JPS6411039B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はコルチコステロイドエステルの新規製
造法に関する。 コルチコステロイドが抗炎症活性を有すること
については古くから知られている。コルチコステ
ロイドにエステル官能基を導入することにより、
特に17位のみに又は17位と21位にエステル官能基
を導入することにより、局所的活性がかなり増進
されることも同様に知られている。これらのエス
テル化したコルチコステロイドはまた全身系活性
が最小であるという利点をも提供する。 本発明は後記の式（）の化合物を製造する新
規で有効なルートを提供するものである。 それ故本発明によると、次式： （式中Ｘ、R₁、R₂及びR₃は後記の意義を有し；
R₅はヒドロキシル基又はR₆であり、R₆は後記の
意義を有する）の化合物の17位のみ又は前記式
（）中のR₅がヒドロキシル基である場合には17
位及び21位をエステル化することからなり、その
際エステル化は17位に又は17位と21位に導入すべ
き基を含むカルボン酸の無水物をトリハロ酢酸と
ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸、過塩素酸及び塩酸から選んだ
一種の酸とからなる一対の強酸とともに用いて行
なうことを特徴とする次式： ｛式中…は二重結合が存在し得ることを表わし；
Ｘは水素、フツ素又は塩素であり；R₁は水素、
フツ素、塩素又はメチル基でありかつR₁はα位
又はβ位に存在し得るものであり；R₂はハロゲ
ン、オキソ又はトリハロアセトキシ（たゞしトリ
ハロアセチル基はヒドロキシル保護基である）基
であり；R₃は水素、α−メチル又はβ−メチル
基であり；R₄は式RCO（たゞしＲは(i)１〜16個の
炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環式アルキル
基、(ii)７〜８個の炭素原子を有するアラルキル基
又は(iii)フエニル基である）のアシル基であり；
R₆は水素、１個又は２個のハロゲン置換基又は
OR₇〔たゞしR₇は式R′CO（式中R′はＲと同一でも
異なつてもよく、(i)１〜16個の炭素原子を有する
直鎖、分岐鎖又は環式アルキル基、(ii)７〜８個の
炭素原子を有するアラルキル基又は(iii)フエニル基
である）のアシル基である〕である｝のコルチコ
ステロイドエステルの製造法が提供される。 さらに本発明の別の一要旨は上記本発明に従う
方法により、式（）においてR₂がトリハロア
セトキシ基である化合物、すなわち次式： （式中、Ｘ、R₁、R₃及びR₅は前記の意義を有す
る）から出発して式（）においてR₂がトリハ
ロアセトキシ基である化合物、すなわち次式： （式中、…、Ｘ、R₁、R₃、R₄及びR₆は前記の意
義を有する）の化合物を製造し、ついで式（′）
の化合物を、低級アルコールの存在下に、窒素原
子が芳香族環の一部を構成する有機アミン以外の
有機アミン、無水溶剤中に溶解された無水アンモ
ニアガス、水酸化アンモニウム又はヒドラジンと
反応させて11−トリハロアセチル保護基を脱離せ
しめることからなる次式： （式中、…、Ｘ、R₁、R₃、R₄及びR₆は前記の意
義を有する）のコルチコステロイドエステルの製
造法にある。 したがつて本発明は、一つの一般的な方法によ
つてベタメタゾン、デキサメタゾン、ベクロメタ
ゾン、クロベタゾール、プレドニソロン、ハイド
ロコルチゾンエステル類の製造法を広く包含する
ものである。 かゝる化合物の製造に利用し得る既知の従来法
はつぎの三群に分類し得る。 第１の従来法は、例えば11位を保護基で何ら保
護することなく17−エステル官能基を直接原料ス
テロイドに導入するものである。この従来法はJ.
Amer.Chem.Soc.74、5394〜96、（1952）及び英
国特許第737291号及び第1070751号明細書及び米
国特許第3721687号明細書に例示されている。こ
のアシル化はｐ−トルエンスルホン酸の如き強酸
触媒の存在下に低級脂肪族カルボン酸の無水物を
用いて行われた。ヒドロキシル官能基のエステル
化の順位は第１級ヒドロキシル次いで第２級ヒド
ロキシル、最後に第３級ヒドロキシル基であるの
は周知である。即ち、11，17，21−トリヒドロキ
システロイドの場合には、直接エステル化を行う
と幾分異なつた百分率での21−モノエステルと
11，21−ジエステルと11，17，21−トリエステル
とから成る混合物が得られる。従つてこの混合物
から所要の生成物を分離することは、適当な方法
が見出されたとしても経済的には実施し得ない。
更には11，17，21−トリエステル中の不活性化11
−エステルを選択的に除去する方法は現在知られ
ていない。 第２の従来法は１つ以上のエステル官能基の導
入前に原料ステロイドの官能基を保護する工程を
伴なう。11−ヒドロキシル官能基用の通常の保護
基はトリハロアセテート、トリメチルシリルエー
テル、テトラヒドロピラン−（2′イル）エーテル
及び硝酸エステル基である。これらの保護基のう
ちトリハロアセテートは米国特許第2800489号明
細書に最初に記載されており、英国特許第
1097165号及び米国特許第4024131号明細書で用い
られている。トリメチルシリルエーテル保護基は
英国特許第1227992号明細書で用いており、その
調製法は抽出技術（回避するのが好ましい）を伴
なつており、それにも拘らず得られる収率は格別
良好ではない。テトラヒドロピラン−（2′イル）
エーテル保護基は米国特許第4024131号明細書に
記載されており、同様にその調製法は抽出技術を
伴なう。硝酸エステル保護基は先ず英国特許第
1082573号明細書に記載されており次いで再び英
国特許第1158492号明細書に記載されている。後
者の英国特許には、この硝酸エステル保護基を用
いる技術は17−硝酸エステルの生成により、全般
的には応用し得ず、特に21−デスオキシステロイ
ドには応用し得ないと開示されている。 11−ヒドロキシル基及び任意の他の過敏性基が
保護された後に、17−アシル化を行なう。この17
−アシル化に用いるべき第１の方法は英国特許第
737291号明細書に与えられた方法であり、ｐ−ト
ルエンスルホン酸の如き強酸触媒の存在下に低級
カルボン酸無水物を用いるものである。この方法
は更にとりわけ英国特許第1158492号及び第
1227992号明細書で用いられている。しかしなが
ら不運にも、この方法は「長期間100℃を越える
温度で17α−ヒドロキシ−20−ケトステロイドを
カルボン酸無水物と共に加熱することによりアシ
ル化を行うこと」が必要であるという欠点を受け
る。この反応は相当な分解を生起し、特に多数の
感作性官能基を含有するステロイドでは分解を生
起する。 従つてこの方法に取つて代つて、独国特許第
1013284号明細書に記載される如く且つとりわけ
英国特許第1391712号及び第1158492号明細書で使
用される如くトリフルオロ無水酢酸と共に脂肪族
又は脂環族カルボン酸を用いる方法が挙げられ
る。しかしながらこの方法でも先の第１の方法に
比べてわずかな改良を与えるに過ぎない。何故な
らば、この場合にも反応混合物を80〜90℃に加熱
するのがなお必要であるからである。 次に英国特許第1097165号明細書は、１〜９個
の炭素原子を含む脂肪族又は脂環族カルボン酸並
びにトリフルオロ無水酢酸及びｐ−トルエンスル
ホン酸の如き強酸触媒を用いて所望のアシル化を
行なう点で基本的には前記の２つの方法の組合せ
である方法を記載している。この混合物は室温で
作用し、したがつてその当時の従来技術よりも利
用価値が高いとされている。しかしながら不運に
も、この方法では、必要な反応剤の量はきわめて
多く、例えば原料ステロイドの１ｇ当り10mlのカ
ルボン酸と４mlのトリフルオロ無水酢酸とが必要
である。これは該方法を高価とするのみならず所
望の生成物を純粋な状態で単離するのが困難とも
なる。従つて反応混合物をスチーム蒸留して大過
剰の酸を除去しなければならず、次いで通常カラ
ム・クロマトグラフイーを用いて生成物を単離す
るものである。 前記の17−アシル化工程後には、次いで11−保
護基を選択的に脱離することが必要である。トリ
フルオロアセテート保護基は、英国特許第
1391712号及び米国特許第4024131号明細書に記載
される如くシリカでの加溶媒分解により；米国特
許第4024131号明細書に記載される如く重炭酸ナ
トリウム加水分解により；英国特許第1097164号
明細書に記載される如く2.3〜7.3のpKaを有する
酸のアルカリ金属又はアルカリ土類金属塩での加
溶媒分解により；又は英国特許第2079754号明細
書に記載される如く触媒量のナトリウムメトキシ
ドにより脱離し得る。テトラヒドロピラン−
（2′イル）エーテル及びトリメチルシリルエーテ
ル保護基は、酸加水分解により脱離できるに対
し、11−硝酸エステル保護基は酢酸中で亜鉛を必
要とする。 トリフルオロアセテート保護基の脱離に関し
て、シリカ又は2.3〜7.3のpKa値を有する酸のア
ルカリ金属又はアルカリ土類金属塩を用いること
は特別有利な方法ではない。これは反応の不均一
性によるものであり、生成物中に未反応の原料が
残留する傾向がありかくしてバラツキのある結果
を与える。この問題は重炭酸ナトリウムを用いた
時でも生ずる。何故ならば、生成物と原料ステロ
イドとがメタノール媒質中で共晶することが多い
からである。触媒量のナトリウムメトキシドを用
いるのが最良の利用し得る従来法であるが、こゝ
では反応のパラメーターを厳しく制御しなければ
ならない。さもないとエステル官能基、特に21位
のエステル官能基が除去されて終うからである。
この事実は英国特許第1196683号明細書で証明さ
れ、そこではナトリウムメトキシドは11−クロロ
ジフルオロアセチル基のみならず21−アセテート
基も同様に脱離させると開示されている。その他
の保護基は誘導体の製造において問題を生じ、し
たがつて実施可能な方法にこれらの基を使用する
可能性は排除される。 本発明の化合物の製造のために使用されている
第３の一般的な従来法は環式17α，21−オルトジ
エステルを経由するものである。この従来法は最
初ベルギー特許第618831号及び第619180号明細書
に記載され、後に英国特許第1043347号及び第
1047518号に記載された。この方法は原料が17α，
21−ジヒドロキシ−20−オン型の下部構造を有す
る場合にのみ適用し得るに過ぎないが、11−ヒド
ロキシル基を保護する必要なしに行ない得る。し
かしながら、中間体の環式オルトジエステルの酸
加水分解が十分に選択的ではないという難点があ
り、しかも反応条件にきわめて鋭敏であり、17−
モノエステルに加えて21−モノエステル及び17，
21−ジヒドロキシ化合物を与える。この従来法を
用いる際の別の制約は原料のトリアルキルオルト
エステルを調製する際に生ずる支障であり、６個
より多い炭素原子を含有する酸から誘導されるト
リアルキルオルトエステルはきわめて取得困難で
ある。 本発明は、17−アシル化工程は従来法における
よりも一層簡単で、反応剤に関してより経済的で
ありかつより良好な収率及び純度で達成できると
いう知見に基づくものである。しかも、11−トリ
フルオロアセテート保護基を使用した場合、その
脱離はアミン、アンモニア又はヒドラジンのいず
れかとの反応によりほとんど化学量論的な収率で
最も簡単に達成できる。 本発明の方法によれば、出発物質は当業者に既
知の標準的方法により調製できる次式： （式中、Ｘ、R₁、R₂、R₃及びR₅は前記の意義を
有する）の化合物である。R₂がトリハロアセト
キシ基、好ましくはトリフルオロアセトキシ基で
ある場合、この保護基、トリフルオロアセチル
基、は標準法により導入される。たとえば11−ヒ
ドロキシステロイドをピリジン（テトラヒドロフ
ランのごとき反応に不活性な溶剤で希釈されてい
てもよい）に溶解し、トリフルオロ無水酢酸を添
加し、次いで慣用手段により、例えば水中に沈澱
させる方法により、所要の11−トリフルオロアセ
トキシステロイド生成物を単離するという方法を
使用し得る。 原料ステロイドの17位−アシル化はカルボン酸
の無水物と一対の強酸とを用いて行なわれる。使
用されるべきカルボン酸無水物の量は原料ステロ
イド１モル当り1.5モル以上である。たとえば、
ベタメタゾン 11−トリフルオロアセテート 21
−アセテート（実施例9a）に17−バレレート基
を導入する場合、無水バレリアン酸の好ましい使
用量は0.76ml／ｇである。この反応条件は、原料
１ｇ当り10mlのバレリアン酸を使用している英国
特許第1097165号明細書の実施例４に示された条
件と比較してきわめて有利である。使用される一
対の強酸のうちの一方はトリハロ酢酸であるべき
であり、特にトリフルオロ酢酸又はトリクロロ酢
酸が好ましい。トリハロ酢酸は原料ステロイドに
対して1.5モル以上のモル量で存在すべきである。 またベタメタゾン 11−トリフルオロアセテー
ト 21−アセテートに17−バレレート基を導入す
る場合には、トリフルオロ酢酸の好ましい使用量
は0.58ml／ｇである。これと対比して、前記英国
特許の実施例４では原料１ｇ当り４mlの無水トリ
フルオロ酢酸を用いている。 一対の強酸のうちのもう一方の酸は触媒量で存
在し、これはｐ−トルエンスルホン酸、メタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸及び塩
酸から選ばれる。 種々の反応剤の混合順序は重要ではないが、実
際の混合処理中は反応器を冷却するのが好まし
い。トリハロ酢酸を約０℃に冷却し、そこでカル
ボン酸無水物を加え、続いて第二の強酸を加え、
最後に反応させるべき原料ステロイドを加えるの
が普通である。 本発明の最も驚くべき特徴の一つは等量の反応
剤を使用した場合に、本発明の新規方法は従来技
術の方法よりも著しく高い反応速度を与える点で
あり、この点が本発明の利点の一部を構成するも
のである。 次表にベタメタゾン 11−トリフルオロアセテ
ート 21−アセテートへの17−バレレート基の導
入反応について後記実施例１に示した本発明方法
及び代表的な従来技術に従う試験例の反応条件を
対比して示す。

【表】 この反応速度の上昇は一部は反応混合物の高い
誘電率によるものであると考えられる。このこと
は比較的低い誘電率をもついくつかの不活性希釈
剤を用いた場合には反応が進行しないという事実
により立証される。たとえばエステル化はアセト
ニトリル又はニトロメタンの存在下では生起する
が、テトラヒドロフラン、ジオキサン、クロロホ
ルム及びアセトンの存在下ではエステル化反応は
きわめて緩慢であり、６時間の反応期間後でさえ
原料ステロイドの大部分は未変化のまゝ回収され
ることが認められた。好結果を与えた前記２種類
の希釈剤は高い誘電率を有することが認められる
であろう。 前記式（）の原料化合物中のR₅はヒドロキ
シル基であり得るので、対称形の17，21−ジエス
テルを希望する場合には前記エステル化反応は
17，21−ジヒドロキシステロイドについて行ない
得ることが認められるであろう。前記反応の完了
後に行なわれる目的物の単離のための方法は原料
及び所望の生成物に応じて決まる。たとえば、前
記式（）の化合物中のR₂がオキソ又はハロゲ
ンである場合には、生成物は慣用の手段、たとえ
ば水中での沈澱により得られる。従来技術におい
ては生成物の単離には水蒸気蒸留が必要であると
されていた点からみて、本発明における単離に簡
単な慣用的単離手段を採用し得る点も本発明の利
点の一部を構成するものである。従来技術におけ
る水蒸気蒸留は当初に使用した大過剰の反応剤を
除去するために必要とされるものであり、これを
行なわなければ沈澱により油状物が得られ、これ
はしばしば処理困難であるからである。したがつ
て、本発明における望ましい最小量の反応剤の使
用はより迅速かつクリーンな反応を達成し得るの
みならず、所要の生成物の生成を促進する。同様
に、R₂がトリハロアセトキシ基である式（）
の化合物を用いる場合にも、水中での沈澱のごと
き慣用の手段による生成物の単離法を用いて11−
トリハロアセテート 17−エステル化生成物が単
離される。通常、トリフルオロアセテート型保護
基は薬学的に許容し得ないので、かゝる保護基は
普通除去する必要がある。したがつて、本発明の
別の特徴は11−ヒドロキシル化合物を直接単離す
ることにあり、これはアミン又はアンモニアの使
用によつて達成し得る。アミン又はアンモニア
は、水の存在又は不存在のいずれにおいても、11
−トリハロアセテート基を選択的に除去すること
が確認された。この点については以下に詳述す
る。アミンの置換型式はきわめて重要なものであ
るとは思われないが、窒素が芳香族環の一部を構
成するアミン、たとえばピリジン、は不活性であ
り有用なアミンの群から除外される。 所要の生成物は二つの若干異なる方法によつて
単離し得る。すなわち、アミン又は水酸化アンモ
ニウムをアシル化反応混合物に加えそして生成物
を水中での沈澱のような慣用の手段により単離し
得る。別法として、水／アミン混合物を用いて又
は水酸化アンモニウム溶液を用いて反応混合物を
直接沈澱させることができる。アミン又は水酸化
アンモニウムの使用量はアシル化用混合物の種々
の酸性成分又は酸前駆（proacidic）成分の中和
を保証する過剰量であるべきである。若干の場合
には、溶解性の点から、ジオキサン、テトラヒド
ロフラン又はジメチルホルムアミドのような不活
性希釈剤を加えてトリハロアセテート基の完全な
脱離を確保することが必要である。かくして、本
発明は所要の１個又は２個のエステル基の導入及
び中間体化合物を単離することなしに次後のトリ
ハロアセテート保護基の選択的脱離を可能にする
ものである。従来は該処理の達成に二つの別個の
反応工程を必要としていた点からみて、本発明の
優位性は明らかである。11−トリハロアセチル
17−エステル化ステロイドの直接沈澱は前記した
ところであり、そして11−ヒドロキシル生成物の
取得には、トリハロアセテート基を脱離させるこ
とが必要である。水の存在又は不在下のいずれに
おいても、アミン、アンモニア又はヒドラジンの
使用によりほとんど定量的な収率でトリハロアセ
テート基の脱離反応を達成し得ることが認められ
た。11−トリハロアセチル 17−エステル化ステ
ロイドは所要ならば低級アルコール、好ましくは
メタノール又はエタノール並びにテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルホルムアミドのごと
き不活性希釈剤に溶解し、次いでアミンを少量、
好ましくは原料ステロイド１モル当り0.01〜1.0
モルの割合で添加する。トリハロアセテート基脱
離反応は通常室温で約15分で完了する。得られた
生成物は水中で沈澱させるごとき慣用の手段によ
り単離し得る。別法として、アミンの代りに無水
低級アルコール中のアンモニアガスの溶液を使用
することができる。 ヒドラジンの使用は前記式（）中のR₆が水
素又は１個又は２個のハロゲン置換基である化合
物の場合に限定される。この点は別として、ヒド
ラジンを用いる脱離反応はアミンを用いる場合と
同様に進行する。ヒドラジンは前記式（）の
R₆がアシル基である場合には、時として副生物
の形成をもたらすのでアミン又はアンモニアより
も適用性が低い。 当業者に周知のごとく、コルチコステロイド
17−モノエステルは特に高活性である。アミン又
はアンモニアを利用して11−トリハロアセテート
基を11−トリハロアセチル−17−エステル−21−
ヒドロキシステロイドから脱離し得る点が本発明
のさらに別の特徴である。驚くべきことに、トリ
ハロアセテート基は、該基の脱離工程中に、21−
エステルを全く生成しないか又は単に無視し得る
程度の少量のみ生成するに過ぎない点で17−エス
テル官能基に対して安定化効果を及ぼす。このエ
ステル交換反応が酸性条件下又は塩基性条件下の
いずれにおいても容易であるのは周知である。こ
れらの11，17−ジエステルは、英国特許第
2079754号明細書に詳述されるごとく、アシル化
及びそれに続く強酸加溶媒分解からなる前記方法
によりR₅がOR₇又はヒドロキシル基である式
（）の化合物から最も良好に製造し得る。 本発明の化合物を、改良マツケンジー
（Mckenzie）血管収縮試験により試験した。後記
実施例22に示した組成物（0.05％の濃度及び50mg
の投与量で）を用いて製造したクリームを健康な
20人の志願者の背中に塗布した。塗布に用いた無
菌ガーゼを覆つている閉鎖用テープを16時間後に
取除き、６時間までの時間間隔でそれらの領域を
観察した。試験の結果が示すところによれば、驚
くべきことに、ベクロメタゾン 17，21−ジアセ
テートは示された投与濃度でベタメタゾン 17−
バレレート及びデキサメタゾン 17，21−ジプロ
ピオネートの両者と少なくとも同等の局所的効力
を有する。試験した他の従来未知のステロイドも
この試験で良好な局所活性を示した。 本発明の化合物は当業者に周知の製薬上許容し
得る賦形剤及び希釈剤と混合した場合に局部的に
施用される局所組成物として有効である。かゝる
組成物の例としてはクリーム、軟膏、ローシヨ
ン、点眼剤及び経口吸入噴霧剤がある。有効成分
の含量は実際の組成物に応じて決まるが、一般に
0.001重量／重量％〜0.5重量／重量％であり、よ
り好ましくは0.01重量／重量％〜0.25重量／重量
％の範囲である。 本発明の化合物を用いて製造した組成物はコル
チコステロイド応答性の皮膚病の局所処置に用い
ることができ、かゝる皮膚病は乾癬、湿疹、神経
皮膚炎、脂漏性皮膚炎、接触皮膚炎、過敏性皮膚
炎及び間擦疹を包含し得る。 さらに、実施例２で製造した21−デソキシベタ
メタゾン 17−ヘプタノエートは筋肉内注射液に
おいて長期間作用持続性の活性成分として用いる
のに特に適するものである。 本発明を次の実施例により説明するが、本発明
は何らこれらの実施例に限定されるものではな
い。 実施例 １ ベタメタゾン11−トリフルオロアセテート17−
バレレート21−アセテートの製造 本発明の方法によるアシル化条件が従来技術の
アシル化条件よりも迅速であるという事実を説明
するため４つの実験を行なう。第１の実験では英
国特許第1097165号明細書の実施例４の反応条件
を用い、然るに第２の実験では第１の実験で存在
した量の２倍の原料ベタメタゾン11−トリフルオ
ロアセテート21−アセテートを用いる。他の２つ
の試験では本発明による反応条件を用いる。試料
は間隔を置いて取出し、水で希釈し次いでクロロ
ホルムで抽出し、これを水洗し無水硫酸ナトリウ
ムに通送することにより乾燥させる。各々の反応
の進行は薄層クロマトグラフイーにより監視し、
結果を前記の表に与える。これらの結果は本発
明の方法を用いた時には反応剤を相当に少なく存
在させながらアシル化反応はより短時間で完了す
ることを明らかに示している。 実施例 ２ 21−デソキシベタメタゾン17−ヘプタノエート
の製造 無水ヘプタン酸（8.40ml；31.78ミリモル）及
びトリクロロ酢酸（5.20ｇ；31.82ミリモル）を
０℃で混合し、その後にｐ−トルエンスルホン酸
（0.50ｇ）及び9α−フルオロ−11β，17α−ジヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，20−ジオン・11−トリフルオロアセテート
（10.00ｇ；21.16ミリモル）を加える。この混合
物を40〜50℃で４時間撹拌し、室温に冷却させ、
次いで50％水性イソプロピルアミンにそゝぐ。沈
澱した固体を過し、水で十分に洗浄し、50℃で
乾燥させると9.48ｇの21−デソキシベタメタゾン
17−ヘプタノエートを得る。メタノールから再結
晶させると分析純度の21−デソキシベタメタゾン
17−ヘプタノエートを得、これは次の特性を有す
る；融点194〜６℃、ジオキサン中の比旋光度＋
54.28゜。 実施例 ３ デキサメタゾン17−バレレート21−アセテート
の製造 無水バレリアン酸（3.90ml；19.47ミリモル）
を、前もつて冷却したトリフルオロ酢酸（1.50
ml；19.60ミリモル）に加え、続いてベンゼンス
ルホン酸（250mg）及び最後に9α−フルオロ−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16α−メチルプ
レグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン11−ト
リフルオロアセテート21−アセテート（5.00ｇ；
9.68ミリモル）を加える。この混合物を40〜45℃
で２時間撹拌してから25％水酸化アンモニウムを
加える。30分間撹拌してから、該混合物を氷で冷
やした水にそゝぎ、沈澱した固体を過により収
集し、水洗し50℃で乾燥させる。秤量4.80ｇの生
成物は標記化合物の真正試料とクロマトグラフイ
ーでの分析により同一であることを示した。再結
晶により融点159℃の生成物を得る。 実施例 ４ ベクロメタゾン17，21−ジアセテートの製造 無水酢酸（2.00ml；21.16ミリモル）とトリフ
ルオロ酢酸（2.00ml；26.13ミリモル）とｐ−ト
ルエンスルホン酸（0.25ｇ）とを０℃で混合し、
9α−クロロ−11β，17α，21−トリヒドロキシ−
16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20
−ジオン 11−トリフルオロアセテート（2.50
ｇ；4.95ミリモル）を加える。この混合物を40℃
で１時間35分撹拌し、次いで０℃に冷却しテトラ
ヒドロフラン（10ml）及び12.5％アンモニア水
（25ml）を加える。30分間撹拌後に、該混合物を
氷で冷やした水にそゝぐ。沈澱した生成物を取
し、水洗し50℃で乾燥させると2.27ｇの標記化合
物を得る。メタノールから再結晶させて分析用試
料を得、これは次の分析値を有する：融点228〜
231℃、クロロホルム中の比旋光度＋87.28゜。 実施例 ５ 9α，11β−ジクロロ−17α，21−ジヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン17−バレレート21−アセテート
の製造 トリフルオロ酢酸（4.80ml；62.72ミリモル）
と無水バレリアン酸（4.80ml；23.97ミリモル）
とメタンスルホン酸（0.400ml）とを０℃で混合
し、次いで9α，11β−ジクロロ−17α，21−ジヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエ
ン−３，20−ジオン21−アセテート（7.50ｇ；
15.98ミリモル）を加える。この混合物を40℃で
２時間撹拌し、次いで氷で冷やした水に緩慢に
そゝぐ。過により沈澱物を収集し、水洗し、50
℃で乾燥させると8.90ｇの標記化合物を得る。メ
タノールから再結晶させるとジオキサン中で＋
110.53゜の比旋光度を有する分析純度の試料が得
られる。該試料のCI質量スペクトルはｍ／e323
で基部ピークを有しながらｍ／e553（Ｍ＋１）に
中心を有する代表的な分子イオン模様を示す。 実施例 ６ 21−デソキシベクロメタゾン 17−ブチレート
の製造 無水酪酸（5.25ml；32.19ミリモル）とトリフ
ルオロ酢酸（5.25ml；68.60ミリモル）とメタン
スルホン酸（0.45ml）とを０℃で混合し、次いで
9α−クロロ−11β，17α−ジヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン３，20−ジオン11
−トリフルオロアセテート（7.50ｇ；15.34ミリ
モル）を加える。反応混合物を40℃で２時間30分
撹拌し、次いでテトラヒドロフラン（17.4ml）と
12.5％アンモニア水（43.5ml）との混合物にそゝ
ぐ。15分間撹拌した後に該混合物を氷で冷やした
水にそゝぎ、生成物を取し、水洗し、50℃で乾
燥させると6.29ｇの標記化合物を得る。氷で冷や
したメタノールとアセトンとの混合物で洗浄した
後には、生成物は次の分析値を有する：融点238
〜240℃、クロロホルム中の比旋光度＋102.72゜。 実施例 ７ 9α−クロロ−17α−ヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，11，20−トリ
オン17−ブチレートの製造 トリフルオロ酢酸（3.50ml；45.73ミリモル）
と無水酪酸（3.20ml：19.62ミリモル）とメタン
スルホン酸（0.25ml）と9α−クロロ−17α−ヒド
ロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン
−３，11，20−トリオン（5.00ｇ；12.79ミリモ
ル）とを通常の様式で40℃で２時間反応させ、反
応混合物を水中に沈澱させ、メタノール；ジクロ
ロメタン；ジイソプロピルエーテルから再結晶さ
せた後に5.27ｇの標記化合物を得る。融点154〜
５℃、クロロホルム中の比旋光度＋198.83゜。 実施例 ８ 9α，11β−ジクロロ−17α−ヒドロキシ−16β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジ
オン17−バレレートの製造 無水バレリアン酸（4.80ml；23.97ミリモル）
を、冷却したトリフルオロ酢酸（4.80ml；62.72
ミリモル）に加え、続いてメタンスルホン酸
（0.400ml）及び最後に9α，11β−ジクロロ−17α
−ヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−
ジエン−３，20−ジオン（7.50ｇ；18.23ミリモ
ル）を加える。温度を40℃に昇温させ、この混合
物を１時間45分撹拌し次いで氷で冷却した水に緩
慢にそゝぐ。こうして得られた固体を過し、水
洗し、水酸化カリウムの錠剤上で真空乾燥させ、
メタノールから直ちに再結晶させると6.97ｇの標
記化合物を得る。母液を濃縮することにより別量
の生成物が得られる。生成物の融点は170〜２℃
でありジオキサン中の比旋光度は＋118.54゜であ
る。 実施例 ９ ベタメタゾン17−バレレート21−アセテートの
製造 (a) トリフルオロ酢酸（31.32ml；0.409モル）と
無水バレリアン酸（41.04ml；0.205モル）とｐ
−トルエンスルホン酸（2.70ｇ）とを０℃で混
合し、9α−フルオロ−11β，17α，21−トリヒ
ドロキシ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジ
エン−３，30−ジオン11−トリフルオロアセテ
ート21−アセテート（54.00ｇ；0.102モル）を
次いで加える。温度を40℃に昇温させ、この混
合物を１時間25分有効に撹拌する。氷で冷却し
た10％ピリジンと水との混合物で処理し、続い
て油状の固体をメタノールに溶解させ、氷で冷
却した水中に沈澱させると結晶質の生成物を
得、これを取し、水洗し、50℃で乾燥させ
る。ベタメタゾン11−トリフルオロアセテート
17−バレレート21−アセテートの収量は60.10
ｇであり、この生成物はメタノール中で242の
Ｅ１％ １cm（235〜7nｍ）を有する。 (b) 次いでベタメタゾン11−トリフルオロアセテ
ート17−バレレート21−アセテートを次の一般
法によりベタメタゾン17−バレレート21−アセ
テートに転化させ得る： 原料ステロイドを、溶剤に入れた選定反応剤と
混合し、特定の時間所与の温度で撹拌する。氷で
冷やした水中で沈澱させ、過し、水洗し50℃で
乾燥させることにより生成物を得る。 種々の実験の結果を以下の表に与える。

【表】 実施例 10 ベタメタゾン17−バレレートの製造 (a) 英国特許第2079754号明細書の実施例１によ
り、実施例9aの如く調製した9α−フルオロ−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン11
−トリフルオロアセテート17−バレレート21−
アセテート（45.00ｇ）と、メタンスルホン酸
（225ml）と無水メタノール（135ml）とを、湿
分を排除しながら18℃で45時間撹拌させ、次い
で18℃〜25℃で23.5時間撹拌させる。この混合
物を氷で冷却した水にそゝぎ、沈澱した固体を
過し、水で良く洗浄し50℃で乾燥させると
38.50ｇのベタメタゾン11−トリフルオロアセ
テート17−バレレートを得る。熱含水メタノー
ルから再結晶させると融点174〜177℃の分析試
料が得られる。 (b) 次いでベタメタゾン11−トリフルオロアセテ
ート17−バレレートを次の一般的方法によりベ
タメタゾン17−バレレートに転化させ得る： 原料ステロイドを、無水メタノール中の選定反
応剤と混合し、所与の温度で特定の時間撹拌させ
る。氷で冷やした水中に沈澱させ、過し、水洗
し、50℃で乾燥させることにより生成物を得る。 種々の実験の結果を表に与える。

【表】 実施例 11 9α−フルオロ−11β，17α−ジヒドロキシ−21，
21−ジイオド−16β−メチルプレグナ−１，４
−ジエン−３，20−ジオン17−バレレートの製
造 (a) 無水バレリアン酸（15.03ml；75.05ミリモ
ル）とトリフルオロ酢酸（13.20ml；172.48ミ
リモル）とを０℃で混合し、次いでメタンスル
ホン酸（1.25ml）続いて9α−フルオロ−11β，
17α−ジヒドロキシ−21，21−ジイオド−16β
−メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−
ジオン11−トリフルオロアセテート（25.00
ｇ；34.52ミリモル）を加える。２時間撹拌後
に、反応混合物を0.025M燐酸−水素二ナトリ
ウム溶液に緩慢にそゝぐ。水性相を傾シヤし、
残留分を50％アセトン：メタノールに溶解させ
る。生成物を、氷で冷却した水中に沈澱させた
後に、これを過し、水で十分に洗浄し、35℃
で乾燥させると27.55ｇの生成物を得る。この
不安定な生成物の分析試料は少量のｐ−トルエ
ンスルホン酸の存在下に含水メタノールから得
られる。生成物のヨウ素含量は28.5％であると
見出された。 (b) 前記生成物（3.00ｇ）をメタノール（18ml）
に溶解させ、トリエチルアミン（３ml；21.54
ミリモル）を加え、その後に混合物を室温で30
分間撹拌する。氷で冷却した水中で沈澱させる
と標記化合物を生成し、これを過し、水洗
し、35℃で乾燥させる。ヨウ素含量は23.7％で
あることを示した。 実施例 12 21−デスオキシベタメタゾン17−バレレートの
製造 (a) トリクロロ酢酸（2.60ｇ；15.91ミリモル）
と無水バレリアン酸（3.18ml；15.88ミリモル）
とを０℃で混合し、次いでｐ−トルエンスルホ
ン酸（250mg）を加え、続いて9α−フルオロ−
11β，17α−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン11−トリ
フルオロアセテート（5.00ｇ；10.58ミリモル）
を加える。この混合物を40℃に加温し、この温
度で４時間維持する。室温に冷却後に、トリエ
チルアミン（25ml）を加え、撹拌を更に30分間
持続させる。氷で冷却した水で沈澱させると固
体を得、これを過し、水洗し、50℃で乾燥さ
せる。メタノールから再結晶させると216〜８
℃の融点とジオキサン中で＋62.17゜の比旋光度
とを有する分析試料が得られる。 (b) 前記反応でトリエチルアミンで処理せずに単
に水中に沈澱させた時には、21−デスオキシベ
タメタゾン11−トリフルオロアセテート17−バ
レレートが得られる。 (c) 無水メタノール（24ml）に入れた9α−フル
オロ−11β，17α−ジヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン11
−トリフルオロアセテート17−バレレート
（2.00ｇ；3.59ミリモル）を100％ヒドラジン
（0.400ml；12.52ミリモル）で15分間24℃で処
理する。反応混合物を氷で冷却した水にそゝ
ぎ、生成物を過し、洗浄し乾燥させると融点
212〜５℃の標記化合物1.56ｇを得る。 実施例 13 デキサメタゾン17，21−ジプロピオネートの製
造 トリフルオロ酢酸（2.11ml；27.57ミリモル）
を０℃に冷却し、無水プロピオン酸（2.37ml；
18.39ミリモル）を加え、続いてメタンスルホン
酸（0.25ml）及び9α−フルオロ−11β，17α，21
−トリヒドロキシ−16α−メチルプレグナ−１，
４−ジエン−３，20−ジオン11−トリフルオロア
セテート21−プロピオネート（5.00ｇ；9.18ミリ
モル）を加える。40〜45℃で１時間撹拌後に、こ
の混合物をジエチルアミンの50％水溶液にそゝ
ぐ。得られた生成物を過し、洗浄し50℃で乾燥
させると融点204〜６℃のデキサメタゾン17，21
−ジプロピオネート4.10ｇが得られる。この融点
は水性メタノールから再結晶しても変化しなかつ
た。 実施例 14 ベクロメタゾン17−アセテートの製造 前もつてアンモニアで処理することなく、実施
例４の反応混合物を水中で沈澱させた時には、ベ
クロメタゾン11−トリフルオロアセテート17，21
−ジアセテートが得られる。これを明細書に示さ
れた方法により無水メタノール中の無水メタンス
ルホン酸と反応させるとベクロメタゾン11−トリ
フルオロアセテート17−アセテートを得、これを
更にアミン処理するとベクロメタゾン17−アセテ
ートを得る。メタノールから再結晶させると＋
106.58゜の比旋光度（ジオキサン中）を有する分
析試料が得られる。 実施例 15 ベクロメタゾン17，21−ジプロピオネートの製
造 (a) トリフルオロ酢酸（1.20ml；15.68ミリモル）
を０℃に冷却し、その時に無水プロピオン酸
（1.512ml；11.73ミリモル）を加え、続いてメ
タンスルホン酸（0.20ml）及び9α−クロロ−
11β，17α，21−トリヒドロキシ−16β−メチル
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン11
−トリフルオロアセテート21−プロピオネート
（4.00ｇ；7.13ミリモル）を加える。この混合
物を80℃に加熱し、この温度で撹拌しながら
2.5時間維持する。氷で冷却した水で沈澱させ
た後に、生成物を過し、水で十分に洗浄し、
50℃で乾燥させると4.02ｇのベクロメタゾン11
−トリフルオロアセテート17，21−ジプロピオ
ネートを得る。メタノールから再結晶させると
融点176〜７℃の分析純度の試料を得る。 (b) 9α−クロロ−11β，17α，21−トリヒドロキ
シ−16β−メチルプレグナ−１，４−ジエン−
３，20−ジオン11−トリフルオロアセテート
17，21−ジプロピオネート（3.00ｇ；4.86ミリ
モル）をメタノール（18ml）及びジオキサン
（12ml）に溶解させ、その後にモルホリン
（0.300ml；3.48ミリモル）を加える。25℃で１
時間撹拌した後に、反応混合物を50％水性酢酸
で中和させ、氷で冷却した水に沈澱させる。生
成物を過し、水洗し、50℃で乾燥させると
2.45ｇのベクロメタゾン17，21−ジプロピオネ
ートを得る。アセトンから再結晶させた後に、
該生成物はこれの米国薬局方XXh.p.l.c.検定と
合致した。 実施例 16 21−デスオキシベクロメタゾン17−バレレート
の製造 (a) トリフルオロ酢酸（27.00ml；353ミリモル）
と無水バレリアン酸（13.50ml；67.4ミリモル）
との混合物を０℃で調製し、その後にｐ−トル
エンスルホン酸（1.80ｇ）及び9α−クロロ−
11β，17α−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン11−トリ
フルオロアセテート（18.00ｇ；36.8ミリモル）
を加える。温度40℃に昇温させ、反応混合物を
２時間撹拌する。氷で冷却した水で沈澱させる
と油状固体を得、これはメタノールと共に混ぜ
て擂ると晶出する。生成物を過し、50℃で乾
燥させると融点187〜90℃の21−デスオキシベ
クロメタゾン11−トリフルオロアセテート17−
バレレート17.71ｇを得る。 (b) 次いで前記の生成物を次の手法により21−デ
スオキシベクロメタゾン17−バレレートに転化
させる： 前記生成物を、溶剤に入れた選定反応剤と混合
し、特定の時間所与の温度で撹拌する。生成物
は、氷で冷却した水に沈澱させ、過し、水洗
し、50℃で乾燥させることにより得られる。 若干の実験の結果を以下の表に与える。

【表】 実施例 17 クロベタゾール17−プロピオネートの製造 (a) トリフルオロ酢酸（2.23ml；29.14ミリモル）
と無水プロピオン酸（2.50ml；19.40ミリモル）
とを０℃で混合し、その後に70％過塩素酸
（0.272ml）と21−クロロ−9α−フルオロ−11β，
17α−ジヒドロキシ−16β−メチルプレグナ−
１，４−ジエン−３，20−ジオン11−トリフル
オロアセテート（4.90ｇ；9.67ミリモル）とを
加える。40〜45℃で３時間撹拌し、氷で冷却し
た水中に沈澱させると固体を得、これを過
し、水で十分に洗浄し、50℃で乾燥させる。生
成物のクロベタゾール11−トリフルオロアセテ
ート17−プロピオネートは秤量5.15ｇである。 (b) 前記(a)で得られた生成物（4.78ｇ）をメタノ
ール（28.7ml）に懸濁させ、トリエチルアミン
（1.195ml；8.58ミリモル）を加える。この混合
物を25℃で30分間撹拌し次いで50％水性酢酸の
添加により中和させる。沈澱後に、生成物を
過し、洗浄し、50℃で乾燥させると3.72ｇの生
成物を得る。クロベタゾール17−プロピオネー
トの分析試料はメタノールから再結晶させるこ
とにより得られ、200℃の融点と＋99.21゜の比
旋光度（ジオキサン中）とを有する。 (c) 前記段階(a)で得られた生成物（100mg；0.18
ミリモル）を無水メタノールに懸濁させる。
100％ヒドラジン（100μ；3.13ミリモル）を
加えた後に、この混合物を28℃で15分間撹拌
し、次いで氷で冷却した水中に沈澱させる。生
成物は前記段階(b)で得られた生成物とクロマト
グラフイーにより同一であることを示した。 実施例 18 クロベタゾン17−ブチレートの製造 無水酪酸（5.28ml；32.37ミリモル）とトリフ
ルオロ酢酸（2.376ml；31.05ミリモル）とを０℃
で混合し、次いでメタンスルホン酸（0.200ml）
とニトロメタン（20.0ml）と21−クロロ−9α−フ
ルオロ−17α−ヒドロキシ−16β−メチルプレグ
ナ−１，４−ジエン−３，11，20−トリオン
（4.00ｇ；9.78ミリモル）とを加える。反応混合
物を40℃で３時間撹拌し次いで氷で冷却した水中
に緩慢にそそいで油状の固体を得、これを過
し、水洗し、乾燥させると3.71ｇの生成物を得
る。メタノールから再結晶させると184〜６℃の
融点と＋127.98゜の比旋光度（ジオキサン中）と
を有する分析品位の試料が得られた。 実施例 19 プレドニゾロン17−バレレート21−アセテート
の製造 (a) 無水バレリアン酸（3.50ml；17.48ミリモル）
を０℃でトリフルオロ酢酸（2.30ml；30.05ミ
リモル）と混合し、その後にメタンスルホン酸
（0.25ml）と11β，17α，21−トリヒドロキシ−
プレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオン11
−トリフルオロアセテート21−アセテート
（5.00ｇ；10.03ミリモル）とを加える。反応混
合物を25℃に加温し、１時間撹拌し、氷で冷却
した水にそゝぐと油状固体を得る。これをメタ
ノールに溶解させ、水中に沈澱させると固体を
得、これを過し、洗浄し、乾燥させると5.30
ｇのプレドニゾロン11−トリフルオロアセテー
ト17−バレレート21−アセテートを得る。 (b) 無水メタノール（18ml）に入れた前記生成物
（3.00ｇ；5.15ミリモル）を24℃で５時間トリ
エチルアミン（2.40ml；17.21ミリモル）で処
理する。生成物は、氷で冷却した水中に沈澱さ
せ、過し、洗浄し、乾燥させることにより得
られ、秤量2.35ｇであり、メタノール中241〜
3nｍで279のＥ１％ １cmを有する。 実施例 20 9α−クロロ−11β，17α，21−トリヒドロキシ
−16β−メチルプレグナ−４−エン−３，20−
ジオン17，21−ジプロピオネートの製造 実施例15によるベクロメタゾン17，21−ジプロ
ピオネートについて与えられた方法により前記生
成物を9α−クロロ−11β，17α，21−トリヒドロ
キシ−16β−メチルプレグナ−４−エン−３，20
−ジオン11−トリフルオロアセテート21−プロピ
オネートから製造する。 実施例 21 6α−メチルプレドニゾロン17−ブチレート21
−アセテートの製造 この生成物は、6α−メチルプレドニゾロン11
−トリフルオロアセテート21−アセテートを原料
として、実施例６における21−デスオキシベクロ
メタゾン17−ブチレートの製造と同様な要領で製
造される。 実施例 22 水に混和性のクリーム組成物 クロベタゾール17−プロピオネートの水に混和
性のクリームは次の如く製造し得る： 部分 次の成分を混合し、70℃で溶融する セトステアリルアルコール（「ラネツト
（Lanette）Ｏ」：商品名） 18.0％ 大体12モルのエチレンオキシドを含有するセトス
テアリルアルコール（「エウムルジン
（Eumulgin）B1」：商品名） 1.5％ 大体20モルのエチレンオキシドを含有するセトス
テアリルアルコール（「エウムルジンB2」：商品
名） 1.5％ カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド（「ミリ
トール318」） 10.0％ 部分 室温で次の成分を懸濁させる： クロベタゾール17−プロピオネート
0.05％のクロベタゾールに当量 グリセロール 5.0％ これをボールミル粉砕する。 部分 ２回蒸留した水63.65％に４−ヒドロキシ安息
香酸メチル0.3％を沸点で溶解させる。70℃に冷
却し必要ならば容量を調節する。部分の1/3を
撹拌しながら70℃で部分に加え、次いで部分
を加え、続いて70℃で部分の残りを加える。こ
の混合物を撹拌しながら徐々に冷却し、その時に
ゼリーは約55℃で硬化し始める。撹拌を室温まで
持続させて良好な均質性を確保する。PHは5.0〜
5.3である。 実施例 23 ローシヨン組成物 ９，11−ジクロロ−17α−ヒドロキシ−16β−
メチルプレグナ−１，４−ジエン−３，20−ジオ
ン17−バレレートのローシヨン組成物は次の如く
製造し得る： 部分 次の成分を混合し70℃で溶融する： セトステアリルアルコール（「ラネツトＯ」）
0.65％ エチレングリコールステアレート（「クチナ
（Cutina）AGS：商品名） 0.65％ 大体20モルのエチレンオキシドを含有するセトス
テアリルアルコール（「エウムルジンB2」）
0.93％ 流動パラフイン 1.95％ 部分 室温で次の成分を懸濁させる： ９，10−ジクロロ−17α−ヒドロキシ−16β−メ
チルプレグナ−１，４−ジエン３，20−ジオン17
−バレレート 親ステロイドの0.1％に当量 グリセロールB.P. 2.50％ プロパン−２−オール 6.50％ これをボールミル粉砕する。 部分 グリセロールB.P.2.50％と再蒸留水84.05％とに
４−ヒドロキシ安息香酸メチル0.15％を沸点で溶
解させる。 70℃に冷却し、必要ならば容量を調節する。 部分を撹拌しながら70℃で部分に加え、次
いで部分を加える。この混合物を有効に撹拌し
ながら冷却て均質性を確保する。 実施例 24 軟膏組成物 デキサメタゾン17，21−ジプロピオネートの軟
膏を次の如く製造し得る： 固体ワセリン 91.8％ 流動パラフイン 8.1％ デキサメタゾン17，21−ジプロピオネート
デキサメタゾンの0.1％に当量 ワセリンを溶融し、有効に撹拌しながら50℃に
維持し、その間に流動パラフインに懸濁させたデ
キサメタゾン17，21−ジプロピオネートのボール
ミル粉砕懸濁物を加える。この混合物が未だ熱く
て液体である間に管体に充填する。 実施例 25 経口吸入噴霧液組成物 ベクロメタゾン17，21−ジアセテートの噴霧液
組成物は次の如く製造し得る： ベクロメタゾン17，21−ジアセテート（微粉にし
た） 12.06mg リノール酸 10.00mg フルオロトリクロロメタン 9990.00mg ジクロロジフルオロメタン 15000.00mg リノール酸を冷却フルオロトリクロロメタンと
有効に混合し、次いで微粉状ステロイドを加え
る。完全に均一な混合物が得られるまで混合を持
続させる。蒸発したフルオロトリクロロメタンは
必要に応じて補充しなければならない。各々の吸
入器に所要量の噴霧液を充填し、その後に弁を取
付け、所要のジクロロジフルオロメタンをポンプ
で送入する。 実施例 26 筋肉内注射液組成物 21−デスオキシベタメタゾン17−ヘプタノエー
トの筋肉内注射液組成物を次の如く製造し得る： 21−デスオキシベタメタゾン17−ヘプタノエート
1.298ｇ 胡麻油 100ml 滅菌微粉状ステロイドを滅菌胡麻油と有効に混
合して均一な混合物を確保する。各々のアンプル
に１mlの注射液を充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中Ｘ、R₁、R₂及びR₃は後記の意義を有し；
   R₅はヒドロキシル基又はR₆であり、R₆は後記の
   意義を有する）の化合物の17位のみ又は前記式
   （）中のR₅がヒドロキシル基である場合には17
   位及び21位をエステル化することからなり、その
   際エステル化は17位に又は17位と21位に導入すべ
   き基を含むカルボン酸の無水物をトリハロ酢酸と
   ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ベ
   ンゼンスルホン酸、過塩素酸及び塩酸から選んだ
   一種の酸とからなる一対の強酸とともに用いて行
   なうことを特徴とする次式： ｛式中…は二重結合が存在し得ることを表わし；
   Ｘは水素、フツ素又は塩素であり；R₁は水素、
   フツ素、塩素又はメチル基でありかつR₁はα位
   又はβ位に存在し得るものであり；R₂はハロゲ
   ン、オキソ又はトリハロアセトキシ（たゞしトリ
   ハロアセチル基はヒドロキシル保護基である）基
   であり；R₃は水素、α−メチル又はβ−メチル
   基であり；R₄は式RCO（たゞしＲは(i)１〜16個の
   炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は環式アルキル
   基、(ii)７〜８個の炭素原子を有するアラルキル基
   又は(iii)フエニル基である）のアシル基であり；
   R₆は水素、１個又は２個のハロゲン置換基又は
   OR₇〔たゞしR₇は式R′CO（式中R′はＲと同一でも
   異なつてもよく、(i)１〜16個の炭素原子を有する
   直鎖、分岐鎖又は環式アルキル基、(ii)７〜８個の
   炭素原子を有するアラルキル基又は(iii)フエニル基
   である）のアシル基である〕である｝のコルチコ
   ステロイドエステルの製造法。 ２ トリハロアセトキシ基がトリフルオロアセト
   キシ基である特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３ エステル化されるべき原料ステロイド１モル
   当り少なくとも1.5モルのカルボン酸無水物を用
   いる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ トリハロ酢酸がトリフルオル酢酸又はトリク
   ロル酢酸である特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ５ エステル化されるべきステロイド１モル当り
   少なくとも1.5モルのトリハロ酢酸を用いかつ一
   対の強酸のうちの第二の酸は少なくとも触媒量で
   存在させる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ６ エステル化は０℃〜80℃の範囲の温度で行な
   う特許請求の範囲第１項記載の方法。 ７ エステル化は20℃〜60℃の範囲の温度で行な
   う特許請求の範囲第８項記載の方法。 ８ エステル化は反応完了まで１〜24時間行なう
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ９ 次式： （式中、Ｘ、R₁及びR₃は後記の意義を有し；R₅
   はヒドロキシル基又はR₆であり、R₆は後記の意
   義を有する）の化合物の17位のみ又は前記式
   （′）中のR₅がヒドロキシル基である場合には
   17位及び21位をエステル化して次式： ｛式中…は二重結合が存在し得ることを表わし；
   Ｘは水素、フツ素又は塩素であり；R₁は水素、
   フツ素、塩素又はメチル基でありかつR₁はα位
   又はβ位に存在し得るものであり；R₃は水素、
   α−メチル又はβ−メチル基であり；R₄は式
   RCO（たゞしＲは(i)１〜16個の炭素原子を有する
   直鎖、分岐鎖又は環式アルキル基、(ii)７〜８個の
   炭素原子を有するアラルキル基又は(iii)フエニル基
   である）のアシル基であり；R₆は水素、１個又
   は２個のハロゲン置換基又はOR₇〔たゞしR₇は式
   R′CO（式中R′はＲと同一でも異なつてもよく、
   (i)１〜16個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖又は
   環式アルキル基、(ii)７〜８個の炭素原子を有する
   アラルキル基又は(iii)フエニル基である）のアシル
   基である〕である｝のコルチコステロイドエステ
   ルを形成させ、その際エステル化は17位に又は17
   位と21位に導入すべき基を含むカルボン酸の無水
   物をトリハロ酢酸とｐ−トルエンスルホン酸、メ
   タンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、過塩素酸
   及び塩酸から選んだ一種の酸とからなる一対の強
   酸とともに用いて行なうものとし；ついでかく形
   成された式（′）の化合物を、低級アルコール
   の存在下に、窒素原子が芳香族環の一部を構成す
   る有機アミン以外の有機アミン、無水溶剤中に溶
   解された無水アンモニアガス、水酸化アンモニウ
   ム又はヒドラジンと反応させて11−トリハロアセ
   チル保護基を脱離せしめることからなる次式： （式中、…、Ｘ、R₁、R₃、R₄及びR₆は前記の意
   義を有する）のコルチコステロイドエステルの製
   造法。 １０ 11−トリハロアセチル保護基の脱離に使用
   する有機アミンが第１級アミンである特許請求の
   範囲第９項記載の方法。 １１ アミンがエチルアミン、シクロヘキシルア
   ミン、イソプロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、
   ベンジルアミン又はエタノールアミンである特許
   請求の範囲第１０項記載の方法。 １２ 11−トリハロアセチル保護基の脱離に使用
   する有機アミンが第２級アミンである特許請求の
   範囲第９項記載の方法。 １３ アミンがジエチルアミン、ジフエニルアミ
   ン、モルホリン、ピペリジン又はピロリジンであ
   る特許請求の範囲第１２項記載の方法。 １４ 11−トリハロアセチル保護基の脱離に使用
   する有機アミンが第３級アミンである特許請求の
   範囲第９項記載の方法。 １５ アミンがトリエチルアミン又はトリエタノ
   ールアミンである特許請求の範囲第１４項記載の
   方法。 １６ 11−トリハロアセチル保護基の脱離に使用
   する無水アンモニアガスは無水低級アルコール中
   に溶解されたものである特許請求の範囲第９項記
   載の方法。 １７ 低級アルコールがメタノール又はエタノー
   ルである特許請求の範囲第１６項記載の方法。 １８ 11−トリハロアセチル保護基の脱離に使用
   する有機アミン、無水アンモニアガス、水酸化ア
   ンモニウム溶液又はヒドラジンは触媒量から化学
   量論量よりもわずかに過剰である量までの範囲で
   使用する特許請求の範囲第９項ないし第１７項の
   いずれかに記載の方法。 １９ 11−トリハロアセチル保護基の脱離を−20
   ℃ないし反応媒質の還流温度までの温度で行なう
   特許請求の範囲第９項記載の方法。 ２０ 反応温度が10℃〜25℃である特許請求の範
   囲第１９項記載の方法。