JPS5869899A - コルチコステロイド・エステルの製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 造法に関する。

コルチコステロイドが抗炎症活性を有するととについて
は古くから知られている。コルチコステロイＰＫエステ
ル官能基を導入することＫｘシ、ｑ＃Ｋｌフ位のみＫ又
は１フ位と２１位にエステル官能基を導入するととＫよ
り、局所的活性がかなり増進されることも同様に知られ
ている。これらのエステル化したコルチコステロイドは
まタ全身系活性が最小であるという利点をも提供する。

本発明は後記の式（１）の化合物を製造する新規で有効
なルートを提供するも・、のである。

それ故本発１ｊｌＫよると、次式： Ｒ＋ （式中Ｘ、Ｒ１，Ｒ３及びＲ墨　　は後記の意義を有し
：　Ｒｅ　　ａ　）リハロアセテート、ハロゲノ又はオ
キソ基である）の化合物の１７位のみ又は前記式（Ｏｌ
）中のＲａ　　がヒドロキシ基である場合Ｋｔｉｌフ位
及び２１位をエステル化し、その際エステル化は１７位
に又は喜フ位と２１位に導入するのが望ましい基を有す
る酸の無水物を一対の強酸とともに用い【行うものとし
；しかも所望ならばその後直ちＫ１１−トリハロア令テ
ート置換基を除去して後記の式（１）　（但しＲ２はヒ
ドロキシ基であり；Ｒ４１ｊｌｌａ　　であ１１　：　
Ｘ　、　Ｒ１、Ｒ３及びＲ４は後記の意義を有する）の
化合物を形成するか；あるいは凰−がハロゲノ又はオキ
ソ基であルかりＲ６がＲ４である場合には前記のエステ
ル化工稠後に後記の成田の化合物を単離し；あるいはエ
ステル化工程からの式（■）： １ （式中８６はＲ６である）の化合物を、低級アルコール
の存在下に有機アイン（窒素原子が芳書族環の一部を成
す有機アぜン以外のもの）又は適当な無水溶剤に溶解し
たアンモニアガス又は水酸化アン毛ニウム又はヒドラジ
ンとの反応によ）処理してこれからＩＩ−トリへロアセ
テート基を除去して後記の式（ｉ）（但しＲ２１ｄヒド
ロ命シ基でア〕；ＲδはＲ６であ夛；　Ｘ　、　Ｒ＋　
、　Ｒｓ及びＲ４は後記の意義を有する）の化合物を製
造するか：あるい拡次式： （式中Ｘ　＊　ｉｌ及びＲ３は後記の意義を有し；Ｒ？
は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であり：　Ｒ
ｌｏはＩ）Ｉ−１６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖
又は環式アルキル基：Ｉ）７〜８個の炭素原子を有する
アラルキル基又は１ｌｌ）　　フエ二、ル基である）の
化合物から雷曹−トリハロアセテート基を除去して後記
の式（Ｉ）（但しＲ２及びＲ６は共にヒドロキシ基であ
り：　Ｒ＋　、　Ｒ３、Ｒ４及びＸは後記の意義を有す
る）の化合物を形成することから成る、次式： （式中−一−は二重結合が存在し得ることを表わし：Ｘ
は水素、フッ素又は塩素であＪ）　：　Ｒ＋　　は水素
。

フッ素、塩素又はメチル基（α位又はβ位）であり；助
　はハｃｓｌｆン、オキソ即ちケトン性酸素又はヒドロ
キシ基であり；Ｒ３は水素、α−メチル又は！−メチル
基であ夛：　Ｒ４は次式：　　ＲＣＯ（但しＲはｌ）　
　１〜１６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環式
アルキル基、Ｉ）　　７〜８個の炭素原子を有するアラ
ルキル基又社ｌ）フェニル基である）のアシル基であ’
）　：　Ｒｓ　ｔｉヒドロキシル基はＲ４であシ；但１
．　Ｒ４は水素、１つ又Ｆｉ２つのハロダン置換基又は
ＯＲ７〔但しＲ７は次式：Ｒ’ＣＯ（式中Ｒ′はＲと同
じでも異なっても良く、１）１〜１６個の炭素原子を有
する直鎖、分岐鎖又は環式アルキル基、−）７〜８個の
炭素原子を有するアラルキル基又はｌ）フェニル基であ
る）のアシル基である〕である）のコルチコステ？イド
エステルの製造法が提供される。

即ち、本発明は一般的な方法によりペタメタシン、　デ
キサメタシン、　ペタメタシン、　ターロペタゾール、
ｆレドニソロン、　ハイドミコルチジンのエステル類の
製造を包含するものである。

か＼る化合物を製造するのに利用し得る既知の従来法は
大きく分けて次の３りに分類し得る。

第■の従来法は、例えば１１位を保護基で何ら保腰する
ことな（＋７−エステル官能基な直接原料ステロイドに
導入するものである。この従来法ｒｊ　Ｊ、　　Ａｒｒ
ｅ＠ｒ、　　Ｃｈ＠ｍ、　　８ｏｅ、　　７４．　５３
９４〜９６．　　（１９５２）及び英国特許第７３７，
２９１号及び第、１．０７０．７５１号明細書及び米国
特許第３，７２１，６８７号明細書に例示されている。

このアシル化はｐ−）ルエンスルホン酸の如き強酸触媒
の存在下に低級脂肪族カル？ン酸の無水物を用いて行わ
れた。ヒドロキシル基ａ基のエステル化の順位は第１級
ヒドロキシル次い゛で第２級ヒドロキシル、最後に第３
級とドロΦシル基であるのは周知である６即ち、１１．
＋７゜２１−トリヒドロキシステロイどの場合には、直
接エステル化を行うと幾分異なった百分率での２１−モ
ノエステルと１１，２１−ジエステルと！１．＋７．２
１−トリエステルとから成る混合物が得られる。従って
この混合物から所要の生成物を分離することけ、適嶋な
方法が見出されたとしても軽済的には実施しｌ！ない。

更にはＩＩ、＋７゜２１−トリエステル中の不活性化１
１−エステルを選択的に除去する方法は現在知られてい
ない・　　　　□第２の従来法は１つ以上のエステル官
能基の導入前に原料ステロイドの官能基の保護を伴なう
。

１ｇ−ヒドロキシル官能基用の通常の保護基はトリハロ
アセテート、　トリメチルシリルエーテル。

テトラハイドロピラン−（２′イル）エーテル及び硝酸
エステルである。これらの保護基のうちトリハロアセテ
ートは米国特許第２．８００．４８９号明細書に最初に
記載されており、英国特許第１．０９７．１６５号及び
米国特許第４．０２４，１３１号明細書で用いられてい
る。トリメチルシリルエーテル保護基は英国特許第一、
２２フ、９９２号明細書で用いてＴｈｊ）、その調製法
は抽出技術（回避するのが好ましい）を伴なっておシー
然るに所与の収率は格別良好ではない。

テトラハイドロピラン−（２′イル）エーテル保護基は
米国特許第４．０２４．１３１号ＷＡ細書に記載されて
お〕、同様にその調製法は抽出技術を伴なう、硝酸エス
テル保護基は先ず英国特許第１，０８２．５７３号明細
書に記載されてお１次いで再び英国特許第１．１ＳＬ４
９２号明細書に記載されている。後者の英国特許には、
この硝酸エステル保−基を用いる技術はＩツー硝酸エス
テルの生成によ）、全般的には応用し得す、４１に２１
−デスオ中システロイドには応用し１Ｉｌｔｋいと開示
されている。

ＩＩ−ヒドロキシル基及び何れか他の感作性基が一旦保
饅−されたからｋは％　１フーアシル化を行なう。この
１７−アシル化に用いるべきｊｌｌｌの方法社英国特許
第フ３フ、２９１号明細書に与見られた方法であ〕、シ
ートルエンスルホシ酸の如き強酸触媒の存在下に低級カ
ルＩン酸無水物を用いるものである。この方法は更にと
）わけ英国特許第１．−ｅ５８．４９２号及び第智、２
２７，９９２号明細書で用いられている。しかしながら
不運にも、この方法は「長期間１００°Ｃを越える温度
で１フα−ヒドロ命シー２０−ケトステロイドをカルが
ン酸無水物と共に加熱することＫよりアシル化を行うこ
と」が必要であるという欠点を受ける。この反応は相当
な分解を生起し、％に多数の感作性官能基を含有するス
テロイドでは分解を生起する。

従ってこの方法に取りて代って、独国特許第１．０１３
，２８４号明細書に記載される如く且つと夛わけ英国特
許第１．３９１．７１２号、第１，１５１！、４９２号
及び第■、２２フ、９９２号明細書で用いた如くトリフ
ルオロ無水酢酸と共に脂肪族又は脂環族オルがン酸を用
いる方法が挙げられる。しかしながらこの方法でも先の
第１の方法に比べてわずかな改良を与えるに過ぎない。

何故ならば、今Ｉでも反応混合物を８０〜９０’ＣＫ加
熱するのがなお必要であるからである。

次に英国特許第１，０９フ、１６５号明細書は、１〜９
個の炭素原子を含む脂肪族又は脂環鼻カルがン酸並びに
トリフルオロ無水酢酸及びｐ−）ルエンスルホン酸の如
き強酸触媒を用いて所望のアシル化を行なう点で基本的
ＫＦｉ前記の２つの方法の組合せである方法を記載して
いる。この混合物は室温で作用し％轟時の従来技術よ〕
も更に応用されると記載している。しかし＆から不運に
４１、この方法では、必要な反応剤の量はきわめて多く
、例゛えば原料ステロイドの１．１９ｆｉりＩＯｄのカ
ルがン酸と４−のトリフルオロ無水酢酸とが必要である
。

これは該方法を高価とするのみならず所望の生成物を純
粋ｆｋ状態で単離するのが困難ともなる。従って反応混
合物をスチーム蒸留して大過剰の酸を除去しなければな
らす、次いで通常カラム・タロｉトダラフイーを用いて
生成物を単離するものである。

前記の嘗フーアシル化工狽後には、次いでＩＩ−保護基
を選択的に脱離する仁とが必要である。

トリフルオロアセテート保護基は、英国特許第１．３９
１，７１２号及び米国特許館４，０２４．＋３１号明細
書に記載される如くシリカでの加溶媒分解によ〕：米国
特許第４．０２４，１３１号明細書に記載される如く重
炭酸ナトリウム加水分解により：英国特許第１．０９７
．１６４号明細書に記載される如く２・３〜７・３のν
Ｋｍを有する酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩
での加溶媒分解により：又は−ルトガル特許第７１．３
０９号明細書に記載される如く触媒量のナトリウムメト
キシドによ〕脱離し得る、テトラハイドロピラン−（２
′イル）エーテル及ヒドリメチルシリルエーテル保護基
は、酸加水分解により脱離でき、然るＫ１１−硝酸エス
テル保護基は酢酸中で亜鉛を必要とする。

トリプルオロアセテート保１１基の脱離に関して、シリ
カ又は２．３〜７．３のνに＆値を有する酸のアルカリ
金属又はアルカリ土類金属塩を用いることはすき好んだ
方法てはない。これ社反応の不均一性による亀のであり
、生成物中に未反応の原料が残留する傾向がありかくシ
【バラツキのある結果を与える。この問題は重炭酸ナト
リウムを用いた時でも生ずる。何故ならば、生成物と原
料ステロイドとがメタノール媒質中で共晶することが多
いからである。触媒量のナトリウムメトキシドを用いる
のが最良の利用し得る従来法であるが、こ＼では反応の
パラメーターを厳しく制御しなければならない、さもな
いとエステル官能基％に２−位のエステル官能基が除去
されて終りからである。この事実は英国特許第１．１９
６，６８３号明細書で証明され、そこで祉ナトリウムメ
トキシドｄｌｌ−クロロジフルオロア令チル基のみなら
ず２−−ア竜テート基も１様に脱離させると開示されて
いる。他の保護基は種々誘導体の製造に問題を生じ、こ
れらの保護基を応用可能な脱離方法への目的物として除
去する。

本発明の化合物を製造する第３の一般的な従来法は環式
１７α、２１−オルトジエステルを経由して行うもので
ある。この従来法は最初ペルｆ　−特許第６１８．８３
１号及び第６１９，１８０号明細書に記載され後に英国
特許第１．０４３．３４７号及び第賜、０４７．−５１
号に記載される。この方法は原料が１７α−２１−ジヒ
ドロキシ−２０−オン下部構造を有するならば応用可能
であるに過ぎず、１１−ヒドロキシル基を保護する必要
なしに良く作用する。しかしながら不運にも、中間体の
環式オルトジエステルの酸加水分解は十分には選択的で
はなく・反応負性にきわめて鋭敏であり％　１７−モツ
エステ４に加えて２１−モノエステル及び１７．２１−
ジヒドロキシ化合物が得られて終り。この従来法を用い
る際の別の制約は原料のトリアルキルオルトエステルを
調製するのに生ずる支障であル、即ち６個より多い炭素
原子を含有する酸から誘導されるトリアルキルオルトエ
ステルは得るのがきわめて困難である。

本発明は、１７−アシル化工程は従来法で成されたより
もなお簡単で反応剤によりなお経済的ｋ。

よ〕良好な収車及び純度で実施でき、しかも寥１−）Ｉ
Ｊフルオロア七テート保■基の脱離はアミン、アンモニ
ア又はヒドラジンの何れかとの反応により殆んど化学量
論的な収車で最も簡単に達成できるという知見に基づく
ものである・ 本発明の方法によると、用いた原料は当業者に既知の標
準法によりｌｌ１１でき次式：Ｃ式中Ｒｓ　　はトリハ
ロア竜テート、オキソ又はハロダンであり、Ｘ　、　Ｒ
１、Ｒ３及び胞　は前記の如くである）の化合物である
。Ｒ・　がトリハロア竜テート基好ましくはトリフルオ
ロアセテート基である場合ＫＦｉ、この保護基は標準法
により導入され例えば１Ｓ−ヒー四キシステロイドをピ
リジン（テトラヒドロフランの如き反応に不活性ｔｋｆ
ｌｌ剤’ｔ”１ｆｉｔｔＬテいても良い）Ｋ溶解させ、
トリフＡ／オロ無水酢酸を添加し、次いで慣用手段によ
り例えば水中に沈澱させる慣用手段により所要の１１−
トリフルオロアセテート保護基含有生成物を単一する標
準法により導入される。

原料ステロイドの１７位−アシル化はカルーン酸の無水
物と一対の強酸とを用いて行なう。用いるべきカルがン
酸無水物の貴社原料ステロイドの＋４ル轟ルト５モル以
上である。即ち、ペタメタシンＩＩ−トリフルオロアセ
テート・２Ｉ−アセテート（実施例９ａ）Ｋ１７−バレ
レート基を導入する場合には、無水Δレリアン酸の好ま
しい量はＯ・７ｈａｔ／Ｉである。この反応条件は、原
料のｌｊｊ当りＩＯｄのパレリアン酸を用いている英国
特許第１．０９７．１６５号明細書の実施例４に示され
た条件ときわめて好都合に対比される。用いる一対の強
酸のうちの１つはトリハロ酢酸であるべきでア〕、その
うちトリフルオロ酢酸又はトリクロロ酢酸が好ましい。

トリハロ酢酸は原料ステロイドに対して１・５モル以上
の毫ル量で存在すべきである。

ｔたペタメタシン１１−トリフルオロアセテート２１−
アセテートに雷フーΔレレート基を導入。

する場合には、トリフルオロ酢酸の好ましい量は０．５
１１ｍ／＃である。これと対比して、前記英国特許の実
施例４では原料のｒｐｍす４−のトリフルオロ酢酸を用
いている。

一対の強酸のうちのもう一方の酸は触媒量で存在し、種
々の強酸から選択し得る０選択された代表的す酸はジ−
トルエンスルホン酸、　メタンスルホン酸、　ペンぜン
スルホン酸、　　Ａｔ１ｌ’ｌＡ酸及び塩酸である。

種々の反応剤を混合する瞑序は重要なものではないが実
際の混合処理中は反応容器を冷却するのが好壇しい。ト
リハロ酢酸を約０’ＣＫ冷却し、その際カルがン酸無水
物を加え、続いてもう一方の強酸を加え、最後に反応さ
せるべき原料ステロイドを加えるのが普通である。

本発明の最も篤くべき特徴の１つは本発明の利点の一部
を成し【いるが、尚量の反応剤に対して本発明の新規方
法が従来技術で４えた反応速度よりもかなシ迅速である
ことである。

次の表はペタメタシンＩＩ−）リフルオロアセテート２
Ｉ−アセテートへの１７−バレレートの導入（実施例１
参照）を記載する。

この反応速度の上昇は一部には反応混合物の高い誘電率
によるものであると考えられる。このことは比較的低い
誘電率の成る不活性希釈剤を用いると反応を進行させ得
ないという事実により立証される。それ故エステル化は
アセトニトリル又はニトロメタンの存在下では生起し、
然るにテトラヒドロフラン、ジオキずン、クロロホルム
及びア竜トンの存在下ではエステル化反応はきわめて緩
慢であや６時間の反応期間後でさえ原料ステロイドの大
部分は未変化のま一回収されることが見出された。＃記
の２つの成功裡に用いた希釈剤は高い誘電率を有するこ
とが認められるであろう。

前記式（ＩＩＩ）の原料化合物中のＲ＃　　ｉｊヒドロ
キシル基であシ得るので対称彰の１７．２１−ジエステ
ルを必要とする時Ｋｌｉ前記のエステル化反応は１７．
２１−ジヒドロキシステロイＰＫついて行い得ることが
認められるであろう。前記反応が完了したからＫＦＩ、
目的物の単離法は原料及び所望の生成物に応じ【決まる
。即ち前記式（厘）の化合物中のＲ１がオキソ又はハロ
ゲンである時Ｋａ生成物は慣用の手段により例えば水中
に沈澱させる手段により得られる。この単離法は従来技
術よりも優れた本楯明の利点の一部である。何故なら従
来技術で祉スチーム蒸留を通常必要とすると教示してい
るからである。この単離法は最初から用いた大過剰の反
応剤を除去するものである。さもないと沈澱によル扱い
にくいことが多い油状物が得られるからである。即ち、
本発１ｊＪＫｉｉｌｔＬい反応剤の最小量はより迅速で
清澄な反応を生ずるのみならず所要生成物の入手をも促
進する。同様に前記式（Ｅｌ）の化金物のＲｅ　　がト
リハロア竜デート基である時には、水中で沈澱させる如
き慣用の手段による生成物の単１１１＃１ｌＮ−）リハ
ロアセテート１７−エステル化生成物を与え為ものであ
る。トＩＪ　フルオロアセテート保護基は製薬上許容し
得ないので通常これを除去しなければな′らない。卸ち
、本発明の別の特徴は１ｚ−ヒドロキシル化合物ヲ直接
単離することであ〕、これはア建ン又はアンモニアの使
用により達成し得る。水の存在下であろうとなかろうと
７オン又はアンモニアはｌｌ−トリフルオロアセテート
基な選択的に脱離することが確認され、これは以下によ
り十分に論じるものである。アミンの置換曹式社非常に
重要性を有するとは思われないが、窒素が芳香族環の一
部を成すアミン例えば♂リジンは不活性であ９有用なア
ミンの群から除外される。

２つのわずかに異なる方法によ）所要の生成物を単離し
得る。即ちアミンをアシル化反応混合物に加え、生成物
を水中で沈澱させる如、き慣用の手段により単離し得る
。別法とし【、水／アミン混合物を用いて又は水酸化ア
ンモニウム溶液を用いて直接反応混合物を沈澱させ得る
。用いたアミン又は水酸化アンモニウムの量はアシル化
用混合物の種々の酸性成分又は酸性前の（ｐｒ・−ａ＠
１ｄｌｅ　）成分の中和を保証するように過剰であるべ
きである。若干の場合には・溶解度の理由でジオキすン
・テトラヒドロフラン又はジメチルホルムアミドの如き
不活性希釈剤を加えてトリフルオロアセテート基が完全
に除去されるのを確保するのが必要である。かくして、
本！＠嘴は必要とされる盲り以上のエステル基な導入す
ることができ且つ中間体化合物を単離することなくトリ
フルオロアセテート保饅基を次後に選択的に脱離でき、
鋏処理の達成ＫＦｉ今日まで２つの別個の反応を必要と
していたものＴある。ＩＩ−トリフルオロアセチルｌ　
７−エステル化ステロイドの直接沈澱は前述の如くでア
ｆｉ、ｌＩ−ヒドロキシル生成物を得るためには、トリ
フルオロアセテート基を脱離させるのが必要−７’ｊ）
る、水の存在下でも不在下でもア電ン、アンモニア又は
ヒドラゾンな用いると殆んど定量的な収車でトリフルオ
ロアセテート基を脱離させ得ることが見出された。Ｉｌ
−トリフルオロアセチル＋７−エステル化ステロイドを
必要ならば低級アルコール好ましくはメタノール又はエ
タノール釜びにテトラヒドロフラン、　ジオキサン、　
ジメチルホルムアミドの如き不活性希釈剤に溶解させる
０次いでアミンを少量好ましくはｌ［％ステロイドのｌ
七ル当ＤＯ−０１〜１．０モルで加える。１！ＩＩＩ記
のトリフルオロアセテ・−ト基脱離反応は１ｉｉｓｉで
約１５分で普通完了する。得られた生滅物を、水中で沈
澱させる如き慣用の手ｆｌｊｌＫより単離し得る。

別法として、無水低級アルコールに溶かしたアン峰ニア
ガスの溶液をアミンの代〕Ｋ用イ得ル。

ヒドラジンを用いるのは前記式（Ｉ）中のａＳ　　が水
索又Ｆ１１つ又は２つのへロｒン雪換基である化合物に
隈！される。これとは別にヒドラジンを用いた際の脱離
反応はアミンについてと同じ要領で進行する。ヒドラジ
ンは前記式（１）のＲ６がアシル基である場合には、時
として副生物の形成を生起するのでアミン又はアンモニ
アよシも余〕応用し得ないＯ 轟東者に周知の如く、プルチコステロイド・ｌツーモノ
エステルは４１に活性である。アミン又はアンそニアヲ
利用して暑嘗−トリフルオロアセテート基をＩＩ−トリ
フルオロアセチル−１フーエステル−２１−ヒドロキシ
・ステロイドから脱離させ得るのは本発明のなお別の特
徴である。トリフルオロアセテート基の脱離中に、何も
ないか又は無視し得る１少ない量の２璽−エステルカ得
うれる点でトリフルオロアセテート基は驚くべき１１Ｋ
Ｉ７−エステル官能基に安定化効果を及ぼし、このエス
テル交換反応は酸性条件下又は塩基性条件下の両方で容
易であるのは周知である。これらの１１、＄ツージエス
テルは、ぽルトガル特許第７１　、３０９号に詳述の如
くアシル化及び続いての強酸加溶媒分解の前記方法によ
３１　Ｒｓ　　がＯＲｙ又はヒドロキシル基である式（
ＯＩ）の化合物から最良ＫＩｌ造し得る。

ｌツーエステル官能基へのｌ　１−）リフルオロア七テ
ート基の驚くべき安定化効果の別の例は、ＩＩ−トリフ
ルオロアセチルー暑フα、２１−オルトジエステルを水
性アミン又はアンモニアの存在下に成功裡に加水分解し
得て、主として１７−エステル化生成物を与えることで
ある。正確に同じ条件下［１１−ヒドロキシ−１）α、
２１−オルトジエステルは反応混合物から未変化のｔｈ
ｅ収される・ 本発明の化合物を、改良したマツケンシー〇ト＠に・ｍ
ｓｌ・）血管収縮試験により試験する、ｌＩ麹例２３で
与えた組成物（０・０５嗟の濃度及び５０ｑの投与量で
）を用いて製造したクリームを健康な２０人の志願者の
背中に塗布する。塗布に用いた無菌ガーゼを被覆する吸
収テープを・６時間後に取去り、６時間までの間隔でそ
の領域を検査する。

試験の結果が示す処によれば驚くべきことＫはペクロメ
タゾン１７．２１−ジアセテートは指示した投与濃度で
ペタメタシンＩ７−Δレレートトテキすメタゾンフ、２
１−ゾデロビオネートとの両方と少くとも局所的に同等
な能力を有する。試験した他の従来未知のステロイドも
この試験で良好な局所活性を示した。

本発明の化金物は当業者に周知の製薬上許容し得る賦形
剤及び希釈剤と混合した時には局部的に施用した局所組
成物として有効である。か＼る組成物の例としてはクリ
ーム、軟膏、ローシ冒ン、点限剤及び経口吸入噴霧液が
ある。有効成分の含量は実際の組成物に応じて決まるが
、一般ＫＯ，ＯＯＩ重量／重量嗟〜０・５重量／重量参
であ〕、より好ましくは０・０１重重量型量憾〜０・２
５重重量型量憾である。

本発明の化合物を用いて製造した組成物はコルチコステ
ロイド応答性の皮膚病の局所処ｔＫ用いることができか
＼る皮膚病には乾廖、湿疹・神経皮膚炎−脂漏性皮膚炎
書接触皮膚炎、過敏性皮膚炎及び間擦疹があｊＩ＊る。

更には、実施例２で製造した２Ｉ−デンキシペタメタゾ
ン１７−へブタノエートは筋肉内封液中の長期間作用す
る活性成分として用いるのに特に適当である。

本発明を次の実施例により説明するが、本発明は何らこ
れらの実施例に限定されるものではない。

実施例曹 本発明の方法によるアシル化条件が従来技術のアシル化
条件よシも迅速であるという事実な説明するため４つの
実験を行なう。第１の実験では英国籍許第雷、０９フー
６４号明細書の！ｌ！釉例通例４応条件を用い、然るに
第２の実験では第１の実験で存在した量の２倍の原料ペ
タメタシン１１−トリフルオロア、セテート２誰−アセ
テートを用いる。他の２つの試験では本発１ｊｌＫよる
反応条件を用いる。

試料は間隔を冒いて取出し、水で希釈し次いでクロ闘ホ
ルムで抽出し、これを水洗し無水硫酸ナトリウムに通送
することによ〕乾燥させる。各々の反応の進行は薄層ク
ロマトグラフィーによシ監視し、結果な帥記の表ＩＫ与
える。これらの結果は本発明の方法を用いた時Ｋａ反応
剤を相Ｍ！！ＡＫ少なく存在させながらアシル化反応は
よ）短時間で完了することを明らかに示している。

実施１ｊ１２ 無水ヘプタン酸（ｇ−４０ｄ：３凰、７８電リモル）及
びトリクロロ酢＠（５・２０ｇ：３１．８２ｔリモル）
を０°Ｃで混合し、その後Ｋｐ−）〜−ンヘ＝ホン酸（
０，５０ｇ）及び９　Ｑ　−７ル、ｔ　ｏ　−１１／　
ｅ　ｌ　７α−ジヒドロ中シー＋６／−メチルデレダナ
ー１．４−＠Ｐエンー３．２０−ジオン・１１−トリフ
ルオーアセテ−）　（１０，００＃　：　２１．１６建
リモル）を加える。この混合物を４０〜５０＠Ｃで４時
間攪拌し、室温に冷却させ、次いで５０憾水性インプロ
ピルア電ンに七＼ぐ。沈澱した固体を一過し、水で十分
に洗浄し、５Ｇ”Ｃで乾燥させると９．４富Ｉの２１−
デッキシペタメタゾン嚇フーへブタノエートを得る。メ
タノールから再結晶させると分４ｕｌｔの２１−デソキ
シペタメタゾン１フーヘデタノエートを得、これは次の
特性を有する；融点ｌ　９４〜＆’Ｃ％／　＊　ｄＰ　
ｔ　＞　中ｆ）比論’１ｔＷｌ　＋　５４．２８．”実
施例３ 無水Δレリアン＠（３・９０ｄ；　譬９．４）ｉリモル
）を、前もって冷却したトリフルオロ酢酸（１，５０５
ｇ　：　１９．６０　ｔリモル）Ｋ加え、続いてベンゼ
ンスルホン酸（２５０ｍｌｌ　）　及ヒＩｋｌｋ　Ｋ　
９α−フルオロ−雷１／、１７α、２１−　）リヒドロ
キシーＩ６α−メチルデレダナ−１，４−ジエーンー３
．２０−ジオン１−トリフルオロアセテート２レアセテ
ート（５，０Ｏｊ：９・６ｓ電リすル）を加える。

この混合物を４０〜４５９Ｃで２時間攪拌してから２５
憾水酸化アンモニク＾を加える。、３０分間攪拌してか
ら、該混合物を氷で冷やした水にそ一航沈澱した固体を
一過によ〕収集し、水洗しｓ　Ｑ’Ｃで乾燥させる。秤
量４・ｔｏＩｉの生成物は標記化合物の真正試料とり四
マトダラフィーでの分析により同一であることを示した
。再結晶によ）融点１５９°Ｃの生成物を得る。

実施例４ 無水酢＃（２・ＯＯｄ　：　２１−１６ミリモル）とト
リフルオロ酢酸（２・ＯＯ＊　：　２６．１３ミリモル
）とｐ−トルエンスルホン酸（０，２５，９）とｔｏ”
ｃで混合し、９α−クロロ−＋１β、Ｉフα、２１−ト
リヒドロ＋ｚ−１６フーメチルデレダナー１４−ジエン
−３，２０−ジオン　Ｉｔ−トリフルオロア竜テート（
２・５（１：４・９５ミリモル）を加える。この混合物
を４０６Ｃで１時間３５分攪拌し、次いで０°ＣＫ冷却
しテトラヒドロフラン（ｌｏｎｇ）及ヒＩ２・５憾アン
モニア水（２５ｍ）を加える。

３０分間攪拌後に、該混合物を氷で冷やした水にそ＼ぐ
、沈澱した生成物をデ取し、水洗し５０＠Ｃで乾燥させ
ると２・２７Ｆの標記化合物を得る。メタノールから再
結晶させて分析用試料を得、これは次の分析値を有する
：融点２２８〜２３１”Ｃ。

クロロホルム中の比旋光度＋Ｂ７．２８°。

婁施例５ の製造 トリフルオロ酢酸（４−８０ｄ　：　６２．７２１９モ
ル）と無水Δレリアン＠　（４，８０ｄ　：　２３．９
７ミリモル）とメタンスルホン酸（０，４００４）とを
００Ｃで混合し、次いで９α、１１．＃−ジクロローロ
フａ　＃　２１−ジヒドー中シー１６フーメチル！レダ
ナー１−４−ジエン−３＃　２０−ジオン２Ｉ−アセテ
−ト（）・５０７：１５．９８（リモル）を加える。こ
の混合物を４０”Ｃで２時間攪拌し、次いで氷で冷やし
た水に緩慢にそ＼ぐ、Ｆ遇によ〕沈澱物を収集し、水洗
し、ｓｏ’ｃで乾燥させると８・９０ｇの標記化合物を
得る。メタノールから再結晶させるとジオＩＩＰ″ｒン
中で＋Ｈ０，５３’の比旋光度を有する分析純度の試料
が得られる。該試料のＣＩ　質量スペクトルはｉ・３２
３で基部ピークを有しなから１・５５３（Ｍ＋Ｉ）Ｋ中
心を有する代表的な分子イオン模様を示す。

実施例６ 無水酪酸（５・２５　ｄ　：　３２．１９ζり毫ル）と
トリフルオロ酢酸ｌｌ　（５，２５ａｇ　：　６ｇ、６
０ミリモル）とメタンスルホン酸（０・４５ｍｇ）とを
０＠Ｃで混合し、次いで９α−クロロ−１１β、Ｉフα
−ゾヒト＠ロキシーＩ６β−メチルデレダナー１．４−
ジエン３．２０−ゾオンＩＩ−トリフルオロアセテート
（７，５０ｊｌ　：　１５．３４ミリモル）を加える０
反応混合物を４０’Ｃで２時間３０分攪拌し、次いでテ
トラヒドロフラン（１７・４−）と１２・５ｔｓアンモ
ニア水（４３・５ｇ）との混合物にそ＼ぐ。１５分間攪
拌した後に該混合物を氷で冷やした水に七−ぎ、生成物
を枦取し、水洗し、５’Ｏ’Ｃで乾燥させると６・２９
Ｉｉの標記化合物を得る。氷で冷やしたメタノールとア
セトンとの混合物で洗浄した後には、生成物は次の分析
値を有する：融点２５０〜２５２０Ｃ１タａａホルム中
の比旋光度＋１０２．７２°。

実施例７ トリフルオロ酢ＩＩ　（３，５０ｄ　：　４５，７３　
ｆリモル）トｉｌｌ水１ｉ１１　（３−２０ｄ　：　１
９．６２　ｆリモル）とメタンスルホン酸（０−２，５
ｍｇ）と？（Ｅ−りｎｏ、−１７α−ヒドロキシ−＋６
１−１チルプレグナ−１，４−ジエ＞　−Ｌ　　Ｉ　Ｌ
　２０−トリをン（５−００９：１２．７？　ｔ　！ｊ
　％ル）　ト＆ａ常’）ＩＩ式テ４０’Ｃテ２一時間反
応させ、反応混合物を水中に沈澱させ、メタノール；ジ
クロロメタン：ジイソプロビルエーテルから再結晶させ
た後に５・２７ｇｏＨ記化合物を得る。融点１５４〜５
°Ｃ，タロａホル人中の比旋光度＋１９Ｌｔ３°。

実施例ざ 無水パレリアン酸（ダ、ｌｏｄ；ＪＪ、９７ｉりモル）
【、冷却したトリフルオ關酢＠Ｃ亭、ｔＯｄ：４コ、フ
コミリモル）に加え、続いてメタンスルホン酸（０，ダ
ｏｏａｔ）及び最後にりα、／／β−ジク四ロー１アロ
ー１７α−ヒドロキシ−メチル！レグナー／、４Ｉ−ジ
エン−３，−〇−ジオン（７，ｊ　Ｏｆ　；　／　ｒ、
、２．７　ｔリモ１）　ｔ−加、ビル、　温ｆ【ダＯｃ
（昇温させ、この混合物を１時間亭ｊ分攪拌し次いで氷
で冷却した水に緩慢にそ＼ぐ、ζうして得られた固体ｔ
濾過し、水洗し、水酸化カリウムの錠剤上で真空乾燥さ
せ、メタノールから直ちに再結晶させるとｔ、ｖ　７　
ＩＦの標記化合物を得る。母液を濃縮することによｐ別
置の生成物が得られる。生成物の融点＃′ｉ／　？　０
−２　℃でありジオキナｙ中Ｏ比旋光度は÷／／ｌＪ亭
”である。

実施例２ ペタメタシン／　７−　／？レレートコ／−アセテート
の製造 ａ）　　）リフルオロ酢酸（３／、３２ｄ：０．２０３
モル）と無水／９レリアン酸（ダ／、０ダ―：ｏ、ｔｓ
ｏタモル）！：ｐ−１ニル−１ルエンスルホン？ＩＦＦ
）と會Ｏ℃で混合ｔ％　２α−フルオロ−／ｌβ、７７
ｅｌ、Ｊ／−トリヒトｏｄＰシー１４β−メチルプレグ
ナ−／、ゲージエン−３，３０−ジオン／／−トリフル
オルアセテ−）Ｊ／−アセテート（ｊ参、ｏ　ｏ　ｆ　
；　０．／　０コモル°）を次いで加える一温度會ダＯ
℃に昇温させ、仁の混合物を／時間コｊ分有効に攪拌す
る。氷で冷却した１０％ピリジンと水との混合物て処理
し、続いて油状の固体【メタノールに溶解させ、氷で冷
却した水中に沈澱させると結晶質の生成物を得、これを
ＰＩＩＬシ、水洗し、３０℃で乾燥させる。ペタメメゾ
ン／／−トリフルオロアセテート／７−バレレート、２
／−アセテートの収量＃ｉｔＯ，１０ｆであり１．この
生７　ａｍ）　ｔ−有する。

ｂ）　　次ｉでペタメタシン／／−トリフルオｐアセテ
−）　／　７−　／ｅレレートー／−アセテートを次の
一般法によりペタメタシン１７−／々レレートコｌ−ア
七テートに転化させ得る： 原料ステ關イドを１溶剤に入れた選足反応剤と混合し、
特定の時間所与の温度で攪拌する。氷で冷やした水中で
沈澱させ、濾過し、水洗しＳＯ℃で乾燥させることによ
シ生成物【得る。

種々の実験の結果を以下の表■に与える。

表　　　　　１ 実施例１０ １）テルトガル特許＠’ｙｉ、ａｏｔ号明細書の実施例
／ＫＸシ、実施例９ｍの如（調製したｆａ−フルオー−
Ｉｔｌｌ、ｔｔａ、Ｊｔ−トリヒトａｄＰシー／Ｊβ−
メチルプレグナ−ｌ、参−ジエン−Ｊ。

ＪＯ−ジオンｌ／−トリフルオレアセテート／フーパレ
レートコｌ−アセテート（ダｓ、ｏ　ｏ　ｒ　）と、メ
タンスルホン酸（コＪｊｓｇ）と無水メタノール（／Ｊ
ｊａｆ）とを１湿分を排除しなから１１℃で１　！時間
攪拌ｓｔ、次ｈ”ｔ”ｚ　ｚ’ｃ　〜ＪＪ’Ｃｒ：Ｊ８
時間攪拌させる。この混合物を氷で冷却した水にそ−ぎ
、沈澱した固体ｔ−−過し、水でｊＩＩＬ（洗浄しｊＯ
℃で乾燥させるとＪｌ、ＪＯｆのベタメ！シン／／−ト
リフルオ■アセテート／７−Ａレレートを得る。熱含水
メタノールから再結晶させると融点／）参〜／７フ’Ｃ
Ｏ分析試料が得られる。

ｂ）次いで４タメタゾン／／−トリフルオーアセテ−←
１７−ノ譬レレートを次の一般的方法により４タメ！シ
ン／　’／　−／？レレートに転化させ得る：原料ステ
ルイドを、無水メタノール中の選定反１合し、所与の温
匿で特足の時間攪拌させる。氷で冷やし良木中に沈澱さ
せ、Ｆ遇し、水洗し、５０℃で乾燥させることにより生
成物を得る。

種々の実駁の結果を表置に与える。

実施例／／ 暑）無水パレリアン酸（／！、ＯＪｄ：　７！、０．ｔ
＜り令ル）とトリフルオロ酢酸（／３．２０ｄ：／　７
　Ｊ、４１　＃　ｉりそル）とを０℃で混合し、次いで
メタンスルホン酸（へコｊ−）続いてデα−フルオ四−
ｉｉβ、／７α−ジヒドロキシーコ／、Ｊ／−ジイオド
−／ぶＩ−メチルプレグナ−／、４１−ジエン−３，−
〇−ジオン／／−ト９フルオｐアセテート（Ｊ　ｊ−０
０ｆ　；　Ｊダ、ｓＪｔリモル）會加える。コ時間攪拌
後に、反応混合物ｔＯ，０コｊＭ燐酸−水素二ナトリウ
ム溶液に緩慢に七−ぐ。水性相上傾シャし、残留分を３
０にア七トン：メタノールに溶解させる。生成物を、氷
で冷却した水中Ｋｆｋ、ＩＩさせた後に、これを濾過し
、水で十分く洗浄し、、？ｌＣで乾燥させると２７．！
ｒ、ｔｆ（Ｄ生成物を得る。この不安定な生成物の分析
試料は少量ｏｐ−トルエンスルホｙ　＠　Ｏ存在下に含
水メタノールから得られる。生成物の曹つ嵩含量はＪ＃
、１％であると見出された。

ｂ）前記生成物（Ｊ、Ｏｏ　ｆ　）をメタノール（／１
−）に溶解させ、トリエチルアミン（３ｄ；Ｊ　／、、
！Ｔ亭建リすル）を加え、その後に混合物を層温で３０
分間攪拌する。氷で冷却した水中で沈澱させると標記化
合物を生成し、これをＰ遇し、水洗し、Ｊ　ｊ　℃で乾
燥させる。ヨウ素含ｉｔは１３．７％である仁とを示し
友。

実施例／− トの製造 ａ）　　）リクロロ酢酸（ａ、、ｇｏｔ；ｉｊ、り／ミ
リ毫ル）と無水パレリアン酸（ａ、１ｒａｔ：ｉｊ、ｔ
ｚζリモル）と七〇℃で混合し、次いでｐ−１ルエンス
ルホンｒＲ（Ｊ　！　０６ｇ　）を加え、続いて２α−
フルオロ−／／７１．／７α−ジヒド０中シー／４／−
メチル！レグナー／、亭−ジエン−３，Ｊ。−ジオン／
／−トリフルオロアセテ−１−（３，００ｆ／　０．ｊ
　ｌミリそル）を加える。この混合物を参〇℃に加温し
、この温度で蓼時間維持する１ｗ１温に冷却後に、トリ
エチルア櫂ン（Ｊｊ−）ｔ７１ｏ、ｔ、攪拌を更に７０
分間持続させる。氷で冷却した水て沈澱させると固体を
得、これｅＦ遇し、水洗し、ＳＯ℃で乾燥させる。メタ
ノールから再結晶させるとＪｊｊ−１℃の融点とジオキ
サン中で＋４Ｊ、／り０の比旋光度とを有する分析試料
が得られる。

ｂ）−記反応でトリエチルアξンで処理せずに単に水中
に沈澱させ九時には、−／−デスオキシペタメメゾン／
ｌ−トνフルオロアセテー）／７−バレレートが得られ
る。

Ｃ）　　無水メタノール（コ亭−）Ｋ入れたＶα−フル
オー−／／β、／り一−ジヒドロキシー／１／−メチル
！レダナー／、ダージエンーＪ、ＪＯ−ジオン／／−）
リフルオーアセテートｌフーＡレレート（コ、００　ｆ
　：　Ｊ、Ｊ　ｆ　４すそル）ｆ１００％ヒドラジン（
０，ｌＯ□＃Ｉｌ：／Ｊ、ｊＪ電９％ル）でｌｊ分関コ
参℃で処理する１反応混合物管氷で冷却し九本に千＼ぎ
、生成物を一過し、洗浄し乾燥させると融点コ／コ〜ｊ
℃の標記化合物／、！　４　ｆ管得る。

実施例１３ の製造 トリフルオロ酢酸（コ、／／ｗｄ；コア、Ｓ７ずリモル
）七〇℃に冷却し、無水ｆ四ピオン酸（コ、Ｊ）Ｍ：／
ｌ、３デ建すモル）ｔ−加え、続いてメタンスルホン＊
＜ｏ、ツ５Ｉｌｌ＃）及びデα−フルオロー／／β、／
フα、コ／−）リヒドロ中シー１４α−メチルプレグナ
−／、弘−ジエン−３，コＯ−ジオン／／−トリフルオ
ロアセチ−トコノープロピオネート（３，００ｆ：ヂ、
１１イリモル）を加える。

参θ〜蓼ｊ℃で７時間攪拌後に、この混合物ｔジエテル
アインのＳＯに水溶液にそ＼ぐ、得られた生成物を一過
し、洗浄し３０℃て乾燥させると融点ＪＯ亭〜Ｊ℃のデ
キサメタシン／フ、コ／−ジ！ロビオネート亭、／　ｏ
　ｆが得られる。この融点は水性メタノールから再結晶
しても変化しなかつ良。

実施例１ダ ａ）　　）リエチルアミン（ｏ、Ｊｏｏ−；ムダ３ミリ
モル）を、メタノール（２−）とテトッヒドａ７ラン（
♂−）と水（−ｄ）とに溶かし九デα−クローー／／／
−ヒト四午シー／４１−メチルー−７７ｇ１．Ｊｊ（／
’−メチルー７′−メト中シ）メチレンジオ中シーゾレ
グナー／、ダージェン−３゜Ｊｏ−ジオン／ｌ−トリフ
ルナレア竜デート＜Ｊ、ｏｏｔ；ｓ、ｓｔ＜す４ル＞ｏ
ｗｓ＊に加える。

−夜攪拌した後に、この混合物を氷で冷却した水にそ＼
ぎ、生成物ＩＰ遇し、水洗し、ｊｏ℃で乾燥させると標
記化合物／、！０ｆｔ−得る。メタノールから再結晶さ
せるとＪＪ／〜コＪＪ’Ｃの融点と＋１０４．３ｔ°の
比旋光度（ジオキサン中）トラ有する目的化合物を得る
。

ｂ）前もってアノモニアで処理することなく、実翔例参
の反応混合物【水中で沈澱させた時には、ベクロメタゾ
ン／／−トリフルオロアセテート／’１．Ｊｊ−シア竜
テートが得られる。これ１１！ＩＩ！ルトガル特許＠　
７７．Ｊ　０２号明細書に示され食方法により無水メタ
ノール中の無水メタンスルホン酸と反応させるとペク四
メタシン／／−トリフルオロアセテート／？−アセテー
トを得、これｔ更和ア電ンで処理するとベクロメタゾン
１７−アセテートを得る。メタノールから再結晶させる
と＋１０４．！Ｉ＠の比論光ｆ（ジオキサン中）を有す
る分析試料が得られる。

実施例／Ｊ ＯＩｌ造 ａ）　　？リフルオロ酢酸（／、コＯｄ、／！；、ｔｔ
ｉリモル＞ｔｏ’ｃに冷却し、その時に無水ｆロビオン
酸（／、！　／コ―；　／　／、７　、？建すモル）ｔ
−加え、続いてメタンスルホン酸（Ｏｏ−〇−）及びヂ
α−クロ０−／／β、／７ｄ、Ｊ／−）ＶｋＦ’Ｅｌａ
？／−７４β−メチルプレグナ−／、＃−ジエンー３゜
ＪＯ−ジオン／／−トリフルオＵア令チー）Ｊｊ−グロ
ピオネート（４４，００Ｐ　；　７．／Ｊ（Ｖｅル）を
加える。この混合愉’ｔｌＯ′ＣＫ加熱し、仁０亀度で
攪拌しなから１．３時間維持する。氷で冷却した水で沈
澱させた後に、生成物をＦ遇し、水で十分に洗浄し、Ｓ
Ｏ℃で乾燥させると４１．０ＪｆＯベタロメタゾｙ／／
−トリフルオロア竜テート／７コ／−ジプロピオネート
を得る。メタノールから再結晶させると融点７７１〜７
℃の分析純度の試料を得る。

ｂ）ｆｇ−りｏ　ｗ　−／　／　／　ｔ　’７ｇ、Ｊ／
−トリヒト謬キシー／Ａｌ１−メチルプレグナ−／、４
１−ジエン−Ｊ、コＱ−ジオン／／−トリフルオロアセ
テート／７．コノ−ジブ四ピオネ−）　（３，００ｔ：
参、１４建リモル＞１１メタノール（／Ｊａｇ）及びジ
オｄＰｔン（ｌコ―）に溶解させ、その後に螢ルホリン
（０，Ｊ　００　ｍｌ　：　Ｊ、４’　ｔ　（リモル）
を加える。　ＪＳ℃で７時間攪拌した後に、反応混合−
【ｊＯに水性酢酸て中和させ、氷で冷却し良木に沈澱さ
せる。生成物ｔＦ遇し、水洗し、ＳＯ℃で乾燥させると
コＪ！ｔＦのベクロメタゾン／７．Ｊ／−ジプロビオネ
ートを得る。ア竜トンから再結晶させ食後に、腋生成分
はこれの米国薬局方ＸＸｈ　ｐ、１．ｃ、検足と合致し
た。

実施例１４ 一トの製造 ａ）　　）リフルオｐ酢酸（Ｊ７．００ｗ１：Ｊ！ｔＪ
イ曽モル）と無水ノンレリアンｍｌ（／、？、ｊＯｍ；
ｊ７．４１建りそル）との混合物を０℃で調製し、その
後にｐ−トルエンスルホン１ｌｌ（／、ＩＯ？）及（ｊ
ｔｅｌ−りｐロー／／／、／７−−ジヒド賛キシー７４
／−メチルプレグナ−／、参−ジエン−Ｊ　、ＪＯ−ジ
オン／ノートリフルオロアセテート（ｉｚ、ｏ。

ｆ　；　３　ｔ、ｌζ９モル）を加える。温度を参〇℃
に昇温させ、反応混合物をＪ時間攪拌する。氷で冷却し
た水で沈澱させると油状固体を得、これはメタノールと
共ＶｃｆｆｉＩぜて措ると晶出する。生成物ｔＰ遇し、
ＳＯ℃で乾燥させると融点／１７〜９０℃のＪ／−デス
オキシペクロメタゾン／／−トシフルオ嘗アセテート／
フーＡレレート／り、７／ｆを得る。

ｂ）次いで前記の生成物を次の手法によりコンーデスオ
中シペクロメタゾン／７−Ａレレートに転化させる： 前記生成物を、溶剤に入れ九選定反応剤と混合し、特定
の時間所４の温度で攪拌する。生成物は、氷で冷却し九
本に沈澱させ、−過し、水洗し、３０℃で乾燥させるこ
とによシ得られる。

若干Ｏ実験の結果を以下の表Ｐ／に与える。

実施例／７ クロベタゾール１７−プロピオネートの製造畠）トリフ
ルオロ酢酸（Ｊ、λＪ　６ｇ　：　Ｊり、／　＄ミリモ
ル）と無水プルピオン酸（コ、ｚｏ７；ｔり、参Ｏ電す
モル）とを０℃で混合し、その後４Ｃ７０％過ｍｅａｔ
＜ｏ、λ７コ―）とＪ／−クロロープα−フルオロ−／
ｌβ、／７αｌβ上ドロキシー１４β−メチルプレグナ
ーｉ、ａ−ｙエン−３，２０−ジオンｌ／−トリフルオ
■アセテ−）　（４’、す０ｆ；り、Ａ　７　（リモル
）とを加える。参〇〜参！℃で３時間攪拌し、氷で冷却
した水中に沈澱させると固体を得、これを−過し、水で
十分に洗浄し、１０℃で乾燥させる。生成物のり交ペタ
ゾール／／−トリフルオロアセテート１７−プロピオネ
ートは秤量ｚ、ｉｚｙである。

ｂ）前記畠）で得られた生成物（＃、７１　ｆ　）をメ
タノール（コｊ、７−）　Ｋ懸濁させ、トリエチルアミ
ン（１，／りｊｇｔ；１．１１９９モル）を加える。こ
の混合物をＪｊ℃で３０分間攪拌し次いで１０％水性酢
酸の添加によ〕中和させる。沈澱後に、生成物を一過し
、洗浄し、５〜０℃で乾燥させると１．７コｆの生成物
を得る。クロベタゾール／７−プロピオネートの分析試
料はメタノールから再結晶させるととにより得られ、２
００℃の融点と十タタ、コｒの比旋光度（ジオキサン中
）とを有する。

Ｃ）前記段階ａ）で得られた生成物（１００ｑ；ｏ、ｔ
ｔｚリモル）を無水メタノールに懸濁させる。

ｔｏｏｚヒドラジン（１００＠ｌ；０．ぶコミリモル）
を加えた後に、この混合物を２℃℃でｉｚ分間攪拌し、
次いで氷で冷却した水中に沈澱させる。生成物は前記段
階ｂ）で得られた生成物とクロｉトゲラフイーによ）同
一であることを示した。

実施例／１ クロペタシン１７−ブチレートの製造 無水酪酸（ｊ、コＩ−”、Ｊコ、７７ミリモル）とトリ
フルオロ酢酸（２，３７４＠ｌ；Ｊ／、０１ミリモル）
とを０℃で混合し、次いでメタンスルホン酸（０、コ０
０−）とニトロメタン（２０，０−）とλｌ−クロμｍ
デα−フルオロー１７α−ヒドロキシ−／Ｊβ−メチル
ゾレグナー／、参−，）エン−Ｊ。

／／、−〇−トリオン（ダ、ｏｏｙ”、ｉｏ、−Ｊンリ
七ル）とを加える０反応混合物を＃０℃で３時間攪拌し
次いで氷て冷却した水中に緩慢にそそいで油状の固体を
得、これをＶ遇し、水洗し、乾燥させるとＪ、７　／　
ｆの生成物を得る。メタノールから再結晶させるとｔｔ
＃〜４℃の融点と◆／　Ｊ　７．デｌ″の比旋光度（ジ
オキサン中）とを有する分析品位の試料が得られた。

実施例１デ ペタメタゾン１７−ベンゾエートの製造デα−フルオロ
ー／／β−ヒドロキシ−／ぶβ−メチル−１７α、コ／
（／Ｖ−フェニル−／Ｉ−メトキシ）メチレンジオキシ
−プレグナ−／、＄−ａ）ｘｙ−Ｊ　、　４０−　Ｓ７
オンｌ／−トリフルオロアセテ−）　（３，００ｆ　：
　ｊ、０参ンリモル）を、メタノ−＃　（／　Ｊ　ｓｌ
ｇ）とテトラヒドロフラン（／Ｊ−）と水（Ｊ−）との
混合物に溶解させ１次いでトリエチルアミン（０，ＪＯ
Ｏｇｄ；コ、ｔｚミリ毫ル）を加える。−夜攪拌した後
に、生成物は氷で冷却し九本中に沈澱させ、続いて濾過
し、洗浄し、３０℃で乾燥させることにょシ得られる。

標記化合物の収量はコ、ｊ　ｊ　ｆである。メタノール
から再結晶される。

実施例ＪＯ ａ）　　無水ｚ’Ｖ’）７７ｆｆＩＣ３，！Ｏｗｉ；／
ｙ、ａｔｔ＋）モル）・を０℃でトリフルオロ酢酸（コ
、３０，１；Ｊ０．０１ミリモル）と混合し、その後に
メタンスルホン酸（０，２！−）と／／β、／７α、コ
ｌ−トリヒドロキシ−プレグｔ　−／　　＃　−シェア
ーココ０−ジオン／／−）リフルオ四アセテート−２１
−７＊ｆ　　）　（１，００ｆ　；　／　０．０３１９
モ、ｓ、、）　トを加える０反応混合物をコｊ［に加温
し、１時間攪拌し、氷で冷却した水にそ＼ぐと油状固体
を得る。これをメタノールに溶解させ、水中に沈澱させ
ると同体を得、これを濾過し、洗浄し、乾燥させるとＪ
、ＪＯｙのプレドエゾ０７／　／　−）リフルオ四アセ
テ−）　／　７−　ｐｉレレートλｌ−アセテートを得
る。

ｂ）無水メタノール（ｚｒｓｇ）ｍ入れた前記生成物（
Ｊ、Ｏａｔ；ｊ、／ｒ叱ソリモルをＪ参℃で！時間トリ
エチルアミン（コ、参Ｏｄ”、／７．コｌンリモル）で
処理する。生成物は、氷で冷却した水中に沈澱させ、濾
過し、洗浄し、乾燥させることによ）得られ、秤量コ、
Ｊ　ｊ　ｆであシ、メタノール中実施例コｌ −トの製造 実施例ｊによるベクロメタゾン１７．コｌ−ジプロピオ
ネートについて与えられた方法によシ前記生成物をデα
−クロロ−／／／Ｉ、／７α、Ｊｌ−トリヒドロキシ−
１４β−メチルプレグナ−参−工ン−３，Ｊｏ−ジオン
／ｌ−トリフルオルアセチ−トコｌ−プロピオネートか
ら製造する。

実施例ココ この生成物は、ｔα−メチルプレドニゾｐノｌ／−トリ
フルオロアセテートＪ／−アセテートを原料として、実
施例ｔにシけるコｌ−デスオキシペタメタシン１７−ブ
チレートの製造と同様な駿領で製造される。

実施例−Ｊ ゛　　水に混和性のクリーム組成物 クロ１ペタゾール１７−プｎビオネートの水に混和性め
クリームは次の如く製造し得る：部分１　次の成分を混
合し、７０℃で溶融するセトステアリルアルコール（「
ラネット（Ｌａ＊ｅｔｔｅ）ＯＪ　：商品名）／ｌ、０
％大体ｌコモルのエチレンオキシドを含有するセトステ
アリルアルコール（［エウムルジン（ｌｕｍｕｌｇｉｎ
）Ｂ　／　Ｊ　：商品名）１１％大体２０モルのエチレ
ンオキシドを含有する七トステアリルアルコール（「エ
ウムルジンＢＪＪ：商品名）１．１％ カゾリル酸／カプリン酸トリグリセリド（「　　ミ　　
リ　　ト　−　ル　Ｊ　　／　　ｒ　　　Ｊ　　　）　
　　７　　０．０　　％部分１）室温で次の成分を懸濁
させる：クロペタゾール１７−ブロビオネート ｏ、ｏｒＨのクロベタゾールに当量 グリセロール　　　１．０％ これをゼールミル粉砕する。

部分１ｌＩ−２回蒸留した水４　Ｊｊ　１％に参−ヒド
ロキシ安息香酸メチル０．３Ｘを沸点で溶解させる。７
０℃に冷却し必要ならば容量を詞で部分■に加え、次い
で部分■を加え、続いて７０℃で部分■の残シを加える
。この混合物を攪拌しながら徐々に冷却し、その時にゼ
リーは約ｚｚ℃で硬化し始める。攪拌を室温まで持続さ
せて良好な均質性を確保する。ｐＨはｚ、ｏ〜１．Ｊで
ある。

り、／／−ジクロロ−１７α−ヒドロキシ−１１β−メ
チルプレグナ−１，＃−ジェ／−３．コ０−ジオン１７
−ノ々レレートのローション組成物は次の如く製造し得
る： 部分■　次の成分を混合し７０℃で溶融する一七トステ
アリルアルコール（ｒｊ＊：ｚ−）ｏ」）ｏ、ｔｚ％ エチレングリコールステアレ１−ト（「クチナ（Ｏｕｔ
ｉｎａ）Ａ　Ｇ　８　：商品名）０，４１％大体λＯモ
ルのエチレンオキシＰを含有するセトステアリルアルコ
ール（「エウムルジンＢコ」）０．２３％ 流動ノぐラフイン　　　　　　　　八りｊ％部分■　室
温で次の成分を懸濁させる：り、１０−ジクロ四−１７
α−ヒｒロキシ−／ｊβ−メチルゾレグナー／、１−ジ
エン３．コＯ−ジオン１７−パレレート 親ステロイドのｏ、ｉ５ｇＫ吉蓋 グリセロールＢ、　Ｐ、　　　　　　　λ、ｊ　ＯＸノ
ーパンーコーオール　　　　ｔ、１０％これを／フルギ
ル粉砕する。

部分■　グリセロールＢ、　Ｐ、コ、ｚｏ５６と再蒸留
水ｌ参、０！％とに参−ヒドロキシ安息香酸メチル０．
／ＩＮを沸点で溶解させる。

７０℃に冷却し、必要ならば容量を調節する。

部分■を攪拌しながら７０℃で部分■に加え、次いで部
分■を加える。この混合物を有効に攪拌しながら冷却し
て均質性を確保する。

見１１ヱｌ 軟膏組成物 デキサメタシン／７．コｌ−ジプロピオネートの軟膏を
次の如く製造し得る： 固体ワセリン　　　　　　　　　　タ／、Ｉ％流動ノｑ
ラフイン　　　　　　　　　　　１．１％デキサメタシ
ン／７．コｌ−ジプロピオネートデキサメタゾンの０．
１２に当量 ワセリンを溶融し、有効に攪拌しながら１０℃に維持し
、その間に流動ノラフインに懸濁させたデキサメタシン
／７．コｌ−ジゾロビオネートのゼール建ル粉砕懸濁物
を加える。仁の混合物が未だ熱くて液体である間に管体
に充填する。

実施例コ１ 経口吸入噴霧液組成物 ペクｎメタシン／７．コＩ−ジアセテートの噴霧液組成
物は次の如く製造し得る： ペク四メタシン／７．Ｊ／−シア１セテート（微粉にし
九）　　　　　　　　　　　　　　　　ＩＪＬＯ→リノ
ール酸　　　　　　　　　　　　　　ｌＯ，０ＤＩＩＩ
フルオ四トリクロロメタン　　　　　？タタａＯＤＩｑ
ジクロロジフルオロメタン　　　　／！ＤＯ（２，０（
ｈｑリノール酸を冷却フルオロトリクロロメタンと有効
に混合し、次いで微粉状ステーイドを加える。

完全に均一な混合物が得られるまで混合を持続させる。

蒸発したフルオロトリク買ロメタンは必要に応じて補充
しなければならない。各々の吸入器に所＊”量の噴霧液
を充填し、その後に弁を取付け、所要のジクロロジフル
オｐメタンをポンプで送入する。

実施例コ７ コｌ−デスオキシペタメタシン１７−へゾタノエートの
筋肉内注射液組成物を次の如く製造し得る：λｌ−・デ
スオキシベタメタシン１７−ヘゾタノエート　　　　　
　　　　　　　　　　　！、コデｔｔ胡麻油　　　　　
　　　　　　　　　１００−滅菌微粉状ステ目イドを滅
菌胡麻油と有効に混合して均一な混合物を確保する。各
々のアンプルに／ｍ！の注射液を充填する。

手続補正書（自発） 昭和５７年１１月　４日 特許庁長官殿 １、事件の表示 昭和　５７年特許願第１３５２８５号 ２、発明の名称 コルチコステロイド・エステルの製造法３、補正をする
者 事件との関係　　　　　特許出願人 住所　　　　リヒテンシュタイン公国、７アドウーツ、
ピー・オー・２ツクス、３４７２２ 名称　　　　ツルリヒエミー・アンシュタルト４、代理
人 〒１０５　　住所　東京都港区西新橋１丁目１番１５号
物産ビル別館　電話（５９１）　０２６１ま補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ム補正の内容 （１）　　明細書第３５ｊｊ第１９行の「第易、０９フ
、１６４号Ｊ　ｔ−ｒｌｌ　１．０９７，１６５号」と
補正する。

（四　同書第４１員第１４行の「２５０〜２５２」を「
２３８〜２４０」と補正する。

（３）　　同書１１１４４頁第３行の「０・２０５」及
び第４行の「０・４０９」をそれぞれｊ　Ｏ，４０９Ｊ
及び「０・２０５」と補正する。

（４）同書第６１頁＠８行のｊ＋ｏｏ−：０．６２ミリ
モル」を「１００μｊ；３．１３建リモル」と補正する
・ （６）　　同書第６２ｊｌ第１行のｒ　１０．２３　Ｊ
をｒ９．７８Ｊと補正する。

（６）　　同書蒙６２）ｉｉｆｉ１５行のｒ５．０４Ｊ
をｒ　４．９４　Ｊと補正する。

「実施例１５Ｊと補正する。

（８）　　同書鯖６５員第６行〜＄７行の「デスオキ７
ペタロタゾン」を「デスオキ７ペタロメタゾン」と補正
する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １・　次式： （式中Ｘ　＊　Ｒ＋　、　Ｒｓ及びＲｓ　は後記の意義
   を有し；Ｒ８はトリハロアセテート、ハｏｆン又ハオキ
   ソ基である）の化合物のロフ位のみ又は前記式（［１１
   ）４ｍのＲ６がヒドロキシ基である場合には１７位及び
   ２１位をエステル化し、その際エステル化＃ｉ１７位に
   又は１７位と２１位に導入するのが望！しい基を有する
   酸の無水物を一対の強酸とともに用いて行うものとし；
   しかも所望ならはその後直ちＫｌｇ−）リハロアセテー
   ト會換基を除去して後記の式（■）（但しＲ２はヒドロ
   キシ基であり；Ｒ６はＲ６であり：　Ｘ　ｅ　Ｒ１＊　
   Ｒ３及びＲ４は後記の意義を有する）の化合物を形成す
   るか；あるいはＲ・がハロゲノ又はオキソ基であ）かつ
   Ｒ１がＲ４である場合には前記のエステル化工１後に後
   記の式（１）の化合物を単離し：あるいはニスチル化工
   程から１ （式中Ｒ６はＲ６である）の化合物を、低級アルコール
   の存在下に有機ア（ン（窒素原子が芳香族環の一部を成
   す有機ア建ン以外のもの）又は適当な無水滴剤に溶解し
   たアン％ニアガス又は水酸化アン毫エウ＾又祉ヒドラジ
   ンとの反応により処理してこれからＩＩ−トリハロアセ
   テート基を除去して後記の式（Ｉ）（但しＲ２はヒドロ
   キシ基であ夛；Ｒ６は興６　であり　：　Ｘ　ｓ　Ｒｔ
   　＠　Ｒ３及びＲ４は後記の意義を有する）の化金物を
   製造するか：あるいは次式： （式中Ｘ　、　Ｒ１及びＲ３は後記の意義を有し：Ｒ？
   は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基であ）；Ｒｔ
   ｏｄｌ）１〜１６個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又
   は環式アルキル基；ｌ）７〜８個の炭素原子を有するア
   ラルキル基又は−）フェニル基である）の化合物からＩ
   Ｉ−）リハロアセテート基を除去して後記の式ＣＩ）（
   但しＲ２及びＲｊは共にヒドロキシ基で＆り；引、　Ｒ
   ｓ　、　Ｒ４及びＸは後記の意義を有する）の化合物を
   形成することから成る、次式： （式中−ｍ−は二重結合が存在し得ることを表わし；Ｘ
   ｌｌ１水素・　フッ素又は塩累であ〕：Ｒ１は水素。 フッ素・塩禦又社メチル−（α位又はβ位）であＪ）　
   ：　Ｒ２＃ｉハロｒン、オキソ即ちケトン性Ｍ’Ｒ又は
   ヒドロキシ基でありｅ、　Ｒ３は水素、α−メチル又祉
   β−メチルーであ〕；Ｒ４は次式：　　ＲＣＯ（但し翼
   はｌ）１〜１６個の炭素原子を有する直鎖へ分岐鎖又は
   環式アルキル基、−）７〜ｇ個の炭素原子を有するアラ
   ル命ルー又は■）フェニル基テある）のアシル基であ）
   　：　Ｒｇ　　ｕヒドロキシ基又はＲ４であ〕：但しＲ
   ６は水素、１つ又は２つのハロゲン置換基又はＯＲ７〔
   但しＲＦ　　は次式：Ｒ’ＣＯ（穴中Ｒ′祉Ｒと同じで
   も異なりＣも良く、ｌ）雪〜Ｉ６個のｔＲ票原子を有す
   る直鎖、分岐鎖又は環式アルキル基、■）７〜８個の炭
   素原子を有するアラルキル基又はＩｉ）フェニル基であ
   る）ｆ）７シル基である〕である）のコルチコステロイ
   ドエステルの製造法。 Ｌ　　Ｒｓ　　がトリハロアセテート基である前記式（
   ［１）の化合倫社次式： １ （式中Ｘ　、　Ｒｔ　、　Ｒｓ及びＲＩｉ　は前記に定
   義する如くである）の化合物をｌ　ｌ　−）　ＩＪハａ
   ア竜チル化することＫよりｗ４製される特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 Ｓ、トリハロアセテート基がトリフルオロアセテート基
   である特許請求の範囲第豫項又は第２項記載の方法。 番、エステル化すべき原料ステロイドの各モルにつき少
   くとも雪、５モルの酸無水物を用いる％詐請求の範囲第
   １項〜第３項の何れかに記載の方法。 ６・　一対の強酸はトリハロ酢酸と次の酸：Ｐ−トルエ
   ンスルホン酸、　　メタンスルホン１１’、　　ペンゼ
   ンスルホン除、　過塩葉酸及び塩酸のうちの■つとから
   選ばれる特許請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載
   の方法・ ６、トリハロ酢酸がトリフルオロ酢駿又はトリハロ酢酸
   である特許請求の範闇第５項記載の方法Ｏ ？・　エステル化すべきステロイドの各七ルにつき少く
   とも暑・５モルのトリハロ酢酸を用い、一対の強酸のう
   ちのもう一方の酸は少くとも触媒量で存在する特許請求
   の範囲第５項又は第６項記載の方法。 ８、エステル化はｏ’ｔ−ｇｏ＠ｃの一度範囲内で行な
   う特許請求の範囲第１項〜第７項の何れかに記載の方法
   。 ９、エステル化Ｆｉ２０”ｃ〜６ｏＱＣの温度範囲内で
   行なう特許請求の範囲第８項記載の方法。 １０、エステル化は反応完了まで１〜２４時間行なう特
   許請求の範囲第１項〜第９項の何れかに記載の方法。 １１・前記便（ＯＮ）の化合物のエステル化工程後に、
   次の方法： （ａ）　　９ｇが芳香族環の一部を成すアミン以外の有
   機アミンで処理し続い【水中に沈澱させること（ｂ）＃
   記（ａ）の有機アミンと水との混合物で処理するとと；
   又は （ｅ）　　水酸化アンモニウム溶液で処理すること；の
   いずれかによｆｉｌｌ−）リハロアセテート基を直ちに
   除去する特許請求の範囲第１項〜第１０項の何れかに記
   載の方法。 ＩＬＩＩ−）リハロアセテート基の除去に用いるアミン
   はｉｌ１級アｔアミンえばエチルアミン。 シクロヘキシルアミン、　イソプロピルアミン゛。 負−ブチルア建ン、　ベンジルアオン又ハエタノールア
   電ンである特許請求の範囲第１項〜第１０項の何れかに
   記載の方法。 １８．１１−）！Ｊハロアセテート基の除去に用い　　
   □るアミンは第２級アミン、例えばジエチルアミン。 ジフェニルアミン、　モルホリン、　ピペリシン又はピ
   ロリジンである特許請求の範囲第ｓ項〜菖１１項の何れ
   かに記載の方法。 １４・ＩＩ−）リハロアセテート基の除去に用いるアミ
   ンは第３級アイン、例えば、トリエチルアｉン、　トリ
   エタノ−ルア（ン又はエチルジインプロピルアミンであ
   る特許請求の範囲第１項〜第４項の何れかに記載の方法
   。 １Ｂ、　ｌ　Ｉ　−）リハロアセテート基の除去に用い
   る無水アンモニアを無水の低級アルコールに溶解させる
   特許請求の範囲第１項〜第１０項の何れかに記載の方法
   。 １６、低級アルコールがメタノール又はエタノールであ
   る特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １９．１１−）リハロアセテート基の除去に用いるアミ
   ン、無水アンモニア、　水酸化アンモニウム溶液又はヒ
   ドラジンは触媒量から化学量論量−よりわずかに過剰量
   までの量で存在する特許請求の範囲第１項〜第１０項の
   何れかに記載の方法。 １８、　Ｉ　Ｉ−トリハロアセテート基の除去社−２０
   ′″Ｃから反応媒質の還流温度までの温度で行なう特許
   請求の範囲第１項〜館ｌフ項の何れかに記載の方法。 １９、＃記の温度はｌｏ”０〜２５°Ｃである特許請求
   の範囲第１８項記載の方法。