが望ましい。このプロピレングリコールのな
いメタノール溶媒和物は例えばメタノールからのメタノ
ール化物の再晶出によって遂には実質的にプロピレング
リコール不純物を全部除去して製造出来る。メタノール
溶媒天０物の懸濁水液はどんな濃度でもよいが最高収率
には水１の‘当りメタノール化物約２５０船の濃度を用
いるのがよい。メタノール化物は２００メッシュより小
さい微粒に粉砕するのがよい。メタノール溶媒和物の懸
濁水液をつくり出来れば約１乃至２独特間蝿拝した後、
結晶性水和物は反応混合水液から炉過又は遠心分離の様
な普通の方法で回収出来る。

生成物は水洗し約３７ｏ乃至４５午０の温度で出来れば
約２夕乃至４糊時間風乾する。好ましい方法において、
メタノール溶媒和物は水にスラリ化して水性懸濁液をつ
くりその液の餌を反応混合液から結晶性水和物の最大量
が晶出する様な価に漸次上げる。塩基の添加により餌を
約６一７にあげた場合よい結果が得られる、約６２乃至
６．７が最もよい。ｐＨを変える為に用いる塩基の性質
はあまり重大でなく水に混合しうる塩基ならば何でもよ
い。入手し易く安価な点からアルカリ金属水酸化物、例
えば水酸化ナトリウム又はカリウムが最もよい。塩基を
望む結晶性水和物の沈澱が出釆るに充分の時間蝿拝しな
がら加える。結晶性水和物の生成は短時間におこるとさ
れているが、完全反応をさせない品質の結晶を形成させ
る様約１乃至２独特間、出来れば約２時間反応混合液を
損拝するのがよい。肉調整中の反応混合液の温度は特に
重要でなく約５ｏ乃至８５℃の範囲でよい。しかし全操
作を室温で行なうの最も便利である。結晶性セスキ水和
物は炉過又は遠心分離の様な普通の方法で反応混合物か
ら回収し、水洗し、かつ約３７乃至４５℃の温度で出釆
れば約２４−４糊時間風乾する。

上記の方法の僅かの変法はメタノール化出発原料を直接
約６−７、出来れば約６．２乃至６．７のｐＨをもつ水
溶液に添加する方法である。

次いでメタノール化物懸濁水液を約１乃至２４時間スラ
リ化し結晶性水和物を上記のとおり回収するのである。
反応混合液から結晶性水和物を回収し室温に冷却するに
際し水和物は普通結晶性二水和物の形で分離する。しか
し二水和物におだやかな条件で結合水の１／２分子を失
うことが発見されており、したがって約３７０乃至４６
℃の温度範囲で２独特度生成水和物を風乾すると二水和
物はより安定な結晶性セスキ水和生成物に変化する。結
晶性二水和物を乾燥空気の存在で室温で約２岬時間風乾
すると結晶性セスキ水和物に転化することが発見されて
いる。本発明の結晶性セスキ水和物を更に極端な乾燥条
件、即ち約４５℃以上の温度で風乾および／又は真空乾
燥で結合水のより少ない結晶性水和物を生成する為乾燥
した。かくてセフアロスポリン両性イオンモル当り１．
５モルの水をもつ結晶性セスキ水和物は５６０２岬時間
の嵐乾により結晶性−水和物に転化出来る。５６℃２独
特間の真空乾燥でセフアロスポリモル当り結合水０．５
モルをもつ結晶性へミ水和物が生成する。

上記の新規結晶性水和物はすべて本発明の範囲内に含ま
れる。試験管内および生体内で試験した場合本発明の結
晶性７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロオキシフ
エニル）アセトアミド〕一３−（１・２・３ートリアゾ
ールー５ーイルチオメチル）一３ーセフェム−４ーカル
ボン酸セスキ水和物は米国特許出願通し番号第３１８３
４ぴ餅こ報告された活性と実質的に同じ性能とスペクト
ルを示している。

人間における細菌性伝染病の治療において、結晶性７一
〔Ｄ−ｑーアミノーＱ−（ｐーヒドロオキシフエニル）
アセトアミド〕−３−（１・２・３−トリアゾール−５
ーイルチオメチル）−３ーセフェム−４−カルボン酸セ
スキ水和物は医師が推奨するとおり約５乃至２００の９
／ｋ９１日、出来れば約５乃至２０の９／ｋ９、１日の
量で分割服用量、例えば１日３一４回に分けて経口又は
非経口いづれにても投与出来る。例えば適当な生理学上
許容される担体又は賦形薬と共に活性成分の１２ふ２５
０又は５００腿を含む単位量で投薬される。服用単位は
錠剤又はカプセルの様な固体形又は水溶液又は懸濁液の
様な液体形でもよい。出発原料の製造塩化Ｄ−（一）−２一（ｐ−ヒドロオキシフエニル）グ
リシル塩酸塩を次の方法で高純度で効率よく製造した：
○一（一）−２一（ｐーヒドロオシフエニル）グリシン
（米国特許第３４８９７５２号）１０．０夕（約０．０
６モル）を１００の【のジオクサンにスラリ化した。

スラリを燭拝し５０一般℃に保ち乍らそれにＣＯＣ１２
（ホスゲン）を通した。ホスゲンを３．５時間とおした
。黄色溶液を得た。過剰のＣＯＣ１２を迫出す為この溶
液に窒素をとおした。この溶液にＨＣＩガスを２．虫時
間バブルさせた。溶液を鷹拝し少量を少量のエーテルで
稀釈し結晶を得それを種としてバッチに加えた。溶液を
２０−２５ｑｏで１曲時間蝿拝した。得た結晶性塩化Ｄ
一（−）−２一（ｐ−ヒドロオシフェニル）グリシル塩
酸塩のスラリを炉遇して生成物を集めた。炉過ケーキを
ジオクサンと塩化メチレンで洗い次いで真空デシケータ
ー内でＰ２Ｑ上で乾燥した。塩化Ｄ−（一）一２一（ｐ
−ヒドロオシフェニル）グリシル塩酸塩の収量は７．３
夕であった。ＩＲ−優秀酸塩化物分析：酸塩化物斑．６％遊離ＣＯＯ日なし遊離ＨＣＩなし ○一Ｑ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｑ−（ｐ一ヒ
ドロオキシフエニル）酢酸還流コンデンサー付、上部燈
梓機と温度計付三ッ首フラスコ中にてＤ−（一）−ｐ−
ヒドロオキシフェニルグリシン８．３６夕（０．０５モ
ル）および酸化マグネシウム３．０２９（０．０７５モ
ル）を５０％ジオクサン水溶液１２０叫によく蝿拝した
。

混合液を１，時間燈拝した後ｔ−ブトシカルボニルアジ
化物１０．７４夕（０．０７５モル）を加えた。混合液
を縄拝しＮ２のもとで１７時間４５−５０ｑ０に加熱し
た。溶液を水４００の‘で稀釈し３００のＺの酢酸エチ
ルで２回抽出した。水相を１０％くえん酸でｐＨ４とし
ＮａＣＩで飽和させた。混合水溶液を３×４００舷の酢
酸エチルで抽出した。この溶液をＮａ２Ｓ０４上で乾燥
し溶媒を蒸発した。残澄を“スクリゾーフ（ＳＫｅｌｌ
＄ｏｌｖｅ）Ｂ”ですりつぶして１０．４夕のＤ−Ｑ一
ｔーブトキシカルボニルアミノーＱ−（ｐ−ヒドロオキ
シフェニル）酢酸（７８．５％）を固体として得た。

７−〔Ｄ一Ｑ−ｔーブトキシカルボニルアミノ−Ｑ−（
ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３−（１
・２・３ートリアゾール−５ーイルチオメチル）一３ー
セフェム−４ーカルボン酸乾燥塩化メチレン１００舷中
７ーアミノー３−（１・２・３ートリアゾールー５ーイ
ルチオメチル）一３−セフェムー４ーカルボン酸（６．
０夕、１９．０ミリモル）の懸濁液中に１・１・１・３
・３・３−へキサメチルジシラザン８．５の【（４０．
９ミリモル）を加えた。

混合液を燈拝し４時間還流加熱して透明液を得た。溶媒
を蒸発し残留油を室温で一夜高真空とした。泡状残澄を
乾燥ＴＨＦ８５の‘に溶解し約一ｌｙｏに冷却した後次
の反応混合液に加えた。Ｄ−Ｑ一ｔ−ブトオキシカルボ
ニルアミノーＱ−（４ーヒドロオシフェニル）酢酸（４
．４夕、１６．５ミリモル）を乾燥ＴＨＦ１４５の【中
に溶解した。

溶液を蝿拝し−２び０に冷却した。混合物の温度が約一
１ぴ０より上にならない様にＮ−メチルモルフオリン（
１．６夕、１６ミリモル）とイソブチルクロロフオーメ
ート（２．３夕、１６．８ミリモル）を次々に加えた。
得た混合液を２び分間一１２から−１５０の温度で蝿
拝した。次いで液を−２０ｑｏに冷却しシリル化した７
ーアミノ−３−（１・２・３ートリアゾ−ルー５−イル
チオメチル）一３ーセフエムー４−カルボン酸の溶液を
一度に加えた。温度は約一１ヅに上った。外部よりの冷
却をやめた処温度はｏｏに上った。この点で氷水格を用
い混合液を２−３０で３時間縄拝した。この後外部冷却
なしで１時間つづけ温度は２０℃となった。３０の【の
メタ／ールを加え鷹杵を室温で１５分間つづけた。

溶媒を減圧蒸発した後務燈を酢酸エチル３００Ｍに懸濁
した。懸濁固体を炉刻し（１１．８夕）、酢酸エチル溶
液をＮａＨＣ０３（５％）溶液で３回抽出した。重炭酸
ナトリウム抽出液を併せ氷浴中で冷却し酢酸エチル層を
加え日３Ｐ０４（４２．５％）でｐＨを２．５とした。
各相をよくしんとうした後分離した。酢酸エチル溶液を
硫酸ナトリウムにとおして乾燥し約１５−２０の‘に蒸
発した。この溶液をェルレンマィャ−フラスコに入れた
シクｏヘキサン（〜４００の‘）に一滴づっ加えた。３
０分間燈梓の後沈澱した固体を炉過捕集した。

集めて風乾した固体７一〔Ｄ−Ｑ一ｔーブトキシカルボ
ニルアミノーＱ一（ｐ一ヒドロオキシフエニル）アセト
アミド〕一３一（１．２・３−トリアゾールー５ーイル
チオメチル）−３−セフェム−４−カルボン酸は１．７
５夕あつた。弊−１００％ＨＣＯＯＨ８０肌【中に７−
〔Ｄ−Ｑ−ｔーブトオキシカルポニルアミノーＱ一（ｐ
−ヒドロオキシフエニル）ーアセトアミド〕一３一（１
・２・３ートリアゾールー５−イルチオメチル）−３ー
セフェム−４−カルボン酸３５夕をとかし室温で２時間
蝿拝した。

ＨＣＯＯＨを減圧蒸発し（アスピレーター格温４０ｏを
超えないで）後に３０の‘のトルェンで３回共沸させた
。固体はＰ２０５上高真空で一夜乾燥した。泡状物質３
．５夕を得た。この２夕をとり３００泌の比○：ＣＨ３
０日（８：２）と婿拝した。少量の固体（０．３夕）を
炉別し７００の夕の“ダルコＫＢ’’活性炭で処理しけ
し・簾土ぐセラィト”）で炉過し冷凍乾燥して粗７−〔
Ｄ一Ｑーアミノ−Ｑ一（ｐ−ヒドロオキシフエニル）ア
セトアミド〕一３一（１１２・３ートリアゾールー５ー
イルチオメチル）−３−セフエムー４−カルボン酸０．
９夕を得た。晶出に次の方法を用いた。９９％メタノー
ル６の【中に粗物質０．２夕を懸濁させ試験管中で加熱
灘とうさせた。

すぐ加熱をやめ溶融物を種とすりつぶした。溶融物は固
化し結晶となった。この方法で粗物質０．４００夕から
７一〔Ｄ−Ｑーアミノ−Ｑ一（ｐ一ヒドロオキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３一（１・２・３ートリアゾール
ー５ーイルチオメチル）−３−セフェムー４ーカルボン
酸０．２１１夕を得た。Ｐ２０５上５６ｏ／０．１肌で
２凪時間乾燥した。融点２０００以上で分解。ＩＲとＮ
ＭＲは構造と一致した。ＮＭＲはまたＣ比ＯＨの１′３
モルの存在を示した。Ｃ，８日，８Ｎ６０５Ｓ２・日２
０・１／３ＣＨ３０日に対する分析値：計算値：Ｃ、４
４．８３；日、４．３８；Ｎ、１７．１０；Ｓ、１３．
０９測定値：Ｃ、４３．９７：日、４．３６；Ｎ、１５
．８４：Ｓ、６．１８７一〔○一Ｑ一ｔープトオキシー
カルポニルアミノーＱ−（ｐ−ヒドロオキシフニル）ア
セトアミド〕−３一（１・２・３ートリアゾールー５ー
イルチオメチル）−３ーセフエム−４−力ルボン酸６５
夕（１１．５ミリモル）を無水状態で聡−１００％蟻酸
１７５の【中に溶解した。

混合液を室温で２．虫時間燈拝した。溶液の一部１２５
肌‘を減圧蒸発してこはく色油を得た。油を７０の‘の
トルェンと３回減圧共沸した。残澄を凡○：ＣＨ３０日
８０：２０溶液（７００叫）に懸濁し３０分溜拝し大部
分の固体がとげた処で炉過した。炉液を活性炭１．５夕
（“ダルコ”）と２０分間処理した。“セラィト”層を
とおし活性炭を炉別した。溶液を１００の【丸底フラス
コ９個に別々に冷凍乾燥した。乾燥品は２．４１５夕あ
つた。それを上記のとおり０．２００タバツチで再晶出
して７−〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ一（ｐ一ヒドロオキシフ
エニル）アセトアミド〕一３一（１・２・３ートリアゾ
ールー５ーイルチオメチル）一３ーセフヱムー４−カル
ポン酸０．９２３夕を得た。ＮＭＲは１／３モルのＣ＆
ＯＨの存在を示し一致した。Ｃ，８日，８Ｎ６０５Ｓ２
・比０・１／丈日３０日の分析値：計算値：Ｃ、４４．
８３：日、４．３８；Ｎ、１７．１０；Ｓ、１３．０９
測定値：Ｃ、４５７７；４４．３６：日、４．４４４
．３４：Ｎ：１６．６１、１６．５２：Ｓ、１３．０１
；１３．０１。

７−アミノー３−（１・２・３ートリアゾールー５−イ
ルチオメチル）−３ーセフエムー４ーカルボン酸（７一
ＴＡＣＡ）のＢＬ−Ｓ６４０へのアシル化反応は塩化メ
チレン中で塩化Ｄ−（一）−ｐ−ヒドロオシフェニルグ
リシル塩酸塩とで行なわれている。

ＢＬ−Ｓ６４０メタノール溶媒和物に対する収量はバイ
オポテンシイ基準で約４５％であった。母液中に約１５
％活性と約２５％の不溶解固体があり、それは禾反応７
−ＴＡＣＡと分解８−ラクタムを伴う７一ＴＡＣＡ分解
生成物であった。この方法は本質的にＨＭＤＳによる塩
化メチレン中の７一ＴＡＣＡのシリル化をし次いで酸塩
化物・ＨＣＩで０一５℃でアシル化しメタノールで急袷
するのである。次いで反応混合物から塩化メチレンを除
去しメタノール溶液を“ダルコＫＢ”で処理する。炉液
を真空濃縮し濃ＮＨ４０日でｐＨを４．８−５．０に調
整し種を入れて晶出させる。反応式：３１３．３７ＴＡＣＡ（米国第３，７５９，９０４号）ＤＭＡＤ
ＭＡ．ＨＣＩ０‐５０２２２４６２．４５ ○ 原料：（７−ＴＡＣＡＩ＆を基準として）試薬ｕダル
コＫＢ”（活性炭）イミダゾール１乾燥塩化メチレン（Ｋ．Ｆ．日２０＜０．０１％）
２５そに１０００夕（３．２０モル）の７一ＴＡＣＡを
加える。

スラリを櫨拝しこれにＨＭＤＳ１２４５の‘（約５．９
５モル）を加える。２スラリを還流加熱し、乾燥窒素
をスラリにバブルさせる。

完全に溶液となり沈澱固体のなくなるまで還流加熱をつ
づける。７一ＴＡＣＡのバッチは１２一２幼時間還流加
熱をつづけ混濁液を得た。

３シリル化工程が完了した後、溶液を冷却し約１５−
２０℃としＤＭＡ・ＨＣ１（ＭｅＣ１２中３０％）３２
０泌とＤＭＡ（ジメチルアニリン）４８０私とイミダゾ
ール２１．８夕を順次加える。

反応混合液を０一５℃に冷却しＤ−（一）−ｐーヒドロ
オキシフエニルグリシルクロライド・ＨＣ１７９７夕（
３．６０モル）を１時間にわたり５分割して加える。ス
ラリを０−５℃で１０−１独時間又は酸塩化物が全部溶
解する迄健粋する。４反応混合液を除々にあたため３
時間で２ぴ○とし２０℃に２時間保つ。

酸塩化物の完全な溶液を確認する必要がある。５よく
凝拝しながらこの溶液に乾燥メタノール（Ｋ．Ｆ．＜０
．０１％）８．５〆を１分間で加える。

混合液を１０‐１筋ご間燭拝し次いで迅速に不溶解分を
炉別する。（実験室では炉過はブッフナー−とで行ない
ケーキは乾燥ＭｅＣ１２で２回乾燥メタノールで１回洗
う。）この炉過は迅速に行なわなければいけないしまた
炉過装置は予め出来ており炉週は記述したとおり行なわ
れる。炉液および洗糠液は炉過後に出来た固体があった
。これらの固体が生成物だかどうか知らていない。（多
分・ＨＣＩ塩）。メタノールとの反応が起ったとき又は
実験室で水分をとった為シリルェステルの加水分解が起
り生成物が出来てきたのかもしれない。この工程で炉別
された階色固体は生成物７一ＴＡＣＴと分解した７一Ｔ
ＡＣＴを含む。ケーキの洗糠液はＭｅＣ１２一ＭｅＯＨ
（２−１）の約１０のこ達する。６炉液と洗総液はＭ
ｅ１２を除去する為真空濃縮し乾燥メタノールを必要な
だけ加えた。

溶液を約１５−１８のこ濃縮し“ダルコＫＢ”６００夕
を加える。スラリを２０−２５分間額拝し次いでけし、
藻士２１．８０．３２ぐジカ
ラィト”）層をとおし炉過ケーキをメタノール８．０そ
でよく洗う。この処理で普通黄オレンジ色炉液が得られ
る。７炉液を１２−１３．０のこ真空濃縮しこの溶液
に脱イオン水４８０の‘を加える。

ｐＨは２．４一３．２の範囲内となる。溶液を３粉ご間
で濃水酸化アンモニウムでｐＨを４．８乃至５．０に調
整した。実験室結果をスケールアップすると水酸化アン
モニウム４２０−４４０のと必要となる。溶液は斑が４
．０に調整されてしまったら種を入れる。ｐＨ調整は２
０ｑｏで行ないその後スラリは２０℃で１時間損拝し次
いで０℃に岬時間冷やす。実験室において、氷浴中で３
時間燈拝の後ビーカーを氷中に入れ冷蔵庫に一夜入れて
おく。一夜放置後常にビーカーの側壁に結晶の成長が認
められている。この場合もっと短時間でよいかどうかわ
かっていない。しかし目観察では３時間は適当でない。
沈澱生成物を炉過橘集しＭｅＯＨ（約炉液容量）で洗い
４５℃で乾燥する。普通収量は７一〔Ｄ−はーアミノ−
Ｑ一（ｐーヒドロキシフエニル）アセトアミド）一３一
（１・２・３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−
３ーセフエム−４ーカルボン酸７５０−７７０夕である
。この方法は無水法であり水汚染又はシリルェステルの
加水分解と後の不満足なァシル化反応を起す様なスィー
チング（ｓｗｅａｔｉｎｇ）をさげる為あらゆる注意が
必要である。

７一〔０一ＱーアミノーＱ一（ｐ−ヒドロキシフエニル
）アセトアミド〕−３−（１・２・３ートリアゾール−
５ーイルチオメチル）−３−セフエム−４ーカルボン酸
の結晶性メタノール溶媒和物の製造１９５％Ｖ／Ｖメ
タノール／水（９５％メタノール）溶液２５０の【中に
２２一２５ｑｏで７−〔０−Ｑ−アミノーＱ−（ｐ−ヒ
ドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３一（１・２・
３−トリアゾールー５−イルチオメチル）一３ーセフヱ
ムー４ーカルポン酸５０夕をスラリとした。

２激しく縄拝しながら濃塩酸を加えて町を１．３−１
．５とした。

溶液又は溶液に近いものが得られた。３トリェチルア
ミンでｐＨを１．７に調整した。

４活性炭ぐダルコＧ−６び）７．５夕を加え３０分で
スラリとした。

５炭素を炉耳Ｕしメタノール７５の‘で洗いそお洗練
液を炉液に加えた。

工程２、３および４は５時間以内に完了を必要とする。
６５の炉液と洗練液をよく縄拝しトリェチルアミンを
５分間で入れて餌を４．５とした。

約１一３分で晶出が始まった。混合液を１時間スラリと
した。７炉過して結晶を桶集し１００の‘のメタノー
ルで洗い、５６ｑｏで２岬時間真空操した。

ｂｉｏ−収率７５−９０％：ｂｉｏ−分析＝８５０−９
皿ｈｃｙ′の９：ＮＭＲ−ＩＲ＝メタノール１モルに対
し一致：％比○、ＫＦ＝２一４．０結晶性ＢＬ−Ｓ６４
０１・２一プロピレングリコール溶媒和物の製造１７
５％Ｖ′Ｖプロピレングリコール一水溶液１５０−２０
０の【中に２０一２５℃で７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−
（ｐ一ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕一３−（
１・２・３ートリアゾールー５−イルチオメチル）−３
−セフエムー４ーカルボン酸のメタノール溶媒和物２５
夕をスラリとした。

２濃塩酸を加えてｐＨを１一１、２として溶液又は溶
液に近いものを得た。

３激しく燭拝しながらトリヱチルアミン（ＴＥＡ）を
加えてＰＨを１．７−１．８とした。

４ “ダルコＧ−６０’’を５夕加え混合液を３び分で
スラリとした。

活性炭を炉別した。（炉過はしずかに、１８．５弧、Ｓ
ＳＮｏ．５７母戸紙がよい）。炉過ケーキを７５％Ｖ′
Ｖプロピレングリコール水溶液４０の‘で洗い洗糠液は
炉液に併せた。上記工程２、３および４は５時間以内に
完了する必要がある。５炉液を激しく損拝しながらト
リェチルアミンを１び分間にわたり加えてＰＨを４．５
とした。

約１一３分で晶出を始めた。混合液を１時間スラリとし
た。６７一〔Ｄ−ＱーアミノーＱ一（ｐ一ヒドロオキ
シフエニル）アセトアミド〕一３一（１・２・３ートリ
アゾール−５−イルチオメチル）−３ーセフェムー４ー
カルボン酸のプロピレングリコール溶媒和物結晶を炉過
補集した。

炉過はしずかに行なった（１２．５−１５．０肌、ＳＳ
Ｎｏ．５７６炉紙がよい）、結晶を７５％プロピレン５
０の‘、メタノール５０の‘およびアセトン５０の上で
順次洗い、５がｏで２岬時間真空乾燥した。生物学的収
率８０−８５％。７−〔Ｄ一Ｑ−アミノ−Ｑ一（ｐ一ヒ
ドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３一（１・２・
３ートリアゾールー５ーイルチオメチル）一３ーセフェ
ム−４ーカルボン酸プロピレングリコール溶媒和物の性
質ａｂｉｏ‐分析＝７５０‐７９皿ｃｇ′双９ｂＩ
Ｒ−ＮＭＲ＝プロピレングリコール（１７一１９％プロ
ピレングリコール）１・３−１．５モルを含む構造に一
致。

３−トリアゾール側鎖の損失は明らかでない。

ｃ水％、Ｋ．Ｆ．＝１一３．０ｄ結晶形態学＝１００％結晶性ミクロクリスタル、ト
ライアングル型ｅ融点＝１８２一１８４ｑｏ（Ｄ．ホ
ットステージ）ｆ〔Ｑ〕容（Ｃ＝１％；ＩＮ一日ＣＩ
）＝十５ｙｇ水溶解度＝２チ０で水中に約１０の９／
泌溶解ｈ高温貯蔵の際の生物活性の損失：１００３０
２４時間＝く６％；４糊時間＝＜１２％：５６３０１ケ
月こく１０％。

結晶性プロピレングリコ」ル溶媒和物から結晶性メタノ
ール溶媒和物の製造上につくったとおり７−〔Ｄ−Ｑー
アミノーＱ一（ｐ一ヒドロオキシフエニル）アセトアミ
ド〕−３一（１・２・３−トリアゾール−５ーイルチオ
メチル）−３ーセフエム−４−カルボン酸プロピレング
リコール溶媒和物（５０夕）を２２−２５℃で９５％（
容積／容積）メタノール−水溶液２５０の上中にスラリ
とした。

激しく蝿拝しながら濃ＨＣＩを加えて斑を１．３−１．
５としたところ溶液又は溶液に近いものを得た。トリェ
チルアミンを加えてｐＨを１．７とし活性炭７．５夕を
加えて３０分間でスラリとした。活性炭を炉別しメタノ
ール７５の【で洗った。洗練液は炉液と伴せた。（ＨＣ
Ｉの添加からこの時点迄５時間以内で完了する必要があ
る。）洗液液と炉液の合併液を激しく鷹拝しトリェチル
アミンを５分間にわたり加えてｐＨを４．５とした。晶
出は約１−３分内に開始した。混合液を１時間でスラリ
とし結晶を炉別し１００の‘のメタノールで洗い５６℃
で２岬時間真空乾燥した。ｂｉｏ−収率＝７５一９０％
：ｂｉｏ−分析＝８９０一９０仇ｈｃｇ／のｏ；ＮＭＲ
−ＩＲ＝メタノール１モルに対し一致；水％、Ｋ．Ｆ．
＝２一４．０次の実施例は本発明を例証するものである
が限定するものではない。

実施例１結晶性７−〔Ｄ−ＱーアミノーＱ−（ｐ一ヒドロオキシ
フエニル）アセトアミド〕−３一（１・２・３ートリア
ゾール−５ーイルチオメチル）−３ーセフェム−４ーカ
ルポン酸セスキ水和物の製造７一〔Ｄ一Ｑ−アミノーＱ
一（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３一
（１・２・３ートリアゾール−５ーイルチオメチル）−
３ーセフェムー４ーカルボン酸メタノール溶媒和物（３
０夕）を室温で水２０私中に１糊時間スラリ化してｐＨ
３．９の懸濁液を得た。

結晶を炉別し５ｗ‘の水で洗った。アリコットを４５ｑ
ｏで２餌時間風乾して首題の結晶性製品を得た。水％、
Ｋ．Ｆ．＝５．５４（セスキ水和物の理論値＝５５１）
。融点１斑一１処。０。

（分解）。ＩＲとＮＭ旧分析は予定構造と一致し製品は
メタノールを含まないことを示した。実施例２７一〔Ｄ一ＱーアミノーＱ一（ｐ−ヒドロオキシフエニ
ル）アセトアミド〕−３−（１・２・３ートリアゾール
ー５ーイルチオメチル）一３−セフェム−４−カルボン
酸セスキ水和物７一〔Ｄ一Ｑ−アミノ−Ｑ一（ヒドロオ
キシフエニル）アセトアミド〕−３一（１・２・３−ト
リアゾールー５ーイルチオメチル）一３−セフエムー４
−カルボン酸メタノール溶媒和物（１５夕）を水６０地
中にスラリとした。

４ＮＮａＯＨを加えてｐＨを６．５にあげ混合液を２０
０メッシュふるい絹をとおした。

反応混合物を室温で２時間スラリ化したがｐＨは６．５
に保った。結晶を炉別し２０の‘の水で洗い３７０で２
岬時間風乾して首題結晶性製品１１．５夕を得た。ｂｉ
ｏ一分析＝９２４ｍｃｇ／柵（平均）。水％、Ｋ．Ｆ．
＝５．２６。ＮＭＲとＩＲは予定した構造と一致しかつ
製品がメタノールを含まないが、プロピレングリコール
の痕跡を含むことを示した。実施例３結晶性７−〔Ｄ−ＱーアミノーＱ−（ｐ−ヒドｏオキシ
フエニル）アセトアミド〕一３−（１・２・３ートリア
ゾールー５ーイルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸セスキ水和物の製造と他の結晶性水和物類の生
成実質的にブロピレングリコールを含まない７一〔Ｄ−
Ｑ−アミノーＱ−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセト
アミド〕一３一（１・２・３−トリアゾールー５−イル
チオメチル）‐３ーセフエム−４−カルボン酸メタノー
ル溶媒和物（２００メッシュ、１０．０のを室温（２０
−２５℃）で３０−４０肌‘の脱イオン水にスラリとし
餌３−４の水性懸濁液を得た。

４０％ＮａＯＨを静かに加え激しく婿拝し柵を６．３一
６．７とした。

混合液を斑６．３−６．７で２時間スラリとした。結晶
を炉別し水洗し室温で２岬時間風乾し７−〔Ｄ−Ｑーア
ミノ−Ｑ一（ｐ一ヒドロオキシフヱニル）アセトアミド
〕−３一（１・２・３−トリアゾール−５−イルチオメ
チル）一３ーセフヱムー４ーカルボン酸二水和物を得た
。重量収率７５−８０％で９５０−１００仇ｈｃｇ／の
９であった。ＩＲとＮＭＲ分析は予定した礎造に対し一
致しかつ製品はメタノールを含まないがプロピレングリ
コールの痕跡があることを示した。技○、Ｋ．Ｆ．＝６
．５＆結晶性二水和物議料を３７℃で２独時間風乾し、
結晶性７一〔Ｄ−ｑ−アミノーＱ一（ｐ一ヒドロオキシ
フエニル）アセトアミド〕−３−（１・２・３ートリア
ゾ−ルー５−イルチオメチル）−３−セフェム−４−カ
ルボン酸セスキ水和物を得た。凡○、Ｋ．Ｆ．＝５．２
＆二水和物の第２試料を４ぷ０で２畑時間風乾し結晶性
セスキ水和物を得た。

Ｑ０、Ｋ．Ｆ．＝５．５。二水和物の試料を５が０で２
４時間風乾し、７一〔Ｄ一ＱーアミノーＱ一（ｐ一ヒド
ロオキシフエニル）アセトアミド〕一３一（１・・２・
３ートリアゾール−５−イルチオメチル）一３−セフエ
ムー４−カルボン酸一水和物を得た。均○、Ｋ．Ｆ．＝
４．斑（一水和物の理論水％＝３．７５）二水和物の試
料を室温で２４時間Ｐ２０５上で真空乾燥し結晶性７−
〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）
アセトアミド〕一３一（１・２・３−トリアゾールー５
ーイルチオメチル）−３ーセフェムー４ーカルボン酸へ
ミ水和物を得た。日２０、Ｋ．Ｆ．＝２．６３。（ヘミ
水和物の理論水％＝１．９１）。二水和物の試料を５が
ｏで２岬時間真空乾燥して結晶性へミ水和物を得た。

松○、Ｋ．Ｆ．＝１．６−２．０。実施例４７一〔Ｄ
一Ｑーアミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセ
トアミド〕−３−（１・２・３ートリアゾールー５ーイ
ルチオメチル）−３−セフエム−４−カルボン酸筋肉内
懸濁液用（徴粉化した）セスキ水和物。

処方使われるＢＬ−Ｓ６４０は殺菌し発熱物質がなく
操作をとおして無菌状態で取扱う必要がある。

筋肉内ＢＬ−Ｓ６４０セスキ水和物。（微粉末化）（ラ
ベルクレイム２５０の９／机【．ＢＬ−Ｓ６４０舌性
ＢＬ−Ｓ６４０セスキ水和物として）１用いられるＢ
Ｌ−Ｓ６４０セスキ水和物は無菌で発熱物質がなく操作
をとおして無菌状態で取扱う必要がある。

２ＢＬ−Ｓ６４０セスキ水和物は殺菌ミクロナィザー
中で殺菌し微粉末化される。

３殺菌微粉末イ燈Ｌ−Ｓ私０セスキ水和物と殺菌塩化
ナトリウムを液添加に適した強化棒がある消毒パターン
ンケリイ（ＰａｔｔｅＲｏｎＫｅｌｌｙ）Ｖ混合器に入
れる。

混合器は過酢酸を頃霧して消毒しておき使用前１曲時間
酸化エチレンに機出する。混合器に装入する前混合器内
にガスの凝縮がおこらない様注意を要する。正常な室温
を得ることにより凝縮は防ぎうる。混合器は物質の初期
混合を確かめるに強化動作で３粉ご間運転する。４レ
シチン、メチルおよびプロピルパラベン類、トウィーン
８０およびポヴィドンは必要とするＢＬ一Ｓ６４０セス
キ水和物の重量の約１／５に等しい塩化メチレンの容量
に溶解する。５無菌、枕態を用いて、工程４の溶液を
正圧力のもとで消毒０．２２ミクロンミリポア（Ｍｉｌ
ｌｉｐｏｒｅ）炉紙をとおして無菌城においた適当な殺
菌コンテナ−に入れる。

６混合器の“液添加装置”を用いて必要容量の殺菌し
た発熱物質のない工程５の塩化メチレン溶液を５等分し
て加える。

溶液の各添加後に溶液の各添加に対し必要な１５分間混
合時間中４“縄梓”時間を用いて最大２分間強化榛を利
用する。各混合時間の終りに混合操作中発生した圧力を
放出し（混合器の外部にあるゲージでみる）塩化メチレ
ンガスの除去に真空を用いる。ガスの完全除去の為これ
を繰返す。蒸発および蒸気除去を助ける為混合器外壁に
温水を循環させて１１５０Ｆに加熱する。７液が全部
加えられ混合により蒸気の通常発生が終れば材料を混合
器から下におとし乾燥用トレイに入れる。

材料を蓋付トレイに入れ熱空気窯に入れ６時間乾燥する
。加熱空気温度は１３０Ｔを超えてはならない。６時間
加熱後熱を止め完全乾燥する為更に１餌時間空気を循還
させる。

８工程２の方法を用いて下記仕様に合う様被覆材料を
再粉化する。

２００メッシュふるい絹上に留まるもの０．１％以内。

９最終的に処分する為仕上り製品として殺菌コンティ
ナー中に集める。１０被覆されたＢＬ−Ｓ６４０セス
キ水和物の正規量を無菌法を用いて正式にきまっている
シリコーン被覆びんにつめる。

実施例５筋肉内又は静脈内投与形体に使用の７一〔Ｄ−Ｑーアミ
ノーＱ−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕
一３一（１・２・３ートリアゾールー５ーイルチオメチ
ル）一３−セフエムー４ーカルボン酸セスキ水天０物の
溶液の製造処方上記成分をよく振とうしてｐＨ７．１
のこはく色溶液とする。

溶液を室温で放置し時々安全性を検査した。分析結果は
次のとおりであった。上記２５０の９／の‘溶液は室温
で少なくとも９０分安定でありＭ又はＩＶ投与形体とし
て許容出来る。

生物学的データＢＬ−Ｓ６４０セスキ水和物を水溶液と
し栄養スープで稀釈した後この試料は記載のミクロン有
機体に対し管稀釈法により３７ｏ０で一夜培養測定した
場合下記最小禁止濃度（Ｍ．１．Ｃ．ｍｃｇ′の‘で表
わす）を示すことがわかった。

表１は市販経口吸収セフアロスポリンであるセフアレキ
シンに対するＭ．１．Ｃ．値も含んでいる。表川まねず
みに経口投与した後の血液についてＢＬ−Ｓ６４０セス
キ水和物とセフアレキシンを比較している。

表皿まねずみに筋肉内投与をした後の血液についてＢＬ
−Ｓ６４０セスキ水和物とセフアゾリンナリウムを比較
している。表Ｉ表 □ 表ｍ本発明の実施態様は次のとおりである。

【１ー前記特許請求の範囲に記載の方法。

‘２ー上記‘１｝において、【ａ）７−〔Ｄ−ｑーア
ミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロキシフエニル）アセトアミド〕
−３−（１・２・３ートリアゾールー５−イルチオメチ
ル）−３ーセフェムー４ーカルボン酸メタノール溶媒和
物の懸濁水液の風を約６乃至７にあげる為にそれに充分
な塩基を加え、‘ｂ｝約１乃至２独特間スラリ化した
後反応混合液から結晶性水和物を回収しかつ‘ｃ｝上
記結晶性水和物を約３７−４５こ０で風乾して望む結晶
性セスキ水和生成物を生成することを特徴とする方法。

‘３｝上記｛１）又は■の何れかにおいて、懸濁水液
を約６．２乃至６７のｐＨとする方法。

｛４）上記【１）から｛３｝の何れかにおいて、反応混
合物を約２時間スラリ化する方法。

【５｝上記‘１｝力）ら‘４’の何れかにおいて、結
晶性水和物を約２夕乃至約４糊時間風乾する方法。

脚本質的に次の×−線粉末回折特性をあらわす結晶性
７一〔Ｄ−ＱーアミノーＱ−（ｐーヒドｏオキシフエニ
ル）アセトアミド〕一３−（１・２・３−トリアゾール
ー５ーイルチオメチル）−３ーセフヱム−４−カルボン
酸セスキ水和物：【７１上記｛１｝から‘５はでの何
れかの方法によりつくらた７−〔Ｄ一Ｑ−アミノーＱ一
（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３−（
１・２・３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３
−セフェムー４ーカルボン酸セスキ水和物。

棚上記‘１１力）らｔ５’までの何れかの方法により
つくられかつ下記Ｘ−線粉末回折特性をもつことを特徴
とする７−〔Ｄ−Ｑ−アミノーＱ−（ｐ−ヒドロオキシ
フエニル）アセトアミド〕一３一（１．２・３ートリア
ゾール−５ーイルチオメチル）一３ーセフェムー４ーカ
ルボン酸セスキ水和物：■ 本明細書に実施例として記
載したとおり製造した結晶性７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ
−（ｐ−ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３−
（１．２・３−トリアゾール−５−イルチオメチル）−
３−セフェム−４−カルポン酸セスキ水和物。

血清性成分として結晶性７−〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ一
（ｐ一ヒドロオキシフエニル）アセトアミド〕−３−（
１・２・３ートリアゾ−ルー５−イルチオメチル）一３
ーセフエムー４−力ルボン酸セスキ水和物を含む人間に
経口又は非経口投与するに適した製薬組成物。

追加の関係持願昭４８−１４４１９４号の発明は「式：の側鎖にＤ−（一）配置を有する化合物およびその容易
に関製しうるェステルならびに医薬として使用し得る塩
の製法において、式：の化合物またはその容易に開裂しうるェステルあるいは
塩を式：のァシル化誘導体と反応させて、アミノ保護基の除去の
後に式１の化合物又はその容易に開裂しうるェステルあ
るいは医薬として使用しうる塩を製造し、所望の場合に
は、保護基の除去の前か後に、｛ａーそれ自体既知の方
法によって遊離の酸またはその塩の形の生成物を対応す
る容易に開裂し得るェステルまたはその医薬として使用
し得る塩に変換するかあるいは【ｂーそれ自体既知の方
法によって容易に開裂し得るェステルまたは塩の形の生
成・物を対応する遊離の酸の化合物またはその医薬とし
て使用し得る塩に変換することを特徴とする方法。

」に関する。

これに対して本発明は「７−〔Ｄ一Ｑ−アミノーは−（ｐ一ヒドロオキシフエ
ニル）アセトアミド〕−３−（１・２・３−トリアゾー
ルー５ーイルチオメチル）−３−セフェム−４ーカルボ
ン酸メタ／ール溶媒和物を約２．５乃至約７．０の範囲
のｐＨにおいて水中に懸濁させかつ水性反応混合物から
望む結晶性セスキ水和生成物を回収することを特徴とす
る結晶性７一〔Ｄ−Ｑ−アミノ−Ｑ−（ｐ−ヒドロオキ
シフエニル）アセトアミド〕一３−（１・２・３−トリ
アゾールー５ーイルチオメチル）−３ーセフヱム−４−
カルボン酸セスキ水和物の製法。

」に関する。

従って本発明は特願昭４８−１４４１９４号の発明の主
要部をその主要部とする発明であって特顔昭４８−１４
４１９４号の発明と同一の目的を達成するものである。

Claims

【特許請求の範囲】１７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロオキシ−
フエニル）アセトアミド〕−３−（１・２・３−トリア
ゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム−４−カ
ルボン酸メタノール溶媒和物を約２．５乃至約７．０の
範囲のｐＨにおいて水中に懸濁させかつ水性反応混合物
から望む結晶性セスキ水和生成物を回収することを特徴
とする結晶性７−〔Ｄ−α−アミノ−α−（ｐ−ヒドロ
オキシ−フエニル）アセトアミド〕−３−（１・２・３
−トリアゾール−５−イルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸セスキ水和物の製法。